基础知识丨血友病患者的麻醉管理
本帖最后由 糖糖不次糖 于 2023-4-22 17:17 编辑作者：刘泓妍 徐医麻醉2021级硕士研究生
审校：赵林林 徐医附院麻醉科
麻醉专题：血友病患者的麻醉管理
有这样一群特殊的人，他们被称为“玻璃人”，磕碰一下，伤口就会血流不止，有的甚至出现关节腔内、内脏器官内出血，他们就是血友病患者。
一、血友病的概述1.什么是血友病？ 血友病（Hemophilia）是一组凝血因子缺乏导致的遗传性出血性疾病，常表现为自发性出血或轻度外伤后出血不止。血友病是一种罕见病，目前我国的患病率约为2.7/10万。它是一组由于基因突变，导致凝血因子缺乏，而引起凝血功能异常的遗传性出血性疾病。70%的患者有家族史。血友病是X染色体连锁的隐性遗传病，由位于X染色体上的凝血因子基因突变引起，遗传规律是女性传递、男性发病，男性传递、女性携带血友病患者常自幼年发病，不一定有明确的家族史，关节肿痛是其常见表现之一，容易因认识不足被误诊。
2、血友病的分类和分型临床上将血友病分为血友病A（HemophiliaA，HA）（凝血因子Ⅷ缺乏）、血友病B（凝血因子Ⅸ缺乏），血友病C（凝血因子Ⅺ缺乏）。还有一类血管性假血友病，是由于缺乏vWF因子造成的，也是血友病的一种。所有血友病患者中，血友病A占80%～85%，血友病B占15%～20%。根据 FⅧ因子或 FⅨ因子的活性水平，可将血友病A和血友病B分为轻型、中型、重型三型：活性＜ 1%为重型；活性 1%～5%为中型；活性＞5%～40%为轻型
3、血友病的遗传机制血友病是一种X染色体连锁的隐性遗传性出血性疾病，是由于凝血因子基因突变引起，血友病的发病率没有种族或地区差异。血友病又被称为“皇室病”，因为它曾在欧洲好多国家的皇族中长期流行，英国维多利亚一世女王家族就是一个著名的“血友病”家族，她的9个子女中2个女儿携带血友病基因，1个儿子是血友病患者。皇族间的联姻使得致病基因从英国皇族扩散到了俄国、西班牙等欧洲皇室，使这些皇室产生了一连串的患者和携带者。
血友病主要是怎么遗传的？甲型/乙型血友病是伴性隐性遗传性疾病，遗传基因位于X染色体上，即为伴X染色体隐性遗传病。男女均可发病，但绝大部分患者为男性，女性通常是携带者。约30％无家族史，其发病可能因基因突变所致。血友病的遗传特点：•当正常男性与携带者女性婚配时，子女中男性半数为患者，女性半数为携带者；•当患病男性与正常女性婚配时，子女中男性均为正常人，女性均为携带者；•当患病男性与女性携带者婚配时，子女中男性半数患病，半数为正常人，女性半数患病，半数为携带者。
4、血友病的临床表现血友病以出血及出血压迫症状为主要临床表现。
（1）出血：出血的轻重与血友病类型及相关因子缺乏程度有关。血友病A出血较重，血友病B则较轻。轻度血友病患者在经历严重创伤或接受手术之前，不一定会出现异常或长期的出血问题。严重血友病患者最常见的症状是向关节、肌肉和内脏器官出血。在新生儿和2岁以下患有严重血友病的儿童中，常见的出血类型包括：a）软组织和肌肉内出血；b）与医疗程序相关的出血（如静脉穿刺、中心线放置、包皮环切术、新生儿脚跟穿刺）；c）粘膜皮肤出血（如口腔、鼻腔）；d）颅外出血。血友病的出血多为自发性或轻度外伤、小手术后(如拔牙、扁桃体切除)出血不止，关节腔或深部组织出血是本病的特征。常表现为负重关节或负重肌肉群，如膝、踝关节等反复出血，最终可致关节肿胀、僵硬、畸形，可伴骨质疏松、关节骨化及相应肌肉萎缩(血友病关节)。深部组织出血如腰大肌、臀部肌肉等。重症患者可发生呕血、咯血，甚至颅内出血，危及生命，需要立即进行治疗和医疗照护。
（2）血肿压迫症状及体征：血肿压迫周围神经可致局部疼痛、麻木及肌肉萎缩，压迫血管可致相应供血部位缺血性坏死或淤血、水肿，口腔底部、咽后壁、喉及颈部出血可致呼吸困难甚至窒息，压迫输尿管致排尿障碍等。
5、诊断有任何以下症状病史的患者应怀疑为血友病：
[*]容易瘀伤
[*]自发性出血（即没有明显/已知原因的出血），特别是进入关节、肌肉和软组织
[*]创伤或手术后的大出血
[*]幼年儿童关节出血的早期症状是严重血友病的一个关键指标
[*]如果怀疑是血友病，临床医生应获取患者的出血史和任何兄弟姐妹或母亲男性亲属经历的异常或不明原因出血的家族史（即母亲的表亲、叔叔或祖父），以评估遗传模式并协助诊断
[*]血友病的准确诊断对于告知适当的管理至关重要。一个明确的血友病诊断是基于一个因子分析来证明FVIII或FIX的缺乏
[*]实验室诊断和遗传评估。
实验室检查可为血友病A／B患者的诊断、鉴别诊断和替代治疗提供客观依据。首选检查为活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastintime, APTT)和血浆凝血酶原时间(prothrombintime, PT)。APTT检测是在体外模拟内源性凝血的所有条件测定血浆凝固时间的方法，是检查内源性凝血途径的一种过筛试验，APTT延长见于多种凝血因子水平降低或缺乏，用于检测先天性或获得性凝血因子Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ的缺陷或是否存在其相应的抑制物。血友病患者凝血障碍均表现为APTT异常，但APTT延长不能鉴别血友病A或B。而反映外源性凝血功能的PT结果正常。其他检查如血小板计数 (plateletcount，PLT)、血小板功能、出血时间(bleeding time, BT)、凝血酶时间(thrombintime, TT)、纤维蛋白原含量(fibrinogen,Fbg)等均正常。
血友病确诊试验包括：血浆因子Ⅷ活性(FⅧ: C) 辅以因子Ⅷ抗原(FⅧ: Ag)测定可确诊血友病A；血浆因子Ⅸ活性(FⅨ: C)辅以因子Ⅸ抗原(FIX: Ag)测定可以确诊血友病B。若患者FⅧ: C／FIX: C或FⅧ: Ag／FIX: Ag同时减低，提示FⅧ、FIX蛋白质合成和分泌减少；若其FⅧ: C／FIX: C减低而FⅧ: Ag／FIX: Ag正常则提示FⅧ、FIX相应的分子功能异常。另外，临床上应注意血友病必须与血管性血友病(von Willebrand disease，VWD)等出血性疾病相鉴别.
5治疗血友病是一种罕见的遗传性疾病，诊断和管理都很复杂。特别是对于患有严重疾病的人，需要的不仅仅是治疗急性出血。
（1）治疗原则：需采取凝血因子的替代治疗，凝血因子替代治疗是最有效的止血和预防出血的措施。无出血时进行规律替代治疗（预防治疗），最大限度保护关节功能，若有出血应及时给予足量的按需治疗，进行手术或者其他创伤性操作时，应进行充分的替代治疗。以阻止围手术期出血。应避免肌肉注射和外伤。
（2）替代治疗①替代治疗药物选择：血友病A的替代治疗首选基因重组F迎制剂或病毒灭活的血源性F迎制剂，无上述条件时可选用冷沉淀或新鲜冰冻血浆等。每输注11U/kg体重的FW可使体内F迎活性(FM：C)提高2%。FM在体内的半衰期8~12h，要使体内F迎保持在一定水平需每8～12h输注1次。血友病B的替代治疗首选基因重组F区制剂或病毒灭活的血源性凝血酶原复合物(PCC)，无上述条件时可选用新鲜冰冻血浆等。每输注11U/kg体重的F区可使体内F区活性(F飞：C)提高1%，F以在体内的半衰期为18~24 h，要使体内F区保持在一定水平需每天输注1次。②替代治疗的实施：替代治疗分为按需治疗和规律替代治疗（预防治疗）。
a按需治疗：是指患者发生急性出血或时的治疗，目前最有效的止血措施仍是FⅧ替代治疗，原则是早期、足量、足疗程。替代治疗FⅧ剂量和疗程应考虑出血部位和出血严重程度。
b围手术期替代治疗：是指手术前、手术中和手术后进行的替代治疗，目的在于保证HA患者手术的顺利实施和手术后的顺利康复。c预防性治疗：是指为了防止出血而定期给予的规律性替代治疗。由于按需治疗只是出血后治疗，无法阻止重型 HA 患者反复出血导致关节残疾，而预防性治疗目标是维持正常关节和肌肉的功能，因此尤为关键。预防性治疗是儿童 HA 患者的首选治疗方法。对儿童患者应设定年关节出血次数小于3次的目标，以尽量避免关节损伤的发生以及由于关节出血造成不可逆性关节残疾。成年患者是否坚持预防性治疗尚无共识，但国内外的经验都已证明短期三级预防治疗即可减少出血次数并改善生活质量。此外，对于近期出血加重，尤其是靶关节出血频率增加的患者，建议进行4～8周的短期预防治疗以阻断出血- 关节损伤的恶性循环。这种治疗可以结合强化物理治疗或放射性滑膜切除术。
（3）非因子治疗a.艾美赛珠单抗：是一种双特异性单克隆抗体，通过模拟FⅧa的辅因子功能，可同时桥接FⅨa和FⅩ，使FⅩ在没有FⅧ的情况下得以继续激活，重新恢复生理性凝血通路。国内已获批用于HA合并FⅧ抑制物患者的常规预防性治疗，推荐的给药方案为前4周给予负荷剂量3mg/kg，每周1次皮下注射，以快速达到目标血药浓度，第5周起给予维持剂量1.5mg/kg，每周1次。
b.去氨基-8-D-精氨酸加压素（DDAVP）：轻型HA患者出血时可选DDAVP，少数中间型HA 也可能有效，但对重型HA患者无效。推荐剂量为0.3～0.4μg/kg，以50ml生理盐水稀释后缓慢静脉滴注（至少30分钟），每12小时1次，用药1～3天。使用后凝血因子浓度升高＞30或较前上升＞3 倍为有效。该药多次使用后疗效差，如效果不佳时应及时补充FⅧ制剂。
用药期间应监测 FⅧ∶C。不良反应包括暂时性面色潮红、水钠潴留等。由于水钠潴留等不良反应，2岁以下患儿禁用。幼儿应用时需要限水，并提前进行预试验。预试验有效患儿也可使用专供血友病患者使用的DDAVP 鼻喷剂来控制轻微出血。
c.抗纤维蛋白溶解药物常用药物有氨甲环酸、6-氨基己酸、氨甲苯酸等。此类药物对口腔、舌、扁桃体、咽喉部出血及拔牙引起的出血有效，但对关节腔、深部肌肉和内脏出血疗效较差，泌尿系统出血时严禁使用，并要避免与凝血酶原复合物合用。
d.止痛治疗：根据疼痛程度，选用对乙酰氨基酚或阿片类药物，也可选择COX-2类解热镇痛药。原则上禁服阿司匹林或其他非甾体类解热镇痛药，以及所有可能影响血小板功能的药物。
（4）物理治疗鼓励患者在非出血期进行适当的、安全的有氧运动（游泳、功率车、慢跑、快走等），配合适宜负荷的抗阻力量训练和自我牵伸，以预防和减少出血的反复发生。
二、血友病患者的麻醉管理1、术前评估（1）术前检查术前常规检查同一般手术。特殊检查包括凝血因子活性和抑制物滴度等。在考虑为患者选择恰当的围术期出凝血功能监测前，需要详细了解病史并进行恰当的体格检査。重点关注的病史包括：患者及其家族的出血性疾病史；慢性肝肾功能不全等可能影响出凝血功能的疾病；目前服药情况等。进行详尽的体格检查（体格检査重点关注出血性疾病相关体征，包括但不限于：紫癜、淤斑、 皮下血肿等。）、影像学检查，以评估手术的必要性、安全性和预期疗效。在多数情况下，病史采集及体格检査给患者带来的益处甚至高于传统的APTT、INR和血小板计数等术前检査
（2）术前准备未纠正的凝血障碍是手术禁忌，即使是拔牙等小手术也应尽量避免。术前1周不可服任何含阿司匹林的制剂及非甾体类抗炎药。需长时间补充凝血因子的患者宜静脉置管，预期出血量较大的手术需备足血液制品。加强围手术期感染的预防意识和措施。
a.围手术期替代治疗：血友病的术前准备主要是补充凝血因子，使之达到一定水平，以纠正凝血障碍，防止出血过多。目前尚无指南明确指出各类手术围手术期Ⅷ因子输注标准，但多数文献建议：
[*]实施拔牙或脓肿切开等小手术时，应将Ⅷ因子的活性提高到30%。
[*]较大的手术要提高至60%以上，且术后维持8因子至少在30%以上持续10～14天，直至创口愈合。
[*]对于大的骨科手术，如膝关节、髋关节置换，替代治疗应持续4～6周。Ⅷ因子的半衰期是10～12小时，所以应每12小时输注一次。
[*]血友病B手术要求Ⅸ因子活性达正常的60%，术后至少维持20% 10～14天。术后监测至少2次/天，使最低浓度达到足够止血的水平。
[*]较大矫形外科、腹腔内、心血管、颅内等手术前1～2小时，应将Ⅸ因子补充至＞100%，同时监测凝血因子水平并维持凝血因子正常。手术后4天应维持Ⅷ因子在正常水平的80%以上，术后5～8天维持30%～40%，此后的2～4周维持10%～20%。Ⅷ因子的半衰期为18～30小时，故每日1次即可。新鲜冰冻血浆含所有的凝血因子，但通过输FFP来提高凝血因子水平将导致血容量明显增加，目前多采用冷沉淀。
b.血友病抑制物的准备。对临床上有反复应用血制品治疗史的患者，术前替代治疗后，监测活化部分凝血酶时间、FⅧ或FⅨ的活性仍不能满足术前要求时，需怀疑是否出现FⅧ或FⅨ抑制物(FⅧ或FⅨ抗体)，应做相应检查。有抑制物的血友病患者暂缓择期手术，应用免疫抑制剂阻止抑制物的产生或加重。
血友病A患者出现抑制物时，首选血浆源性人FⅧ浓缩物或凝血酶原复合物。血友病B患者出现抑制物时，首选凝血酶原复合物或FⅨ浓缩物。可用1-去氨基-8-D-精氨酸加压素(DDAVP)治疗，可以提高FⅧ浓度2倍～4倍，但此药对重型血友病A患者无效。
（3）麻醉准备依据手术类型选择麻醉方式：小型手术可选择局部麻醉，中大型手术宜采用全身麻醉，不推荐椎管内麻醉。对采用全身麻醉的患者，术前需关注影响麻醉操作的颈部疾病等。
2、术中处理（1）麻醉要点a.未诊断治疗的血友病患者手术中可出现严重出血，甚至危及生命。通常对血友病患者麻醉，多选用全身麻醉。避免肌内注射，以免引起血肿。麻醉方式选择超声引导下神经阻滞的报道较少，凝血障碍导致难以控制的大出血是其麻醉的主要风险，椎管内或深部注射为相对禁忌。既往血友病患者在下肢手术麻醉方式选择上，为避免发生椎管内或深部组织出血、血肿，多以全身麻醉为主，不推荐椎管内麻醉或神经阻滞麻醉。近年来，超声实时引导技术使得神经阻滞达到可视化的要求，避免了既往神经阻滞的盲目性，可缩短穿刺时间和阻滞起效时间，并可在超声下实时监测穿刺针的进针方向和深度，观察局部麻醉药液在目标神经周围的分布及有无出血、血肿的发生，有效降低血管、神经损伤等并发症的发生。DISTEFANO等报道对1例血管性血友病患者成功实行超声引导下股神经阻滞并置管。SRIPADA等提出了在围术期维持安全水平的凝血因子VIII，采用外周神经阻滞单一麻醉方式并辅助轻度镇静，可安全地用于中度至重度血友病患者的四肢手术。血友病A超声引导下坐骨神经和股神经阻滞，可有效避开重要组织，降低血管损伤的概率，较全身麻醉而言，不但能满足手术麻醉的要求，还可实现良好的术后镇痛效果，减少麻醉药用量，围手术期无明显异常出血倾向，为血友病患者行下肢骨科手术提供一种麻醉选择。
b.全麻插管应手法轻柔，以避免唇、舌及口咽部黏膜损伤，尤其要注意口咽部血肿可压迫堵塞气道。应避免经鼻盲探气管内插管，以防止鼻咽部黏膜出血。
c.可采用有创动脉监测，既能及时观察血压变化，利于术中维持血流动力学平稳，又能避免无创测压时袖带反复充气对上肢血管的损伤。
d.手术中可附加应用抗纤溶药如氨基乙酸和氨甲环酸。
e.颅内出血是血友病患者死亡的主要原因，围术期血流动力学应保持平稳，注意手术体位引起的肢体受压损伤。
f.如遇手术时间较长，出血较多，术中需要监测APTT和Ⅷ因子，必要时补充Ⅷ因子，对于术中已经补充Ⅷ因子但仍有出血倾向者，应监测纤维蛋白原及血小板计数，及时补充，止血困难时考虑使用重组人活化因子VII。
（2）出凝血监测及凝血因子补充
A.出凝血监测出凝血监测大体可分为：
a失血量监测：在外科医师的参与下，应实时对手术区域进行视觉评估，评估凝血或手术出血的情况。失血情况作定量测定，包括检査吸引罐、止血纱布和外科引流管。
b重要脏器灌注或氧供监测：除观察临床症状和体征外，还需监测血压、心率、脉搏血氧饱和度和心电图等。必要时可行超声心动图、肾功能监测(尿排出量)、脑氧饱和度监测、动脉血气分析和混合静脉血氧饱和度等监测。
c出凝血功能检测：出凝血功能检测大体可分为：凝血功能检测和血小板功能检测。
对于有出血史或出血性疾病史患者建议术前进行标准实验室检査(SLT)，包括PT、APTT、INR、FIB、D-二聚体等，以评估手术出血风险并调整术前用药。
有条件的情况下，可以联合使用血栓粘弹性检测(VHA)以获得更多信息。
目前可用的VHA包括血栓弹力图(TEG)和旋转血栓弹力图(ROTEM)等。
术中建议在制定了比较恰当的血制品输注阈值的前提下监测VHA以减少红细胞、血小板及血浆的用量。如没有条件进行VHA监测，建议在有明确血制品输注阈值的前提下进行SLT监测。
术后进行VHA监测有利于分析术后出血原因并指导术后抗凝药物的使用。
建议对术前有出血史、合并导致血小板功能减退的疾病或服用抗血小板药物者进行血小板计数及功能检测以评估手术出血风险并调整术前用药。
术中及术后进行血小板计数及功能检测减少创伤及心脏手术患者的出血量并减少血制品输注。在检测方法上，目前常用的包括VHA在内的方法均比较快捷和简便，但出血时间检测因影响结果的因素过多而不再被推荐使用。
d即时检测POCT：目前可用的即时检测：激活全血凝固时间(ACT)、TEG、ROTEM等。推荐使用FⅧ:C或FⅨ:C及相应抑制物滴度水平检测，评估凝血因子替代治疗的疗效。
B.凝血因子制剂的种类与剂量推荐血友病A首选重组或血源性FⅧ浓缩物。推荐血友病B首选重组或血源性FⅨ浓缩物，次选凝血酶原复合物（prothrombin complex concentrate，PCC）。但需注意大剂量、长时间使用PCC可能会增加下肢深静脉血栓形成的风险。难以获得上述药物时可选用冷沉淀或新鲜冰冻血浆等。推荐术前监测患者凝血因子输注后增量回收率（invivorecovery，IVR），有技术条件者计算经典药代动力学（pharmacokinetics，PK）参数。预输注FⅧ或FⅨ 30~50 IU/kg，采用经典PK试验方法或根据群体PK工具测定凝血因子半衰期和IVR，依此计算个体化的给药剂量和时间间隔。
推荐麻醉前首次所需凝血因子的输注剂量计算公式如下：
术中可酌情追加适当剂量的凝血因子。目前常用的给药途径为静脉输注。对接受大型手术或严重出血的患者，也可考虑持续静脉输注，避免波峰和波谷效应。C.PK参数指导的个体化方案检测患者的IVR，有条件者可计算PK参数，依此计算凝血因子个体化的给药剂量和时间间隔（强推荐：61%）。D.凝血因子管理
围手术期不同时间点血浆凝血因子峰值水平的维持方案推荐，依此结合患者IVR、半衰期等指标计算首剂因子后不同时间点凝血因子维持剂量。FⅧ半衰期为8~12 h，一般血友病A患者每6~12 h给药一次；FⅨ半衰期为18~24 h，血友病B患者每8~24 h给药一次。根据监测的凝血因子水平调整药物剂量。最新的基因治疗临床研究表明，携带Padua突变的FⅨ体内活性在50%以上可保证血友病B患者膝关节置换术的顺利实施以及后续的康复。
术后凝血因子维持过程中，需要经常观察止血效果和监测凝血因子活性是否符合预期，及时调整给药剂量和间隔；需要经常核查凝血因子制剂的配制和注射时间节点是否准确；核查科室或药房是否备有足够凝血因子制剂。需要注意的是PCC不适宜伴泌尿道出血、近期发生血栓、既往有个人或家族性血栓病史的患者，同时不宜与艾美赛珠单抗联合使用；每24 h用量≤150 IU/kg。E.抑制物管理
FⅧ或FⅨ抑制物Bethesda滴度≥0.6 BU/ml被定义为抑制物阳性。根据Bethesda滴度水平分为低滴度抑制物（<5.0 BU）和高滴度抑制物（≥5.0 BU）。术前必须常规检测抑制物滴度，术中和术后若出现凝血因子替代治疗效果不如既往、需连续高强度输注凝血因子（超过5 d）、反复出血等情况必须复查。
如抑制物产生期间必须手术，则术前需进行多学科会诊从而制定个体化的治疗方案。对低滴度抑制物的血友病A患者可选择加大FⅧ使用量的替代疗法。对高滴度抑制物的血友病A患者建议选择旁路制剂替代，首选重组活化凝血因子Ⅶa（recombinant factor Ⅶa，rFⅦa）治疗。对单一旁路途径无效或费用有限者可采用rFⅦa与PCC序贯疗法。血友病B患者抑制物产生率较低，一般只见于重型患者，建议采用rFⅦa替代治疗。
3、术后并发症处理术后采用预防镇痛和多模式镇痛，术区局部冰敷。慎用神经阻滞及肌注镇痛药。
（1）出血及血肿中大型手术术后继续采用凝血因子替代治疗可以降低手术部位出血和血肿的发生率。部分血肿清除术的患者在术后凝血因子减量时可能出现再出血甚至出血难以控制，此时仍需按大手术的剂量进行个体化凝血因子替代治疗，必要时择期再手术。
（2）静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism，VTE）血友病患者术后存在VTE的风险，尤其是血友病B患者。建议血友病患者术后接受VTE物理预防措施，如弹力绷带、弹力袜、足底气压泵等，并指导患者早期活动。若血友病A患者术后继续接受足剂量凝血因子替代治疗，建议给予预防性抗凝治疗直至替代治疗结束。血友病B患者替代治疗采用PCC的VTE风险高于采用重组人FⅨ和rFⅦa，如果PCC剂量较大，尤其高于推荐剂量（150 IU/kg/d），建议同时给予预防性抗凝治疗。
对VTE高风险的患者，应进行个体风险评估，必要时采用预防性抗凝治疗。对已经发生VTE的患者，治疗原则同普通患者，但应更加密切地监测凝血功能，防止因抗血栓治疗引发出血。
（3）感染中大型手术在术后72 h内预防性使用抗生素。对切口较大或渗血较多者建议留置引流管，根据引流情况适时拔管，一般留置时间不超过72 h，必要时取引流液行细菌培养。
三、小结血友病是一种全身脆弱易出血不止的罕见家族遗传病。血友病患者的围术期管理是对患者自身和医务工作者的一项挑战。对血友病特点清楚了解是进行个性化、高度有效临床监护的基础。而目前血友病并无根治的措施，只能依靠替代治疗维持患者最基本的凝血功能。血友病患者成功接受手术治疗需要血液科、检验科、外科、麻醉科等众多学科的通力合作。血友病患者手术中可出现严重出血，麻醉医生应重视此类特殊人群，术前充分评估，做好术前准备，选择合适的麻醉方法，术中进行出凝血监测及凝血因子补充，根据情况调整个体化围手术期方案。
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