Sepsis and septic shock: Guideline-based management.CLEVELAND CLINIC JOURNAL OF MEDICINE,2020,JAN,V87,No1
脓毒症，尤其是脓毒性休克，应视同中风和急性心肌梗死一样的医学紧急情况，需要迅速识别、使用适当的抗菌药物、仔细的血流动力学支持和控制感染来源。脓毒症的迅速识别和液体复苏是至关重要的，但早期发现脓毒症具有挑战性，目前最佳管理实践也在不断发展，随着治疗策略的趋势改变，对脓毒症生理和最佳实践指南的理解至关重要。
1、脓毒症常见并危及生命
脓毒症在美国每年影响75万例患者，是危重病人死亡的主要原因，每年造成21万多人死亡。约15%的脓毒症恶化为脓毒性休克，约占ICU住院比例的10%，其病死率达50%。2000年至2008年间，美国的脓毒症发病率翻了一番，这是因为老龄化人口的慢性病增多，并且抗菌药物耐药、有创操作、免疫抑制剂及化疗的增加，与脓毒症相关的医疗开支每年超过203亿美元。
2、定义演变
1991年，脓毒症首次被定义为疑似或确诊感染并符合以下两个或两个以上标准的全身炎症反应综合征(SIRS)：
- 体温＜36℃或＞38℃
- 心率＞90/分
- 呼吸频率≥20次/分，或二氧化碳分压≤32mmHg
- 白细胞计数＜4×10^9/L或＞12×10^9/L
严重脓毒症被定义为脓毒症发展为器官功能障碍、组织低灌注，或低血压。
脓毒性休克被定义脓毒症尽管进行了大量液体复苏仍需血管活性药物支持的伴低血压和器官功能障碍者。
2001年，脓毒症定义进行了临床和实验室指标的更新。
2004年，《拯救脓毒症运动指南》依据这些定义衍生出基于方案的全球脓毒症治疗策略。美国医疗保险和医疗补助服务中心（CMS）继之将脓毒症定义为感染并符合至少2项SIRS标准，严重脓毒症定义为脓毒症伴器官功能障碍(包括血乳酸>2mmol/L)，脓毒症经液体复苏无效而需血管加压药支持或血乳酸>/=4者则定义为脓毒性休克。
2016年，sepsis-3委员会发布了以下新定义：
脓毒症是指由宿主对感染的反应失调导致器官功能障碍的一种危及生命的情况。
脓毒性休克是指脓毒症患者循环、细胞及代谢异常，表现为液体难治性低血压需血管加压药治疗，并伴有组织低灌注(乳酸>2mmol/L)。
而严重脓毒症的定义被取消。
多个定义产生临床混乱
CMS和国际共识的定义目前都用于临床实践，二者有不同的术语和不同的脓毒症发现标准，包括血压和乳酸临界值。CMS继续推荐SIRS用于脓毒症的识别，而Sepsis-3则使用序贯器官衰竭评估(SOFA)或快速版本(qSOFA)来定义脓毒症（见下文）。这导致临床医生之间的混乱并引起治疗方案的争议。
识别高风险工具：SOFA和qSOFASOFA很繁琐
SOFA是一种由氧合指数、血小板计数、GCS评分、胆红素水平、肌酐水平（或尿量)及平均动脉压(或是否需要使用血管活性药物）组成的评价主要器官功能障碍的客观评分系统。它通常用于临床和研究实践中追踪单个或多个器官衰竭。但所需的信息收集起来比较麻烦，通常不能在床边获得以帮助临床决策。
qSOFA更简单
Singer等人比较SOFA和SIRS后确定了与脓毒症不良结局相关的器官功能障碍的3个独立预测因子，以建立简化的qSOFA评分：
- 呼吸频率≥22次/分
- 收缩压≤100mmHg
- 意识改变（GCS<15）
疑似或确诊感染的病人如果qSOFA评分>/=2则作为诸如更加频繁监测和入住ICU的积极治疗的触发因素，qSOFA的优势在于其在临床实践中易于获得。
但是，qSOFA也有其局限性
虽然qSOFA可以识别出严重的器官功能障碍，并预测脓毒症的死亡风险，但仍有局限性。其中一个便是，它依赖于临床医生具备将感染确定是为器官功能障碍原因的能力，但这可能在早期并不明显，使其对诊断早期脓毒症的敏感性较弱。此外，先前存在的慢性病可能影响精准的qSOFA和SOFA评分。第三，qSOFA仅在ICU之外得到验证，在已经进入ICU的患者中的使用有限。已有研究建议使用SIRS标准识别脓毒症，而qSOFA仅应作为脓毒症分拣工具。
3、抗菌药物的使用
及早使用广谱抗菌药物
延迟使用抗菌药物与病死率的显著增加有关。在采集脓毒症相关标本后，应在考虑为脓毒症后的第一个小时内给予适当的抗菌药物治疗。最初的抗菌药物应该是广谱的，能覆盖所有可能的病原体。为了确保足够的覆盖率，特别是在脓毒性休克，应采取多药治疗方案。经验性抗菌治疗的选择应结合感染部位、既往抗菌药物使用情况、当地一般病原体药敏情况、免疫抑制及耐药病原体危险因素等。对于感染革兰氏阴性菌和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）可能性很高的患者，应进行双重覆盖。对于高度怀疑存在感染多药耐药病原体的情形，覆盖双革兰氏阴性菌可能是合适的，如假单胞菌或不动杆菌。如果怀疑医院感染是脓毒症的原因，则建议使用抗MRSA药物。
适当的剂量也很重要，因为疗效取决于药物的峰值血药浓度和血药浓度保持高于病原体最低抑制浓度的时间。初始较高的负荷剂量可能是达到治疗性血液水平的最佳策略，进一步的剂量选择则是依据感染科或药师会诊意见及根据需要对治疗药物进行检测。
考虑真菌感染
在过去的几十年里，由于真菌引起的脓毒症发病率增加了200%。对于有风险的病人应考虑抗真菌药物，包括全肠外营养，近期暴露于广谱抗菌药物，腹腔脏器穿孔，免疫功能低下状态，或临床高度怀疑真菌感染时。脓毒性休克时如具有真菌感染的危险因素，应考虑加用棘白菌素或两性霉素B脂质体，唑类则适合于血流动力学稳定的患者。
早期降级及停药
抗菌药物不是无害的：长期使用广谱抗菌药物与耐药、艰难梭菌感染甚至死亡有关。需要一种强有力的降级策略来平衡最初的广谱方法。一种实用的策略即为采取开始时特别是在低血压的情况下采用广谱抗菌药物，然后依据当地病原体药敏情况迅速降级到一种窄谱抗菌药物。如果临床表明该疾病并非由于上述感染引起，则应该立即停止使用抗菌药物。已发现一种快速鼻咽拭子PCR法检测MRSA用于指导降级的方法是安全的，并能显著减少万古霉素和利奈唑胺的经验性使用。
抗菌药物的降级应该是每天讨论的，并且应该是每天查房的重要内容。对于大多数感染病例，7至10天的疗程甚至更短天数可能是合适的，尽管那些无法控制感染源、免疫功能低下、金葡菌菌血症、心内膜炎及真菌感染者可能需要更长的疗程。
4、液体复苏
脓毒症与血管扩张、毛细血管渗漏与有效循环血量减少、静脉回流减少有关。这些血流动力学效应导致组织灌注受损和器官功能障碍。脓毒症和脓毒性休克复苏的目的是恢复血管内容量，增加组织氧输送，并逆转器官功能障碍。
建议在发现严重脓毒症或脓毒性休克后3小时内进行30mL/Kg的液体复苏。但目前只有有限的数据支持该建议，并且持续的液体正平衡造成伤害的数据正在增长。
已有警示不要给过多的液体，特别是在心肺储备有限的病人，因其可引起肺水肿、低氧血症、呼吸衰竭、其他器官水肿、腹内压增高，延长ICU住院时间和机械通气时间，甚至增加死亡风险。
考虑到这一点，应对液体复苏进行如下管理：
- 抢救阶段：在最初的几分钟到几个小时内，需要大剂量液体（1-2L晶体溶液）来逆转低灌注和休克。
- 优化阶段：应权衡给予额外液体以改善心输出量和组织灌注的益处和潜在危害。
- 稳定阶段：在脓毒性休克发生后24-48小时内，应尝试实现净中性或轻度负平衡。
- 撤退阶段：以休克消退和器官恢复为标志，应触发积极的液体去除策略。
动态评估容量状态
临床医生应该避免使用静态方法评估容量状态。与使用肺动脉导管进行热稀释法评估相比，中心静脉压指导复苏已被发现只在一半的病例中才是准确的。2017的荟萃分析显示在目标导向治疗中，使用动态评估容量的方式与较低的病死率风险、较短的ICU住院时间和较短的机械通气时间有关。
动态测量被用来估计额外容量对心脏输出的影响。有两种使用方法：快速推注或被动抬腿试验。后一种方法是通过改变体位（由半卧位到平卧位再到同时被动地抬起双腿）将200-300mL的血液从下肢回流到中央循环。这两种方法所导致的心输出量变化可通过直接测量（如热稀释法、心超或脉冲轮廓分析)或使用替代方法(如脉压变化）进行测量。
此外，心输出量的变化可以通过机械通气时呼吸机上的心肺交互作用来评估，即在吸气和呼气循环中使用脉压变化、搏出量变异及下腔静脉直径变异来评估胸腔内压力的变化，继而反映心输出量变化。
上述动态测量在预测前负荷反应性方面比静态测量更准确，因此建议应用于指导液体管理。但它们确实是局限性。尽管给予液体推注仍是危重病人的金标准，但不加区别地给予液体会带来液体过量的风险。
以上提到的动态指标在预测前负荷反映时比静态指标更为准确，因此推荐用来指导液体管理。但也确实存在局限性。尽管给予液体冲击仍然是危重病人容量反应性的金标准，这种操作还是存在液体过负荷的风险。心律失常、有自主呼吸、胸腔或腹腔开放情况下的心肺交互作用判断是不准确的，而对此方面来说，大多数危重病人都不在此范围，因此在其使用上局限性还是挺大的。
与其他动态测量不同，被动抬腿测试在有自主呼吸、心律失常及低潮气量通气的患者中是准确的。由于其优异的敏感性和特异性，我们目前建议采用被动抬腿试验来确定液体的反应性。
5、使用乳酸水平指导复苏
乳酸指导的复苏可显著降低与乳酸水平升高(>4mmol/L)相关的病死率。脓毒症期间乳酸升高可能是由于组织缺氧、糖酵解加速、高肾上腺素能状态、药物（肾上腺素，β-2激动剂）或肝衰竭引起的。测量乳酸水平是评估复苏反应的客观方法，优于其他临床指标。目前仍然是脓毒症定义及SSC指南集束化的内容。尽管乳酸不是反映组织低灌注的直接替代物，但它是评估终末器官灌注不足的主要手段。
中心静脉血氧饱和度指导复苏与乳酸指导复苏相比没有任何优势。微血管评估设备是指导复苏的有前途的工具，但其使用仍然局限于临床研究。
虽然最佳复苏终点尚不清楚，但指导复苏的关键变量包括综合使用体格检查、外周灌注，乳酸清除率及动态前负荷反应性。
平衡晶体液优于等渗液
在脓毒症和脓毒性休克中，推荐使用晶体液(等渗盐水或平衡晶体液)进进行液体复苏。最佳使用方案目前仍存在争论，但在过去的十年中，平衡液已成为危重病人的首选。越来越多的证据表明，平衡晶体液(如乳酸林格氏液与Plasma-Lyte)与较少的肾损伤、较少的肾脏替代治疗需要及较低的病死率有关。此外，等渗盐水与高氯血症和代谢性酸中毒有关，并可降低肾皮质血流。
胶体液未证明存在益处
使用胶体液的理由是增加血管内渗透压、减少毛细血管渗漏，从而减少复苏所需的液体量。但是体内研究未能证明这种益处。
如果需要大量的复苏液体以恢复血管内容量，则可以考虑在脓毒症中使用白蛋白，但是比较晶体液和白蛋白，无论是用于复苏还是作为危重病人血清白蛋白增加的一种手段，在发病率或病死率方面并没有发现差异。当考虑白蛋白治疗脓毒症或脓毒性休克时，应该记住它缺乏有效性及其昂贵的成本（晶体液的20-100倍）， 羟乙基淀粉是另一种胶体液，其与较高的病死率和较高的肾衰竭发生率有关，不应用于危重病人的液体复苏。
6、早期控制感染源
脓毒症和脓毒性休克时，早期控制感染源是必要的。尽管采取了适当的复苏措施，但是感染源控制不足可能导致器官功能恶化和血流动力学不稳定。应进行彻底的体格检查和适当的影像学检查，以确定最佳的感染源控制方法及每一种方法的风险。一旦初步复苏业已完成，就应该在诊断后6-12小时内实现感染源的控制，包括拔除深静脉导管、脓胸引流、经皮或手术处理胆囊炎或肾盂肾炎。
7、恢复正常血压
充分液体复苏后持续低血压和组织灌注不足是由于失去正常的交感神经血管张力，继而导致血管扩张、神经内分泌紊乱、心肌抑制、微循环障碍及线粒体功能不全。血管加压药和正性肌力药物通过相应增加动脉压和心输出量来恢复组织氧输送。
平均动脉压（MAP）是复苏期间首选的血压指标。建议的初始目标MAP为65mmHg。对于慢性高血压患者可能需要定为更高的目标，即80-85mmHg，收缩功能降低、老年患者即终末期肝病患者或可耐受较低的目标血压。这些推荐意见是基于我们对重要器官如脑、心脏、肾脏的血管床血流自主调节的理解。血压下降至临界阈值以下后，组织灌注线性下降。这个临界阈值在不同器官和个体之间可能会有所不同，随后可以根据尿量、精神状态或乳酸清除来制定个性化的血压目标。血管加压药的滴定以达到目标MAP应权衡潜在副作用（包括心律失常、心血管事件及缺血）。
去甲肾上腺素是首选
用来确定脓毒性休克最有效的初始和辅助血管活性药物的一些大型、多中心随机对照研究支持去甲肾上腺素比多巴胺具有更低的心律失常风险。然而，有两项系统综述发现，去甲肾上腺素与肾上腺素、血管加压素、特利加压素或苯肾上腺素在临床结局和病死率方面的差异没有统计学意义。目前没有令人信服的证据支持其他药物作为脓毒性休克的一线治疗，去甲肾上腺素仍然是实现目标MAP的首选血管加压药（中等质量证据）。
加用另一种升压药物
可以加用另一种拟交感神经药物，如血管加压素或肾上腺素以达到目标MAP或用来减少去甲肾上腺素用量。当去甲肾上腺素剂量超过40或50ug/min时，通常会加用另一种血管加压药物。
①血管加压素
脓毒性休克时血管加压素处于缺乏状态。将血管加压素作为一种激素替代治疗已被证明可以降低去甲肾上腺素的用量。随机对照试验表明，在去甲肾上腺素的基础上加用血管加压素与血管加压素单药相比未能显示任何生存效益或减少肾衰竭。证据表明血管加压素替代去甲肾上腺素作为一线药物的作用仍然有限，但血管加压素仍然是去甲肾上腺素的首选辅助用药。
②肾上腺素
肾上腺素是由指南推荐的二线血管加压药。它具有强效的α-和β-肾上腺素能活性，通过增加MAP来增加心输出量和血管张力。但其使用受到心动过速、心律失常及短暂乳酸酸中毒的风险限制。
③多巴胺
在脓毒症时不建议使用多巴胺，因其容易诱发快速性心律失常及产生显著的不良临床结局。
④苯肾上腺素(又作去氧肾上腺素)
是一种通常用于脓毒性休克的纯α-肾上腺素能激动剂，尽管其有效性和安全性的数据有限。曾因去甲肾上腺素紧缺，一项多中心队列研究发现苯肾上腺素可能会增加脓毒症患者病死率。在还没有更多临床证据出来之前，建议苯肾上腺素目前仅用于脓毒性休克伴有明显的快速心律失常时，或作为难治性血管扩张性休克的辅助治疗。
⑤血管紧张素II
血管紧张素II最近被批准用于脓毒性休克。其激活血管紧张素1a型和1b型受体后使平滑肌细胞内钙离子水平增加，继而促进血管收缩。最近的一项试验表明，在接受大剂量血管加压药的难治性血管扩张性休克的患者中，加用血管紧张素II可改善血压。但是，关于血管紧张素II的安全性及其在难治性休克救治流程中的精准作用尚待明确。
⑥正性肌力药
脓毒症所致的心肌病或合并有休克状态经液体复苏后心输出量仍不足的患者可能需要加用正性肌力药。脓毒性休克时关于理想的正性肌力药选择的数据有限，但临床上常常使用肾上腺素和多巴酚丁胺。对于脓毒性休克患者，研究发现使用去甲肾上腺素+多巴酚丁胺与单独使用肾上腺素相比，二者在病死率、副作用及休克持续时间之间无显著差异。有限的数据支持米力农和左西孟旦优于多巴酚丁胺。如果使用正性肌力药，应通过监测心输出量、中心静脉氧饱和度或其他能反映组织灌注的指标变化来监测药物的反应性。
8糖皮质激素存在争议
糖皮质激素可以下调脓毒症时激增的炎症反应，并有助于改善脓毒症相关的因皮质抑制或糖皮质激素组织抵抗所导致的皮质功能不全。在脓毒性休克中，糖皮质激素有助于减少血管加压药的使用，并减少休克的持续时间、呼吸机的使用及ICU住院时间。
然而，仍无确凿证据表明糖皮质激素可改善临床结局和患者生存。因此，如果液体复苏和血管加压药仍能足以恢复血流动力学稳定，则不推荐将其用于脓毒性休克。而对于需要高剂量血管加压药支持的患者，则可将糖皮质激素作为辅助用药。
脓毒性休克时糖皮质激素的不良事件仅限于高血糖、高钠血症及高血压，并不增加二重感染。基于其不良事件有限，并可以缩短休克持续时间、呼吸机支持时间及ICU住院时间，糖皮质激素可能在难治性脓毒性休克中占有一席之地。
如果将糖皮质激素用于脓毒性休克，目前推荐氢化可的松200mgQD静滴或50mg分四次推注，连用至少3d。目前还没有明确的共识确定是否需要逐渐减量或直接停用，起码目前的大型临床试验并不是采用逐渐减量策略，而且并没有发现休克再发。在绝大多数病例中，血管加压药停用后糖皮质激素继之停用。
依托咪酯作为气管插管时的诱导剂被发现与皮质醇合成抑制和外源性类固醇反应性下降有关，但其是否影响结局尚不清楚。尽管如此，对于脓毒性休克，如果涉及到使用依托咪酯，临床医生还是应该高度警惕此种情形的发生。
9、生物标志物
生物标志物有助于早期诊断、识别高危患者、并监测疾病进展，以指导复苏目标和个体化管理。
①CRP和ESR在过去曾被使用过，但目前来说收效甚微。
②PCT有助于早期发现细菌感染，并指导抗菌药物降级或其停用，后者可减少抗菌药物的暴露时间并具有降低病死率的趋势。
③半乳甘露聚糖和β-D-葡聚糖可用于检测真菌感染，特别是曲霉感染。β-D-葡聚糖对侵袭性曲霉更为敏感，而半乳甘露聚糖更具特异性。
④细胞因子，诸如白细胞介素(IL-6、IL-8、IL-10)、肿瘤坏死因子α、急性时相蛋白及受体分子在脓毒症中的相关作用目前正处于研究之中。
组合使用生物标志物可克服单一标志物敏感性和特异性不足的缺点，这是目前研究的重点。目前临床决策应基于综合的临床评估，使用PCT或其他标志物辅助其他临床指标加以综合决策。
-THE END-
编译：陈筱莹
东风文献速递-浙大二院急诊医学科文献解读团队
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