CC年度文章：静-动脉二氧化碳分压差的病理生理和临床意义 - 新青年麻醉论坛

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2021-9-16 22:15 上传

介绍

循环休克持续的高死亡率促使我们寻找敏感的早期生物标志物来评估组织灌注和细胞氧合的必要性，这可以提供重要的预后信息并帮助指导复苏工作。尽管血乳酸和静脉血氧饱和度 (SvO2) 是常用的指标，但它们的实用性仍然受到若干限制的阻碍。静脉-动脉二氧化碳分压差（Pv-aCO2）越来越被认为是评估组织灌注的可靠工具和循环休克期间不良结果的标志，因此它应该成为临床综合评估的一部分。在本文中，我们将介绍 Pv-aCO2 的生理和病理生理决定因素，并回顾其在循环休克临床评估中的意义。

CO2产生和转运的生理机制在有氧条件下，二氧化碳作为底物氧化的副产物（丙酮酸和柠檬酸循环中间体）在线粒体水平产生（图 1）。有氧代谢过程中消耗的氧气量 (VO2) 和产生的 CO2 (VCO2) 之间的关系称为呼吸商 (RQ=VCO2/VO2)，呼吸商根据氧化底物的主要类型而有所差别（葡萄糖，RQ= 1；蛋白质，RQ=0.8；脂质，RQ=0.7）。在厌氧条件下，乳酸产生和 ATP 水解产生的质子 (H+) 被碳酸氢盐 (HCO3-) 缓冲后产生 CO2，导致形成所谓的“厌氧 CO2”。一旦形成，二氧化碳就会在周围环境和毛细血管中扩散，被输送到肺部进行消除。在血液中，CO2 运输分为三个不同的部分：

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图 1. CO2 产生和运输的生理学在细胞中，CO2 作为底物氧化的副产品（在线粒体中）产生。在厌氧条件下，由于乳酸释放的 HCO3-缓冲和 ATP 的水解，会产生少量 CO2。CO2 扩散到间质组织，然后进入毛细血管，在那里它以血浆中溶解的 CO2 的形式运输（与 PCO2 平衡），以红细胞 (RBC) 中的氨基甲酸血红蛋白 (HbCO2) 和 HCO3− 的形式与血红蛋白结合，在 RBC 中 CO2 与 H2O 反应后，由碳酸酐酶催化形成 HCO3- 和 H+ 的反应。HCO3− 离开红细胞与氯阴离子 (Cl−) 交换，而质子被血红蛋白缓冲，形成 HbH

CO2 溶解分数，与 CO2 分压 (PCO2) 处于平衡状态，根据气体溶解度亨利定律：Vgas=Sgas×(Pgas/Patm)，其中 Vgas 为溶解气体的体积（ml/ ml)，Sgas 是气体溶解度的亨利常数（CO2 在 37 °C 时为 0.52 ml/ml），而 Patm 是大气压。因此，在 PaCO2 为 40 mmHg（海平面，37 °C）的动脉血中，溶解的 CO2=[0.52×(40/760)]=27 ml/L，约占总 CO2 的 5%（请注意，以 mmol/L 为单位，CO2 的亨利常数 = 0.03 mmol/L/mmHg；从 mmol 到 ml CO2 的转换系数为 22.3）。
碳酸氢盐 (HCO3)。血液中的 CO2 很容易在红细胞 (RBC) 内扩散，在那里它与 H2O 结合形成碳酸 (H2CO3)，这是一种由碳酸酐酶催化的反应。反过来，H2CO3 解离形成 HCO3- 和 H+。当 H+ 被血红蛋白缓冲（形成 HbH）时，HCO3-通过 HCO3-Cl-转运蛋白（红细胞氯化物转移或汉堡效应）离开红细胞以交换氯阴离子（Cl-）。因此，静脉血中 HCO3- 浓度增加，而 Cl- 浓度降低。CO2 作为 HCO3−（RBC 和血浆部分）的转运约占动脉血 CO2 总含量的 90%（由于霍尔丹效应，该比例在静脉血中较低）。考虑到 0.45 的正常血细胞比容，以 HCO3− 形式存在的 CO2 含量（全血中）约为 435 ml/L。
血红蛋白内氨基甲酸化合物的形成：红细胞内的部分CO2与血红蛋白内的游离氨基（R-NH2）结合形成氨基甲酸血红蛋白（R-NH2-CO2）。当血红蛋白携带较少的氧气时，这种反应会增强，这意味着当 PO2 减少时，更多的 CO2 以 (R-NH2-CO2) 的形式传输，这是下面描述的霍尔丹效应的基础。以 (R-NH2-CO2) 形式传输的 CO2 约占动脉血中 CO2 总含量的 5%（~ 1.1 mmol/L ≈ 25 ml/L）。

综上所述，生理条件下血液中的总CO2含量等于：
[溶解的 CO2] + [HCO3] + [R − NH2 − CO2]
在动脉血中约为 490 ml/L，在混合静脉血中约为 535 ml/L，因此静脉-动脉差约为 45 ml/L。可以通过道格拉斯方程更精确地计算血液中的 CO2 含量，但这太复杂，无法在床边计算。

CO2 解离曲线（PCO2-CCO2关系）
与氧气的情况一样，血液中 PCO2 和 CO2 含量 (CCO2) 之间也存在关系（图 2）。然而，与 O2 解离曲线的乙状形状相反，CO2 解离曲线略呈曲线，表明 CCO2 在很宽的 PCO2 范围内成比例增加。因此，在生理范围内，CCO2 和 PCO2 之间的关系可以通过以下方程求解：
PCO2 = k × CCO2

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图 2. CO2 解离曲线CO2 分压 (PCO2) 和 CO2 含量 (CCO2) 之间存在曲线关系，因此 PCO2 = k × CCO2。在 PCO2 值较低时，关系的斜率更陡峭，这意味着在任何 CCO2 下 PCO2 的增加都比在 PCO2 值高时（关系的斜率变平）要小。关系的位置受各种因素的影响。曲线向右和向下移动，对应于 k 系数的增加，这是由高 PaO2（霍尔丹效应）、升高的温度、高血红蛋白浓度和代谢性酸中毒引起的。曲线右移意味着，CCO2 相同时，PCO2 增加，如点 A、B 和 C 所示

PCO2-CCO2 关系提供的重要信息是在不同血红蛋白 (HbO2) 氧饱和度值下产生的变化。事实上，当血红蛋白被 O2 饱和时，它可以携带更少的 CO2 作为氨基甲酸血红蛋白，反之亦然。这被称为霍尔丹效应，这意味着对于相同的 PCO2，在较低的 HbO2 饱和度下，CCO2 较高。换句话说，这意味着随着上述关系中的 k 常数减小，PCO2-CCO2 曲线向左移动。这种效应的结果是，在组织中，Hb 在释放 O2 时会加载更多的 CO2，使 PCO2 仅适度增加（从 40 到 46 mmHg），尽管由于组织产生的 CCO2 显著增加二氧化碳。如果没有霍尔丹效应，对于 CO2 含量的类似增加，静脉 PCO2 会显著增加更多。

CO2 解离曲线的曲度表明 CCO2 在 PCO2 值低时增加得更陡峭，而在 PCO2 值高时则更平坦。同样值得注意的是，该曲线可以被一定数量的因素所取代：在代谢性酸中毒的情况下，由于 H+ 缓冲导致 HCO3− 的减少，从而减少了血红蛋白内氨基甲酸 (R-NH2-CO2) 化合物的形成。因此，对于给定的 CCO2，PCO2 必须增加，这意味着 k 常数的增加，以及曲线右移。在代谢性碱中毒的情况下则相反。影响曲线的其他因素是血细胞比容和温度。在血细胞比容增加时，血浆空间会随着 HCO3- 的减少而减少，而在任何 PCO2 值下，CO2 含量都会减少，并向曲线右侧移动。随着温度的升高，CO2 溶解度的降低也会使关系向右移动。因此，这些考虑意味着 PvCO2 可能会在恒定的总静脉 CCO2 下根据特定条件（HbO2 饱和度 [即霍尔丹效应]、动脉 pH 值、温度和血细胞比容）发生变化。

Pv-aCO2: 病理生理和临床意义

如前所述，循环静脉侧的 CCO2 由组织中 CO2 的有氧代谢产生，受代谢率和呼吸商的影响，也可能通过 CO2 的无氧代谢而增加。CO2 的实际产生增加了循环静脉侧的 CCO2，这意味着动脉和静脉 CCO2 之间存在必然差异，称为 CCO2 的静脉-动脉差异，或静脉-动脉 CCO2 差：va-CCO2 差 =（静脉- 动脉）CCO2。

组织中产生的 CO2 (VCO2) 在正常情况下不会积聚，会被流经组织的血液冲走，并被肺部排出。因此，根据菲克原理，任何组织血流量的减少（停滞状态）都会导致组织 CO2 的积累，这意味着 va-CCO2 间隙的增加：
VCO2tissue = [(Blood flowtissue × (va − CCO2 gaptissue))]

在人体系统层面，这种关系是：
VCO2 = [(Cardiac output × (va − CCO2 gap))]
根据等式 PCO2 = k × CCO2，CO2 的菲克方程可以改写为：
k × VCO2 = [Cardiac output × (Pv − PaCO2)]和(Pv − PaCO2) = [(k × VCO2)/Cardiac output]

因此，Pv-aCO2 代表了在给定的 CO2 产生条件下，心输出量和组织灌注是否充足的一个很好的替代指标。正常的 Pv-aCO2 介于 2 到 6 mmHg 之间，许多评估 Pv-aCO2 的研究使用了 6 mmHg 的临界值，高于该值被认为异常升高。尽管理想情况下应在混合静脉血采样中获得静脉 PCO2，但据报道，中心静脉 PCO2 值与混合静脉 PCO2 值之间具有良好的一致性。因此，中心静脉和混合静脉 PCO2 均可用于计算 va-CO2 间隙，只要在患者的治疗过程中这些变量不互换。

心输出量与 Pv-aCO2 的反比关系
心输出量与 Pv-aCO2 （图 3）之间的反比关系已在实验和临床研究中反复证明。值得注意的是，这种关系不是线性的，而是曲线的。在非常低的心输出量时，（Pv-aCO2 ）增加得更快。Pv-aCO2 的这种大幅增加主要是由于在组织高碳酸血症的情况下 CCO2 和 PCO2 之间的关系趋于平缓，如果发生组织代谢性酸中毒，这种关系会进一步放大，因为酸性条件下 PCO2-CCO2 关系的右移（k 系数增加，见上文）。此外，由于低肺灌注和 CO2 消除，CO2 的静脉蓄积将增加，进一步扩大差距。相比之下，在非常低的血流量状态下，Pv-aCO2 的增加与 VO2-氧气输送 (DO2) 依赖条件将通过有氧 VCO2 的强制性减少而减弱。VCO2 的这种降低导致心输出量/Pv-aCO2 关系向左移动，如图 3 所示。

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图 3. 心输出量与 Pva-CO2 的反比关系。心输出量的减少与 Pva-CO2 的逐渐增加有关，在非常低的心输出量值时，Pva-CO2 呈指数增长，因为在组织高碳酸血症条件下 CO2 解离曲线的斜率平坦。在更高的 CO2 产量 (VCO2) 中，该关系向右移动

Pv-aCO2 与组织缺氧

除了伴随心输出量和组织灌注的变化外，Pv-aCO2 间隙还可以通过 VCO2 的增加而增加。在有氧条件下，即没有任何休克的临床迹象或血乳酸增加，这种增加反映了代谢需求增加或 RQ（糖化饮食）增加，或两者兼而有之。在生理上，代谢率的增加通常伴随着心输出量的增加，但这种适应可能不会发生在心血管储备不足的危重患者身上，这可能导致 Pv-aCO2 增加。干预措施应首先针对减少代谢需求。考虑到在没有组织缺氧的情况下有意增加心输出量的风险，持续增加的 Pv-aCO2 不一定会促使增加心输出量的治疗。然而，值得注意的是，高危患者在手术后立即增加的 Pv-aCO2 ，与他们的血流动力学状况、SvO2 和乳酸无关，与显著增多的并发症有关。这表明高 Pv-aCO2 可以追踪复苏不足，并可能代表此类患者血流动力学优化的目标，但这个问题存在争议，仍有待证实。

在厌氧条件下，通过检测来自 H+ 缓冲的厌氧 VCO2 增加，Pv-aCO2 是否可以作为组织缺氧的标志物，这一问题引起了广泛关注。从这个意义上说，Pv-aCO2 的一个优势是它能够快速跟踪 CO2 形成的变化，从而提供对正在进行的厌氧生物的敏感、快速和连续的检测。这与通常的组织缺氧标志物（如 SvO2 或乳酸）形成对比。事实上，SvO2 在氧气获取减少和高动力循环（脓毒症）的条件下可能不可靠。乳酸的缺点是缺乏作为缺氧标志物的特异性（A 型与 B 型高乳酸血症），并且其清除动力学相对缓慢，取决于肝脏灌注和功能，这限制了其快速跟踪组织氧合变化的效用。

微循环停滞性缺氧中的 Pv-aCO2

本质上，组织缺氧的机制通常归因于微循环停滞、缺氧、贫血和细胞病变。作为心输出量减少的敏感标志物，Pv-aCO2 增加是微循环停滞性缺氧的可靠指标。重要的是，在非常低的血流量条件下注意到的主要差距（见前文）与 VCO2 的全身减少（VO2-DO2 依赖性）有关，这意味着无氧代谢 VCO2 的任何增加都无法抵消有氧代谢 VCO2 的降低。因此，Pv-aCO2 增加完全取决于缺氧时组织 CO2 的积累，而不取决于低血流量条件下无氧代谢增加的 VCO2。

缺氧或贫血性缺氧中的 Pv-aCO2

为了解决 Pv-aCO2 在检测缺氧性缺氧中的作用，Vallet 等人在离体狗后肢模型中，通过减少血流量或降低 PO2 将 DO2 降低到的临界阈值以下。两种条件都类似地减少了 VO2 和 O2 获取，但 Pv-aCO2 仅在缺血条件下增加，在缺氧条件下不会增加，这意味着组织灌注减少（心输出量减少）是 Pv-aCO2 增加的主要机制，而不是缺氧。Nevière 等人获得了类似的结果，在猪的肠粘膜中，通过降低心输出量或动脉 PO2 将 DO2 全身性降低至相似水平。关于贫血性缺氧，在绵羊出血模型中获得了类似的结论，其中由于血红蛋白浓度降低，在 VO2/DO2 依赖性条件下未检测到 Pv-aCO2 增加，只有伴随心输出量减少时， Pv-aCO2 才增加。因此，在没有任何 Pv-aCO2 增加的情况下，有可能会发生显著的缺氧或贫血性缺氧。

细胞性缺氧中的 Pv-aCO2

组织 O2 获取和细胞 O2 利用的获得性内在异常，主要与线粒体损伤有关，定义了细胞病理性缺氧的概念，由此产生的细胞生物能量衰竭可能代表脓毒症器官功能障碍的重要机制。线粒体缺陷已在各种脓毒症动物模型中获得的几种组织中得到证实，但关于人类活检样本或循环血细胞中线粒体代谢改变的数据有限。尽管目前正在开发新技术，例如使用原卟啉 IX-三重态寿命技术 (PpIX-TSLT) 测量线粒体 O2 张力，然而，在床边检测细胞病变性缺氧仍然不可行。此外，脓毒症中 O2 提取受损不一定意味着细胞病性缺氧，因为它可能与微循环受损有关。

从理论上讲，在细胞病理性缺氧条件下厌氧 CO2 生成增加可能导致厌氧 VCO2 增加，从而导致 Pv-aCO2 增加。已经在高剂量二甲双胍中毒的猪模型中评估了这一假设，这会导致与氰化物中毒相当的线粒体缺陷。正如预期的那样，尽管全身 DO2 保持不变，但经过治疗的猪表现出 VO2 降低和明显的乳酸酸中毒。然而，尽管 VCO2 的下降小于 VO2，表明存在一些厌氧 VCO2，但没有发现 Pv-aCO2 的显著增加。在一份关于二甲双胍中毒的人类病例报告中，Waldauf 等人发现 Pv-aCO2 没有升高，尽管严重乳酸酸中毒和有氧 VO2 降低，如 SvO2 增加所检测到的。因此，尽管数据非常有限，但与线粒体呼吸受损相关的细胞性缺氧似乎不会扩大 Pv-aCO2。

脓毒症中的 Pv-aCO2

持续性乳酸酸中毒的持续组织缺氧是败血症的标志，并且与不良预后相关。尽管高动力循环是脓毒症的特征，但由于持续性低血容量或伴随的心肌功能障碍，许多脓毒症患者的心输出量可能不足以满足代谢需求。据报道，脓毒症中心输出量较低的患者 Pv-aCO2 增加，这与 Pv-aCO2 检测微循环停滞性缺氧的能力一致。在这种情况下，心输出量的增加与 Pv-aCO2 的平行减小相关。重要的是，正如 Vallee 等人报道的那样，即使在 SvO2 正常的患者中，Pv-aCO2 也能够检测到持续低的心输出量。脓毒性休克早期复苏期间如此高的 Pv-aCO2 与更多的器官功能障碍和更差的结果相关。

尽管心输出量升高且 SvO2 正常甚至升高，但许多脓毒症患者仍表现出持续性乳酸酸中毒。这意味着与宏观血流动力学无关的机制在这种情况下维持组织缺氧，即所谓的血流动力学一致性的丧失，对结果有显著的负面影响。微循环灌注受损确实是实验和人类脓毒症中的典型因素，这可能会损害组织氧合。如 Creteur 等人所示，这种微循环紊乱导致组织 CO2 积累，这可以通过例如舌下二氧化碳测定法进行追踪。因此，在一项包括 75 名脓毒性休克患者的前瞻性观察研究中，Ospina-Tascon 等人发现 Pv-aCO2 与微循环改变之间存在显著相关性。这些与全身血流动力学状态无关，即使在校正霍尔丹效应后仍然存在，表明 Pv-aCO2 可能是评估脓毒症中微循环受损的有用工具。此外，Creteur 等人报道，微循环受损患者使用多巴酚丁胺增加心输出量导致区域 PCO2 间隙（舌下和胃粘膜）减少，这与灌注良好的毛细血管显著增加有关。

总之，脓毒症中升高的（>6 mmHg）Pv-aCO2 检测到微循环停滞性缺氧，无论是与低心输出量还是微循环血流紊乱有关，即使在SvO2正常或升高的情况下也是如此。因此，高 Pv-aCO2 可能会促使尝试通过增加心输出量来改善组织血流量。

最后，许多心输出量增加的脓毒症患者表现出正常的 Pv-aCO2，这是由于组织血流量增加导致 CO2 冲刷增加所致。这些患者中的许多人仍然表现出持续的缺氧症状，包括乳酸酸中毒和器官功能障碍。这种模式是否反映了细胞病理性缺氧或未被 Pv-aCO2 升高跟踪的区域微循环改变仍有待确定。

使用 Pv-aCO2 作为预后评价工具

在脓毒症中，有证据表明，即使在血乳酸正常化后， Pv-aCO2 >6 mmHg 也可预测不良结果。最近对 12 项观察性研究进行的系统回顾强调了这一点。最近对来自内科、外科和心血管 ICU 的 2155 名患者进行的 21 项研究的meta分析中，Pv-aCO2 是否适用于更广泛的循环休克危重患者受到质疑。总体而言，高 Pv-aCO2 间隙与较高的乳酸水平、较低的心输出量和中心静脉氧饱和度 (ScvO2) 相关，并且与死亡率显著相关。然而，后者仅限于内科和外科患者，没有发现与心脏手术患者的关联。由于meta分析仅包括两项心脏手术研究，因此应谨慎解释这一阴性结果。未包含在meta分析中的最近三项回顾性研究发现，尽管诊断性能有限，但术后高 Pv-aCO2 对心脏手术后主要并发症和死亡率存在负面影响。

考虑到该人群的低死亡率 (3.4%)，需要进一步的研究来完善 Pv-aCO2 作为心脏手术患者预后生物标志物的价值。

解释 Pv-aCO2 的陷阱

正如已经提到的，有几个因素可能会通过影响两个变量之间的比例系数 k 来影响 PCO2-CCO2 关系的位置（见图 2），必须考虑到正确解释 Pv-aCO2。这些包括血红蛋白的氧饱和度（霍尔丹效应）、pH、温度和血红蛋白浓度的代谢变化。此外，必须考虑 PCO2 测量中可能的误差来源，包括样品被流体或气泡污染，以及气体分析仪的精度不足。因此，在比较 Pv-aCO2 间隙的连续测定值时，建议仅将至少 ± 2 mmHg 的变化视为实际变化。解释 Pv-aCO2 的另外两个混杂因素需要进行一些讨论。首先是高氧。已经观察到，在循环性休克患者中，以 100% 吸入氧分数 (FiO2) 通气 5 分钟会增加静脉 PCO2，从而增加 Pv-aCO2 间隙，与血流动力学状态的变化无关。虽然这一观察结果可能是由于静脉 PO2 升高导致血红蛋白的 CO2 亲和力较低（霍尔丹效应），但它也可能反映了微循环血流的一些损害，这是由于高氧的血管收缩作用。第二个混杂因素是伴有呼吸性碱中毒的急性过度换气。例如，如 Mallat 等人的研究所示，在 18 名稳定的脓毒性休克患者中，短暂过度换气（30 分钟）导致动脉 PCO2 从 44 mmHg 急剧下降到 34 mmHg，导致 PCO2 间隙显著增加（绝对 2.2 mmHg，相对 + 48.5%）。可能的机制包括，首先，由于在细胞碱中毒条件下刺激有氧糖酵解，CO2 的有氧产生增加，其次，由于 CO2 急剧下降，微循环血流量减少。因此，急性高氧和低碳酸血症可能是解释 Pv-aCO2 增加的重要混杂因素，临床医生必须考虑到这一点。

结论
Pv-aCO2 是组织灌注受损的可靠指标，无论是心输出量整体减少还是微循环异常的结果，但缺氧不会导致 Pv-aCO2 升高，除非与停滞机制有关。Pva-CO2 间隙易于测量且易于获得，因此应包括在循环休克患者的综合评估中。已经提出了几种结合 Pva-CO2 梯度的诊断算法，例如图 4 和 5 中所示的那些。Pva-CO2 间隙是否应该成为复苏集束化方案的一部分，以及旨在使 Pva-CO2 间隙增加正常化的疗法是否可以改善循环性休克的不良预后，还有待确定。