【发病机制】CLS的危害是从局部炎症改变到不能有效控制的大范围炎症病变，严重时可发生MODS，甚至多器官功能衰竭。CLS发生机理与以下因素有关。
1．毛细血管静水压增加
⑴ 细胞外液容量增多：是水肿形成的重要原因。正常的总血容量约有70%是在静脉系统，休克复苏之后常发生血容量超负荷，因此有大量的体液积存在静脉系统，造成静脉高压、静脉系统的郁血，以及毛细血管内静水压升高，液体容易逸出血管外到间质间隙，而从间质返回血管内液体减少。特别是在休克早期复苏时，使用过量的晶体溶液或者是胶体溶液，大量水分或胶体积聚在间质间隙中而导致CLS。
⑵毛细血管扩张：在感染、烧伤、严重创伤或药物反应时，都可扩张毛细血管前括约肌和毛细血管床，增加毛细血管的血容量和静水压，促进液体从血管内转移至间质间隙中形成水肿液。同时体内释放出体液因素，如缓激肽、前列腺素和组织胺，也可以扩张毛细血管床，增加毛细血管血流量和静水压。
2．毛细血管的通透性增加
各种病因产生大量的炎症因子，在许多炎症因子中，有的能使血管的通透性增加，有的抑制血管通透性。为了保持正常的血管通透性，增强与抑制通透性的活性物质处于一种动态平衡，在水肿的发生和发展中起重要作用。炎症介质来源于二大类：即组织源性和血浆性。组织源性介质有缓激肽、组胺、前列腺素（PGE 1 ，PGE 2 ）、白三烯（LTC 4 ，LTB 4 ，LTD 4 ，LTE 4 ）、血小板活化因子（PAF）、溶酶体成分（酶性的有酸性白细胞激肽，弹性蛋白酶，糜蛋白酶，非酶性的有阳离子蛋白和阴离子蛋白）、淋巴因子及细胞因子（包括IL-1，皮肤反应因子又称炎症因子，淋巴结通性因子等）；血浆源性介质有缓激肽、纤维蛋白肽、FDP以及活化的补体成分等。
这些介质引起水肿的机理有：
⑴使内皮细胞收缩，扩张微动脉，毛细血管和静脉内压力升高，内皮细胞之间的紧密连接部扩大（图3-1-1、图3-1-2），导致血浆蛋白、红细胞和血小板外渗。
图3-1-1电镜扫描照片：正常的内皮细胞连接
图3-1-2 电镜扫描照片：给P物质后1分钟
⑵PGE增高微静脉和毛细血管后微静脉的通透性。
⑶LTB 4 使粒细胞粘附在血管内皮细脉上。它不被组胺拮抗剂或消炎痛所对抗，表明不是通过组胺或前列腺素释放起作用，但PGE可加强LT作用。
⑷PAF损害内皮细胞，增加通透性。
⑸酶类可水解血管基底膜。
⑹阳离子蛋白和阴离子蛋白，通过刺激组胺释放，增加血管通透性。
总之，增加血管通透性的介质较多，作用比较复杂，彼此之间有协同作用，因此难以用单一因素解释水肿的形成，使治疗时只抑制或对抗某些介质不易获得成功，增加治疗困难。虽然晶体溶液易于通过毛细血管屏障外渗和达到平衡，他们的转移和消失也很快。但是内皮细胞受损后，血管内一些接近200000d的大分子物质，也变得易于渗透至间质中。此时给予过多的胶体溶液会增加间质中的胶体渗透压，加重水肿。危重病病人用大量液体复苏时，液体外渗是难以避免和预防的。
3．血浆胶体渗透压降低
有三种情况会丢失大量血浆蛋白，导致血浆胶体渗透压下降。
⑴创面渗出：创伤局部大量渗出，特别是在烧伤后的头24小时内，毛细血管通透性明显增加。
⑵血液稀释：大量失血的同时常伴有血浆蛋白丢失，只输入大量晶体溶液造成严重的血液稀释，血浆白蛋白浓度也下降，虽然淋巴回流可以代偿一部分，但血浆胶体渗透压仍难维持正常。
⑶渗漏至组织间隙：SIRS时，全身的毛细血管通透性增加，血浆蛋白外渗至组织间隙。如果淋巴管因受到组织间隙升高的压力压迫，不能达到引流平衡的目的，更使液体滞留在间质。
4．淋巴回流受阻
正常情况下淋巴系统在平衡组织间隙液体量有很重要的作用。以肺为例，正常肺的毛细血管压平均为0.93kPa，肺组织间隙压约-1.33kPa至-2kPa，因此不易发生肺水肿。即使肺毛细血管压增至3.33～4kPa，还可能被代偿性增加淋巴回流所抵销，只有快速升高超过此值才产生肺水肿。淋巴回流的代偿能力增加到正常的20倍，能抵销约2kPa的肺毛细血管压。肺移植后淋巴管要2周以上才能修复，术后易发生乳糜胸，如果此时肺毛细管压升高2～3.33kPa，就足以诱发急性肺水肿。
创伤直接损伤淋巴管，胸导管切断，组织间隙压力过高，或抗休克裤、管型石膏、弹力绷带、止血带等压迫淋巴管，引流不通畅等因素均可能影响淋巴回流。正常情况下淋巴管系统在平衡调整组织间隙液体容量有很重要的作用。
引起水肿的血浆白蛋白临界值约20ｇ/L。组织液中的蛋白浓度通常为1～3.5ｇ/L，约为0.67kPa的胶体渗透压。毛细血管通透性增强时，水肿液中蛋白质浓度可达到30～60ｇ/L，远超过血浆。
【发病过程】正常生理条件下根据血管内外渗透浓度的改变，水和电解质可通过毛细血管屏障进入组织间隙，白蛋白等分子质量稍大的物质不能通过毛细血管屏障进入组织间隙。但毛细血管内皮细胞损伤、坏死或内皮细胞间隙增大时均可使毛细血管对大分子的滤过屏障作用降低，毛细血管通透性增高。在某些病理情况下，如严重感染、创伤等某些突发因素均可使单核-巨噬细胞系统激活而释放TNF-α、IL-l、IL-6、血小板活化因子、磷脂酶A2等促炎症细胞因子，其中主要为TNF-α。促炎症细胞因子进一步激活多形核白细胞和内皮细胞等效应细胞，使这些效应细胞释放氧自由基、蛋白酶等加速花生四烯酸代谢并释放TXA2、PGI2等炎症介质，形成瀑布效应并介导免疫反应参与，引起SIRS。
在炎症介质作用下，毛细血管内皮细胞损伤，血管内皮细胞收缩，细胞连接分离、出现裂隙，经毛细血管运输通道的孔径增大、血管通透性增高。
另外，内毒素、氧自由基和血小板在血管壁的聚集可直接损伤毛细血管内皮细胞，使血管通透性增高。毛细血管通透性增高后血管内白蛋白渗漏到组织间隙，引起组织间隙胶体渗透浓度升高，血管内水分迅速进入组织间隙而引起水肿，出现全身性水肿、胸腹腔渗液、有效循环血量下降。
有效循环血容量下降使全身组织器官缺血、缺氧，导致多器官功能障碍综合征（MODS）。同时肺内出现不同程度的渗出导致低氧血症，组织缺氧进一步加重细胞损伤，并形成恶性循环。CLS涉及全身多个重要脏器（如肺的渗出、心包腔的渗出，甚至脑室的渗出），尤其是肺间质的渗出，导致气体交换障碍，临床上表现为严重的低氧血症。CLS是损伤后炎症反应的早期信号，并与损伤严重程度成正比。CLS的危害是从局部炎症改变到不能有效控制的大范围炎症病变，严重时可发生MODS，甚至多器官功能衰竭。
【临床表现】CLS最典型的临床症状是全身组织水肿，水肿首先出现皮下组织疏松处，以眼球结膜出现最早（图3-1-3），然后面颈部出现水肿，以后躯干和肢体才显现（图3-1-4），并逐渐加重，同时伴有胸水，腹水和心包积液等浆膜腔积液；严重时出现脏器水肿，水肿的脏器功能下降。肺水肿弥散功能下降，出现呼吸衰竭；心肌水肿，出现心肌收缩无力；肾脏水肿，出现排尿困难等等。
图3-1-3 男，25岁，全身多处刀砍伤，失血性休克，补液后出现CLSCLS其发生过程可分为三个不同的阶段。
1．渗漏前期 该阶段主要指创伤或休克救治早期，为了维持循环稳定而大量输血输液的过程。此期病人最主要的临床特点是有效血容量不足，严重低血压，不快速或大量补充容量常难以维持基本生命体征。
2．渗漏期 由于毛细血管膜通透性改变，淋巴回流受阻，使大量液体存留于组织间隙，从而使血容量缺乏更加严重。临床表现为持续发展的低血压，尿量减少，以及由面部、颈、四肢至躯干迅速形成的全身性肿胀。严重时还常伴有肺、脑等脏器水肿的症状。也可能伴有胸水、腹水和心包积液。
间质间隙内强制性血管外液体扣押的量，直接与病情的严重程度有关，液体扣押通常持续18～36小时以上。强制性血管外液体扣押期越短恢复越好，反之预后差。
3．恢复期 由于细胞膜电位的恢复以及钠泵功能的再建，液体由间质间隙回到血管间隙，病人表现为循环趋于稳定，只需少量的输液即可维持血压，脉压增大，尿量明显增加。有些病人可能出现短暂的高血压症状或心、肺功能不全。
随着尿量增多，全身性水肿在数天之内逐渐消退。有时需长达10天左右。
【诊断】目前诊断CLS主要根据存在的诱发因素、临床表现及实验室检查，如存在引起SIRS或脓毒症的因素，出现全身性水肿、血压及中心静脉压均降低、体重增加、血液浓缩、低蛋白血症，补充小分子晶体物质后水肿更加严重等可临床诊断CLS。
此外，还可进行以下检查：
1．组织间隙压力测定 组织间隙中的压力不易测定，结果也很不一致。文献报道接近零（大气压），皮下组织为负压，又有人报道肢体的间隙压少于2.67kPa。肺在吹张时间隙压只有0.4kPa，静止时少于1.33kPa。使用抗休克裤的压力在4kPa，会阻断微循环，降低组织血流和导致缺氧。若间隙压力超过5.33kPa，需行筋膜切开减压术。
2．间质液成分分析 间质液仅含少量血浆蛋白质，水肿严重时如能收集到水肿液分析蛋白含量，和测定胶体渗透压，可观察血管渗透情况和恢复过程。如持续得不到改善，预后极为不佳。水肿液的渗透浓度较血浆渗透浓度增高很多，有时可达到350 mmol/L以上，增加的部分主要是渗出的蛋白质或其他胶体所形成。
【鉴别诊断】1．特发性毛细血管渗漏综合征 是一种较少见的CLS，最初于1960年由Clarkson等报道，可无诱因，反复发作，是一组少见的原因不明的低容量性低血压、血液浓缩、非蛋白尿性低蛋白血症、全身水肿、多数情况下伴有异型球蛋白血症的临床综合征。严重时也可出现心、肺、肾等重要器官功能衰竭，并可进展为多发性骨髓瘤，具有较高的病死率。但在发作期肺、肾毛细血管一般不受累。特布他林（β2受体激动剂）和茶碱可改善症状并预防其发作。
2．筋膜间室综合征 有外伤史，外伤局部水肿明显，其他部位无水肿。
【治疗】CLS是严重创伤和休克病人救治过程中常见的一种并发症，实质上是随着休克的发展，体液的一个重新分布过程。在这个过程中采取相应的处理，维持机体主要脏器功能的稳定是十分重要的。 CLS的治疗目标是防治CLS、恢复正常血容量、改善循环功能、维持足够的氧供。为达到这一目标，需采取以下治疗对策。
1．积极治疗原发病 治疗CLS最有效的方法是祛除引起CLS的诱因，积极治疗原发病，减少炎症介质的产生，防止毛细血管渗漏。危重患者中脓毒症和SIRS是引起毛细血管渗漏的最常见原因，因此需针对引起脓毒症和SIRS的病因进行有效治疗。
2．液体治疗 液体治疗的目的是恢复血容量、改善血流动力学、保证器官灌注。在发作期由于毛细血管通透性增高，血浆从血管渗透到组织间隙，组织间隙水肿明显，血压及中心静脉压均降低、血液浓缩，为保证有效循环血量，保证重要脏器的灌流，应在密切监测血流动力学情况下补液，以补充人工胶体为主。但在保证循环的前提下应控制补液量，因过多的补液可加重组织间隙水肿、细胞水肿及肺水肿，影响肺的气体交换及组织细胞的供氧；同时，心包、胸腹腔等渗出增多，也加重器官功能损害。但在恢复期毛细血管通透性改善、血浆渗漏到组织间隙减少，同时大量液体自组织间隙回渗到毛细血管内、有效循环血量增加时，应警惕肺水肿，监测血压及中心静脉压，限制补液、适当利尿以减轻肺水肿。
3．提高血浆胶体渗透浓度 CLS时为保持有效循环血量，给予补液后血容量恢复，但组织水肿更加严重，进一步影响器官功能。因此，长期以来毛细血管渗漏时液体治疗给予晶体还是胶体受到密切关注，同时也存在争议。
目前临床上常用补充血容量的制剂：
⑴晶体溶液：5％葡萄糖注射液、林格液及其他电解质溶液。晶体溶液的分子质量小，在CLS时非常容易渗漏到组织间隙，因此CLS时不作为首选的补充血容量的制剂。
⑵天然胶体：全血、红细胞悬液、新鲜或冻干血浆、白蛋白。人血清白蛋白的分子量为66270道尔顿，占血浆胶体渗透压的80%。CLS时白蛋白也渗漏到组织间隙，组织间隙胶体渗透压增高，使更多的水分积聚在组织间隙内，因此要少用天然胶体溶液白蛋白。
⑶人工胶体：明胶、右旋糖酐、羟乙基淀粉等。右旋糖酐-40的分子质量为40 ku，CLS时也容易渗漏到组织间隙。人工胶体——羟乙基淀粉分子质量为100～200 ku，目前临床上常应用的羟乙基淀粉有贺斯和万汶，其中前者分子质量为200 ku；后者为130 ku，在CLS时也不能渗漏到组织间隙，并可改善CLS症状，羟乙基淀粉扩容效果良好，且维持时间长（4～6 h），故CLS时宜首选人工胶体补充血容量。
羟乙基淀粉防堵毛细血管漏的机制是：①生物物理作用：羟乙基淀粉具有形状及大小合适的分子筛堵漏；②生物化学作用：抑制炎症介质的表达，减少促炎介质释放，减少白细胞与内皮细胞相互作用（防止中性粒细胞黏附），从而改善微循环、减轻炎症反应、减少内皮损伤。
4．改善毛细血管通透性 甲强龙80mg，间隔12小时一次。
肾上腺糖皮质激素具有以下作用：
⑴抑制花生四烯酸的代谢，促进磷脂酶A：抑制因子的产生从而抑制细胞膜上的磷脂代谢，减少花生四烯酸的合成及TXA2的产生。
⑵减少溶酶体酶的产生，抑制单核-巨噬细胞产生，抑制INF-α、IL 1等炎症介质释放。
⑶抑制多形核白细胞及血小板聚集，减少氧自由基及花生四烯酸代谢产物的产生。
因此，肾上腺糖皮质激素具有广泛的抑制炎症反应、降低毛细血管通透性的作用。使用相当于生理剂量的小剂量激素治疗对炎症介质介导的血管内皮损伤有效，并可避免激素诱发的高血糖和相关的免疫抑制。
5．保证组织供氧 CLS在肺部表现为与ARDS相似的病理过程，均为毛细血管通透性增高引起的肺间质水肿、肺顺应性下降，应采用较高的吸入氧浓度以保证组织供氧。若发生严重低氧血症，为避免组织器官因缺氧而诱发器官功能衰竭，可行机械通气。机械通气策略与ARDS时一致，增加呼气末正压，延长吸气时间。
6．对抗炎症介质 活化蛋白C（APC）是一种内源性抗凝物质，具有对抗炎症反应、抗凝血活性之功效，可减轻脓毒症时的毛细血管渗漏，疗效确切。另外，IL-l受体拮抗剂、血小板活化因子拮抗剂、前列环素抑制剂等抗炎症介质治疗尚处于研究阶段，未在临床广泛应用。
1．渗漏前期 该阶段主要指创伤或休克救治早期，为了维持循环稳定而大量输血输液的过程。此期病人最主要的临床特点是有效血容量不足，严重低血压，不快速或大量补充容量常难以维持基本生命体征。
2．渗漏期 由于毛细血管膜通透性改变，淋巴回流受阻，使大量液体存留于组织间隙，从而使血容量缺乏更加严重。临床表现为持续发展的低血压，尿量减少，以及由面部、颈、四肢至躯干迅速形成的全身性肿胀。严重时还常伴有肺、脑等脏器水肿的症状。也可能伴有胸水、腹水和心包积液。
图3-1-4 女性，55岁，脓毒血症，出现CLS
间质间隙内强制性血管外液体扣押的量，直接与病情的严重程度有关，液体扣押通常持续18～36小时以上。强制性血管外液体扣押期越短恢复越好，反之预后差。
3．恢复期 由于细胞膜电位的恢复以及钠泵功能的再建，液体由间质间隙回到血管间隙，病人表现为循环趋于稳定，只需少量的输液即可维持血压，脉压增大，尿量明显增加。有些病人可能出现短暂的高血压症状或心、肺功能不全。
随着尿量增多，全身性水肿在数天之内逐渐消退。有时需长达10天左右。
【诊断】目前诊断CLS主要根据存在的诱发因素、临床表现及实验室检查，如存在引起SIRS或脓毒症的因素，出现全身性水肿、血压及中心静脉压均降低、体重增加、血液浓缩、低蛋白血症，补充小分子晶体物质后水肿更加严重等可临床诊断CLS。
此外，还可进行以下检查：
1．组织间隙压力测定 组织间隙中的压力不易测定，结果也很不一致。文献报道接近零（大气压），皮下组织为负压，又有人报道肢体的间隙压少于2.67kPa。肺在吹张时间隙压只有0.4kPa，静止时少于1.33kPa。使用抗休克裤的压力在4kPa，会阻断微循环，降低组织血流和导致缺氧。若间隙压力超过5.33kPa，需行筋膜切开减压术。
2．间质液成分分析 间质液仅含少量血浆蛋白质，水肿严重时如能收集到水肿液分析蛋白含量，和测定胶体渗透压，可观察血管渗透情况和恢复过程。如持续得不到改善，预后极为不佳。水肿液的渗透浓度较血浆渗透浓度增高很多，有时可达到350 mmol/L以上，增加的部分主要是渗出的蛋白质或其他胶体所形成。
【鉴别诊断】1．特发性毛细血管渗漏综合征 是一种较少见的CLS，最初于1960年由Clarkson等报道，可无诱因，反复发作，是一组少见的原因不明的低容量性低血压、血液浓缩、非蛋白尿性低蛋白血症、全身水肿、多数情况下伴有异型球蛋白血症的临床综合征。严重时也可出现心、肺、肾等重要器官功能衰竭，并可进展为多发性骨髓瘤，具有较高的病死率。但在发作期肺、肾毛细血管一般不受累。特布他林（β2受体激动剂）和茶碱可改善症状并预防其发作。
2．筋膜间室综合征 有外伤史，外伤局部水肿明显，其他部位无水肿。
【治疗】CLS是严重创伤和休克病人救治过程中常见的一种并发症，实质上是随着休克的发展，体液的一个重新分布过程。在这个过程中采取相应的处理，维持机体主要脏器功能的稳定是十分重要的。 CLS的治疗目标是防治CLS、恢复正常血容量、改善循环功能、维持足够的氧供。为达到这一目标，需采取以下治疗对策。
1．积极治疗原发病 治疗CLS最有效的方法是祛除引起CLS的诱因，积极治疗原发病，减少炎症介质的产生，防止毛细血管渗漏。危重患者中脓毒症和SIRS是引起毛细血管渗漏的最常见原因，因此需针对引起脓毒症和SIRS的病因进行有效治疗。
2．液体治疗 液体治疗的目的是恢复血容量、改善血流动力学、保证器官灌注。在发作期由于毛细血管通透性增高，血浆从血管渗透到组织间隙，组织间隙水肿明显，血压及中心静脉压均降低、血液浓缩，为保证有效循环血量，保证重要脏器的灌流，应在密切监测血流动力学情况下补液，以补充人工胶体为主。但在保证循环的前提下应控制补液量，因过多的补液可加重组织间隙水肿、细胞水肿及肺水肿，影响肺的气体交换及组织细胞的供氧；同时，心包、胸腹腔等渗出增多，也加重器官功能损害。但在恢复期毛细血管通透性改善、血浆渗漏到组织间隙减少，同时大量液体自组织间隙回渗到毛细血管内、有效循环血量增加时，应警惕肺水肿，监测血压及中心静脉压，限制补液、适当利尿以减轻肺水肿。
3．提高血浆胶体渗透浓度 CLS时为保持有效循环血量，给予补液后血容量恢复，但组织水肿更加严重，进一步影响器官功能。因此，长期以来毛细血管渗漏时液体治疗给予晶体还是胶体受到密切关注，同时也存在争议。
目前临床上常用补充血容量的制剂：
⑴晶体溶液：5％葡萄糖注射液、林格液及其他电解质溶液。晶体溶液的分子质量小，在CLS时非常容易渗漏到组织间隙，因此CLS时不作为首选的补充血容量的制剂。
⑵天然胶体：全血、红细胞悬液、新鲜或冻干血浆、白蛋白。人血清白蛋白的分子量为66270道尔顿，占血浆胶体渗透压的80%。CLS时白蛋白也渗漏到组织间隙，组织间隙胶体渗透压增高，使更多的水分积聚在组织间隙内，因此要少用天然胶体溶液白蛋白。
⑶人工胶体：明胶、右旋糖酐、羟乙基淀粉等。右旋糖酐-40的分子质量为40 ku，CLS时也容易渗漏到组织间隙。人工胶体——羟乙基淀粉分子质量为100～200 ku，目前临床上常应用的羟乙基淀粉有贺斯和万汶，其中前者分子质量为200 ku；后者为130 ku，在CLS时也不能渗漏到组织间隙，并可改善CLS症状，羟乙基淀粉扩容效果良好，且维持时间长（4～6 h），故CLS时宜首选人工胶体补充血容量。
羟乙基淀粉防堵毛细血管漏的机制是：①生物物理作用：羟乙基淀粉具有形状及大小合适的分子筛堵漏；②生物化学作用：抑制炎症介质的表达，减少促炎介质释放，减少白细胞与内皮细胞相互作用（防止中性粒细胞黏附），从而改善微循环、减轻炎症反应、减少内皮损伤。
4．改善毛细血管通透性 甲强龙80mg，间隔12小时一次。
肾上腺糖皮质激素具有以下作用：
⑴抑制花生四烯酸的代谢，促进磷脂酶A：抑制因子的产生从而抑制细胞膜上的磷脂代谢，减少花生四烯酸的合成及TXA2的产生。
⑵减少溶酶体酶的产生，抑制单核-巨噬细胞产生，抑制INF-α、IL 1等炎症介质释放。
⑶抑制多形核白细胞及血小板聚集，减少氧自由基及花生四烯酸代谢产物的产生。
因此，肾上腺糖皮质激素具有广泛的抑制炎症反应、降低毛细血管通透性的作用。使用相当于生理剂量的小剂量激素治疗对炎症介质介导的血管内皮损伤有效，并可避免激素诱发的高血糖和相关的免疫抑制。
5．保证组织供氧 CLS在肺部表现为与ARDS相似的病理过程，均为毛细血管通透性增高引起的肺间质水肿、肺顺应性下降，应采用较高的吸入氧浓度以保证组织供氧。若发生严重低氧血症，为避免组织器官因缺氧而诱发器官功能衰竭，可行机械通气。机械通气策略与ARDS时一致，增加呼气末正压，延长吸气时间。
6．对抗炎症介质 活化蛋白C（APC）是一种内源性抗凝物质，具有对抗炎症反应、抗凝血活性之功效，可减轻脓毒症时的毛细血管渗漏，疗效确切。另外，IL-l受体拮抗剂、血小板活化因子拮抗剂、前列环素抑制剂等抗炎症介质治疗尚处于研究阶段，未在临床广泛应用。
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