血管扩张性休克时升压药物的选择和时机
血管扩张性休克时升压药物的选择和时机复旦大学附属儿科医院朱雪梅重症行者翻译组介绍血管扩张性休克是重症监护病房 (ICU)最常见的循环衰竭形式。脓毒症是其主要病因，其他还包括术后血管麻痹、过敏反应、脊髓损伤（即神经源性休克）、急性胰腺炎引起的全身炎症反应，以及全身麻醉和椎管内麻醉引起的直接血管扩张。血管扩张性休克是医疗急症，需要及时诊断和治疗。无论病因如何，血管扩张性休克的特点是全身血管阻力降低和低血压，需要血管内液体复苏以及升压药以恢复血管张力。如无治疗，器官灌注将受到影响，导致细胞氧利用不足、转变为无氧代谢，进展为多器官衰竭和死亡。十多年来，去甲肾上腺素一直被推荐为一线血管加压药，但对二级药物的选择和时机尚不明确，导致重症监护临床实践存在相当大的异质性。在此，我们对影响血管升压药物选择和时机的因素进行综述，挑战了血管扩张性休克的经典治疗范式。平衡的血管加压药模式液体难治性血管扩张性休克经典的治疗方法是应用儿茶酚胺类血管加压药并滴定以达到目标平均动脉压 (MAP)。这种滴定方法传统上为去甲肾上腺素，随后逐步增加剂量，往往是达到毒性剂量水平，也就是相对儿茶酚胺抵抗状态，然后再使用下一个血管加压药。这种策略会延迟获得充分灌注压，最终导致进行性多器官衰竭，反过来，随着衰竭器官总数逐渐增加，死亡率也会增加。难治性血管扩张性休克是治疗失败的终点，其临床特征是尽管增加了单一或多种血管加压药的剂量，但仍缺乏充分稳定的MAP。这种状态是一系列复杂生理变化的分子组合，包括但不限于变化的的微循环流量、膜超极化、细胞松弛和血管反应(图1)。这种方法给重症医师留下了许多不确定性，包括（1）什么情况认为去甲肾上腺素治疗失败呢？（2）何时使用第二种血管加压药？（3）选择哪种作为第二种血管加压药？理解并合理化一种早期、多元化平衡血管加药策略以替代经典的滴定法是一种挑战。正常的血压稳态和休克的病理机制，以及休克结局的主要决定因素，包括灌注延迟、高乳酸血症和儿茶酚胺抵抗，尤其以上均与血管加压药的药理性质相关，在这种情况下是值得一提的重要讨论。
血压稳态和病理机制在正常生理条件下，血压和循环功能通过交感神经系统、血管加压素系统和肾素-血管紧张素系统间复杂的调节作用维持在稳态（图 2）。当这些系统受到损伤（例如脓毒症）时，体内平衡被破坏。最明显的客观证据是通过直接测量血压确定的大循环功能障碍，尽管对局部组织和微血管的损害同时发生，甚至早于低血压的全身性表现。除了来自严重的全身炎症反应的直接损害之外，休克时机体稳态系统也会受到损害。尽管脓毒性休克常常伴有应激银球的高动力循环状态，但总心率变异性降低，表明交感神经系统受损。同样，在低血压状态下，垂体后叶预计会动员内源性血管加压素储存，但是与其他低血压状态相比（如心源性休克，22.7 pg/ml），血管扩张性脓毒性低血压时血浆加压素浓度低得很不适当(3.1 pg/ml)，p<0.001。最后，尽管休克激活了肾素-血管紧张素系统，但各种血管紧张素受体下调，导致血管低反应性，同时内源性儿茶酚胺分泌受损。尽管在持续的血管扩张性休克期间，这种多因素性和共存性激素的缺乏是明显的，但推荐的方法仍然是逐步滴定法，即逐步滴定上调，通常达毒性剂量然后才引入第二种血管加压素。
时机达到令人满意的灌注压以将动脉血推入毛细血管并向组织输送氧气是血管扩张性休克复苏的最终目标。延迟恢复充分灌注始终与更严重的器官衰竭和增加的血管扩张性休克死亡风险有关。具体而言，在调整疾病严重程度后，延迟使用血管加压药与住院死亡率增加相关（OR 1.02, 95% CI 1.01-1.03, p < 0.001），延迟超过14.1 小时时最为明显（OR 1.34，95% CI 1.03–1.76，p = 0.048）。与脓毒症中抗菌药物使用的时间依赖性死亡风险相似，每延迟1小时使用血管加压药死亡风险增加5.3%。另一项队列研究中，休克发生6 小时内接受血管加压药的患者达到目标 MAP 的速度是对照组的两倍（1.5h vs 3.0 h，p < 0.01），72 小时内无血管升压药的时间更长（34.5 vs 13.1h，p = 0.03），30天时存活率几乎是休克6h后使用血管加压药组死亡率的3 倍（OR 2.9，95%CI 1.3-7.0，p 未报告）。另一方面，当血管加压药在休克4小后使用，与< 4 小时内使用的患者相比，器官恶化衰竭的几率 增加了四倍（OR 4.34，95% CI 1.47-12.79，p = 0.008）。事实上，2018 年“拯救脓毒症运动”的更新建议在液体抵抗性低血压1 小时内集束治疗中包括了血管加压药，尽管最新是在 2021 年，但何时开始使用血管加压药的推荐尚不明确。尽管有证据表明血管加压药延迟启动会导致更糟糕的后果，但推动这种策略的规范化实践努力有限。CENSER 研究是这一理念的先驱，该研究采用前瞻性、双盲、随机方法评估了脓毒性休克1小时内开始使用去甲肾上腺素。被随机分配到早期去甲肾上腺素组的患者6小时内逆转休克（2次MAP > 65 mmHg ，尿量> 0.5 ml/ kg/h持续2 h以上，乳酸较基线下降10%）的可能性更高（OR 3.4, 95% CI 2.09–5.53, p < 0.001）。住院死亡率或 28 天死亡率没有差异，尽管 II 期研究对死亡率没有改善。然而，有趣的是，早期去甲肾上腺素组发生心源性肺水肿（OR 0.70, 95% CI 0.56–0.87, p = 0.004）或心律失常（OR 0.74, 95% CI 0.56–0.94, p = 0.03)风险较低。很明显早期使用血管加压药优于晚期，但添加第二种药物的时机尚不清楚。不过，最近一项大型回顾性队列研究发现，在脓毒性休克中，加压素作为去甲肾上腺素的二线药物使用时，从休克开始延迟使用加压素（2.1-12.2 小时）和乳酸浓度的增加，院内死亡率增加了12-18%。也许这些都表明，在生理环境仍有利或休克未发展到不可逆转的程度时，对非儿茶酚胺类血管加压药的快速关注和尽早使用非儿茶酚胺类血管加压药是改善这些患者预后的关键。
高乳酸血症在病理性休克中，低血压会减少氧气输送，导致局部和全身性组织缺氧，因此细胞水平的氧利用因线粒体氧化障碍而受损。同时，血管扩张性休克通常伴有继发于应激的高动力循环状态（如脓毒症），导致有氧糖酵解障碍，进一步产生更多的乳酸。最终结果是加剧高乳酸血症，后者进一步损害肝脏乳酸清除率。高乳酸血症一直是血管扩张性休克预后不良的标志。在一组严重脓毒症和脓毒性休克患者中，与 24小时存活者（3.3 mmol/l）相比，24小时内死亡患者的初始乳酸水平更高（7.3 mmol/L。对该人群的多因素分析显示，初始乳酸水平（OR 1.19, 95% CI 1.05–1.35, p = 0.004）和器官衰竭（通过改良序贯器官衰竭评估（mSOFA）评分）（OR 1.17, 95% CI 1.00–1.36, p = 0.046) 是早期死亡的独立预测因子。同样，除早期之外，无论是否使用血管加压药，乳酸 > 4 mmol/l 与脓毒性休克28天死亡风险增加3倍以上独立相关（OR 3.0，95% CI 2.1-4.1，p < 0.001）。即使在需要血管升压药的脓毒症休克患者中，在休克任何时间内至少有一次乳酸水平超过2.5 mmol/l 的患者，100天内存活率（57.1%）几乎只有非高乳酸血症患者（92.3%）的一半 (p < 0.0001)。有趣的是，即使乳酸水平在普遍认为的“正常范围”内，那些相对升高到正常范围上限的患者死亡风险也更大。总而言之，血管扩张性休克中的高乳酸血症似乎是器官灌注严重不足的缩影。事实上，多器官衰竭和死亡风险随着乳酸浓度的增加而增加。除了预后之外，乳酸浓度可能为选择血管加压药和时机提供有利判断，特别是涉及到儿茶酚胺中添加非肾上腺素能血管加压药时。尽管只有不到一半接受血管加压素的患者出现良好的血流动力学反应，但其在低乳酸患者中的反应是对照组的两倍（OR 2.15, 95% CI 1.39–3.32, p < 0.001），这又与ICU 内较高的存活率相关。最近对脓毒性休克患者的队列研究发现，在一线去甲肾上腺素基础上延迟增加血管加压素，休克发生 12.2 h时，乳酸水平每增加1momol/L，住院病死率增加18% (95% CI 1.07–1.32)。同样，合成的血管紧张素II的上市证明了类似的与乳酸浓度相关血流动力学和生存率关系。尽管合成血管紧张素 II 受试者（基础SOFA为12，APACHE II为30）存在严重的基础疾病，但与无反应者（9.5 mmol/l）相比，有血流动力学反应患者的基线乳酸水平更低（6.5 mmol/l），在多变量模型中，血流动力学有反应性随乳酸的降低而增加（OR 1.11/mmol/l，95% CI 1.05–1.17，p < 0.001），30d死亡率随乳酸下降而降低（OR 0.94 per mmol/l, 95% CI 0.91–0.96, p < 0.001)。
儿茶酚胺负荷经典的逐步滴定升压药法最明显的后果是总体儿茶酚胺负荷。由于它对整个血管外周α肾上腺素能受体有强大的缩血管作用，过度刺激可能有害，远端血管容易缺血和内脏容易缺氧，最终导致坏死，具有较高的发生率。除儿茶酚胺所具有的缩血管作用外，心肌水平的 β受体刺激（图 2）使得这些药物特别难以耐受。心律失常很常见，多达三分之一的脓毒性休克合并去甲肾上腺素使用者可以发生，并且与死亡风险增加相关。去甲肾上腺素使用时间和剂量在预测心律失常方面具有价值，去甲肾上腺素剂量每增加5 μg/min，心律失常风险增加6%。去甲肾上腺素累积使用剂量已成为预测脓毒性休克预后的客观指标。PRISM 研究纳入了3000例脓毒性休克患者，其90d病死率约为 25%，与之相比，需要大剂量去甲肾上腺素患者的死亡率达到60%，甚至到90%以上（表 1）。除预后之外，儿茶酚胺剂量也是简单的决定血管加压药升级的床边标志物。在具有里程碑意义的VASST 试验中，当去甲肾上腺素剂量 < 15 μg/min 时接受加压素的患者28天（26.5%vs 35.7%，p = 0.05）和 90 天（35.8% vs 46.1%，p = 0.04) 死亡率均较低。类似，在最近对超过1500名脓毒性休克患者的分析中，作为二线药物添加加压素时，去甲肾上腺素剂量每增加10 μg/min，院内死亡风险增加20.7%。最重要的是，无论反应率及基础疾病严重程度如何，如果对血管加压素 (OR 0.51, 95% CI 0.35–0.76, p = 0.001) 和血管紧张II (HR 0.50, 95% CI 0.35–0.71, p < 0.001)有正向血流动力学反应，死亡风险率独立下降。所有这些数据表明，血液动力学恢复和休克逆转是生存率的关键决定因素。
个体化模式：早期多种血管加压药为了良好裁定血管扩张性休克中血管加压药物，需要了解预后表型和描述药物反应。几种新兴的候选生物标志物已证明与脓毒性休克时血管加压药反应和脓毒症休克预后相关（表2）。已发现编码 β2-肾上腺素能受体ARDβ2 的遗传变异与更高的去甲肾上腺素需求、更大的肾、血液、肝和神经协调功能障碍以及脓毒性28天病死率增加有关。同样，血管紧张素II 受体1型相关蛋白AGTRAP的变异与 MAP降低、血管张力降低和 28天病死率增加有关。有趣的是，LNPEP（亮氨酰和胱氨酰氨基肽酶）（也称为血管加压酶）的缺陷与血浆血管加压素的清除增加以及28天病死率增加有关。血浆angiopoietin-2浓度（一种促进血管渗漏的内皮生长因子）升高与肾、肝和凝血功能障碍以及 7 天、 28 天病死率增加相关。虽然在脓毒性休克的早期存在所谓的相对血管加压素缺乏，但血浆血管加压素浓度并未显示出对给予外源性加压素后的阳性反应，并且结果的相关性是不确定的。尽管乳酸长期以来一直是危重疾病和休克的预后因素，但血清肾素正迅速成为 ICU中各种休克状态下死亡率的潜在优选预测因子。两项独立的研究表明，绝对肾素阈值浓度和肾素上升速度均优于乳酸，这与重症患者ICU 和院内死亡率相关。重要的是，肾素似乎是稳定的，并且浓度不受肾脏替代疗法或改变肾素-血管紧张素级联反应的药物（即，ACE 抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂）的明显影响。外源性血管紧张素II 的给药已被证明对高肾素休克患者的生存有利。将这种生物标志物与乳酸结合使用或作为乳酸替代物使用的最大临床障碍是缺乏真正的即时检测，即允许在床边及时进行有针对性的复苏以响应浓度。我们的方法涉及早期多模式血管加压药的使用，也被其他人称为“广谱血管加压药”。这类似于在疑似和确诊脓毒症中早期使用广谱抗菌药物。虽然目前还没有令人信服的数据，就像与抗菌剂的类比一样，但使用较低剂量肯定有一个生理前提，当我们开始治疗血管扩张性休克时，会发现多种不同类别的血管加压药。这需要与生物标志物的广泛使用相结合，如果一种生物标志物作为对特定患者造成伤害的明确信号，则可能会出现从多种药物降级为单一药物的情况。例如，与乳酸升高和血管紧张素 II 升高（即低肾素）相比，加压素水平异常低的脓毒性休克患者，并且最初使用加压素已显示出临床益处和这种异常的实验室校正可能是在快速达到灌注目标的初始广谱策略后，缓慢过渡到加压素重方法。类似地，在高血清肾素的情况下对合成血管紧张素 II 的精细反应将是继续使用血管紧张素 II 为主的血管加压药方法的明显理由。事实上，检测血管紧张素II反应性的价值已在临床研究中得到证实，并预示着在适当选择的患者中预后良好。也有良性休克患者，可能只需要极低剂量的儿茶酚胺，显然并非所有患者都需要联合血管加压药。最后，不应忽视使用针对潜在病理的非血管收缩辅助剂（例如皮质类固醇）作为节省儿茶酚胺的策略，以便为血管扩张性休克的整体复苏提供平衡的方法。
结论血管扩张性休克管理的经典方法包括逐步增加血管加压素，这会导致长期低灌注、高乳酸血症、过量儿茶酚胺暴露和不良预后。早期、平衡、多模式的血管加压治疗策略提供了一种以生理学为指导的复杂、多因素发病机制治疗血管扩张性休克的方法。在血管加压药治疗的个体化方法中，急需开发和部署生物标志物以改善休克预后。
文章来源于重症医学，作者朱雪梅END
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