一、概述
1966年，第一代苯二氮䓬类药物地西泮作为静脉麻醉剂首次用于麻醉诱导[1] 。1978年，Reves等[2]首次报道了咪达唑仑在麻醉诱导中的应用。与地西泮相比 , 咪达唑仑水溶性更高，无注射痛，起效更快，对呼吸和循环影响的副作用更小[2-3] 。然而咪达唑仑镇静持续时间较长[4] ,在采用氟马西尼拮抗以加快患者恢复后，与丙泊酚麻醉相比仍不理想[5-6] 。
瑞马唑仑是一种新型超短效苯二氮䓬类药物。多项meta分析结果显示，瑞马唑仑具有起效快、代谢快、持续输注半衰期短且恒定、不良反应发生率低等特点[7-9]。用于诊疗性操作镇静时，瑞马唑仑的镇静效能高于咪达唑仑，但低于丙泊酚。与咪达唑仑相比，瑞马唑仑低血压发生率更低；与丙泊酚相比，瑞马唑仑低血压和低氧血症的发生率更低。目前瑞马唑仑在中国、日本和韩国已批准用于全身麻醉的诱导和维持，在中国、美国、欧盟、英国已批准用于胃肠镜、纤维支气管镜等诊疗性操作的镇静或麻醉，在比利时批准用于ICU新型冠状病毒感染患者机械通气镇静的同情用药[10]。
根据酸根不同，注射用瑞马唑仑有苯磺酸瑞马唑仑和甲苯磺酸瑞马唑仑 。本指导意见中相关资料均来自苯磺酸瑞马唑仑（化学结构式见图1) 。
二、药理学
瑞马唑仑是一种基于酯基的苯二氮䓬类药物，其机制是通过特异性作用于GABAA受体，增强GABAA受体活性，选择性促使细胞外氯离子进入细胞内，导致细胞膜静息电位增大产生超极化，兴奋性下降，从而抑制神经元电活动，产生镇静作用[11] 。瑞马唑仑对 GABAA受体中与苯二氮䓬类有关的4个主要亚型( α1 、α２ 、α３ 、α５) 均呈正调节效应，在这方面与咪达唑仑非常相似 。电生理学研究表明瑞马唑仑对GABAA受体 α1亚型效应稍强( EC50 0.36μmol/L) [12]，而 α1亚型与苯二氮䓬类药物的镇静、 顺行性遗忘和抗惊厥作用相关 。苯二氮䓬类受体拮抗剂氟马西尼可拮抗瑞马唑仑的镇静作用[13] 。
瑞马唑仑的羧酸代谢产物CNS 7054对GABAA受体的苯二氮䓬位点亲和力下降300～400倍，而且在非靶点受体也没有表现出明显的活性[14]。瑞马唑仑和瑞芬太尼之间存在较强的协同作用。此外，瑞马唑仑对恶性高热相关的RYR1受体没有激活效应，诱发恶性高热的风险较低[15]。
f18991a5df069fe673aa1d741df39925.png (28.19 KB, 下载次数: 13) 2023-10-21 20:23 上传 动物(大鼠) 实验表明，瑞马唑仑的治疗指数为23，约为丙泊酚的 4～5 倍。其镇静作用可被氟马西尼迅速逆转[21]。瑞马唑仑单次注射后最大观测浓度不受肝/肾损伤影响[22] ，然而肝/肾损伤患者瑞马唑仑的药效学证据仍有限。虽然观察到瑞马唑仑致意识消失时间、人群药代动力学、时间依赖清除率在不同年龄、种族、性别、肥胖状态、体质量和ASA分级患者中存在一定差异，但协变量分析表明大多数患者不需要进行明显的剂量调整[23-25]。 用药期间需特别关注的不良反应主要是血压降低和呼吸抑制。 血压降低：在内镜检查镇静或麻醉的Ⅱ、Ⅲ期临床试验中，瑞马唑仑各组血压降低发生率为 0～30％ [26-31]。用于全麻诱导和维持时，瑞马唑仑给药后低血压发生率呈剂量依赖性增高[32-33]。因此，使用瑞马唑仑期间应注意监测血压；如发生低血压，可根据临床实际情况给予升压药物。 呼吸抑制：在内镜检查镇静或麻醉的Ⅱ、Ⅲ期临床试验中，瑞马唑仑各组呼吸抑制发生率为1.1％～4％ [26-28]。使用瑞马唑仑时应注意监测呼吸。通常采用常规处理措施(如抬下颌等) 后呼吸抑制可在短时间内缓解。 瑞马唑仑可以安全有效地用于消化内镜检查、诊断和治疗[31] 。 两项瑞马唑仑用于上消化道内镜检查的Ⅱ期研究显示，不复合使用镇痛药物时，0.10、0.15、0.20 mg/kg瑞马唑仑镇静成功率分别为32％、56％和 64％，而0.075 mg∕kg咪达唑仑镇静成功率为44％；复合使用芬太尼时镇静成功率更高，瑞马唑仑组＞92％、咪达唑仑组＞75％[8-9]。最近一项瑞马唑仑用于胃镜检查的研究显示，相较于丙泊酚1.5 mg/kg复合阿芬太尼10 μg/kg，瑞马唑仑0.2 mg/kg复合阿芬太尼10 μg/kg低血压发生率更低，患者满意度更高[34] 。 一项瑞马唑仑用于结肠镜检查的Ⅲ期研究中，先静脉注射芬太尼50～75 μg，瑞马唑仑初始剂量为5mg，根据需要每次追加2.5 mg，结果显示与咪达唑仑相比，瑞马唑仑镇静成功率更高( 91.3％ vs. 25.2％)，起效和恢复更迅速，低血压发生率更低[27] 。在另一项瑞马唑仑用于结肠镜检查的Ⅲ期临床研究中，瑞马唑仑与丙泊酚相比镇静成功率相当，但不良反应发生率降低( 67.8％ vs．84.2％) ，包括低氧饱和度(呼吸空气时血氧饱和度低于90％)及低血压发生率明显降低(分别为 1.1％ vs. 6.7％和10.6％ vs. 29.2％) [35] 。在一项瑞马唑仑用于结肠镜息肉切除术的研究中，瑞马唑仑组初始剂量分别为0.10、0.15、0.20 mg/kg，丙泊酚组初始剂量为2mg/kg，均复合阿芬太尼10μg/kg，结果显示，3个瑞马唑仑剂量组镇静成功率均非劣效于丙泊酚组；但瑞马唑仑组苏醒时间及 PACU停留时间较短，低血压发生率较低[36] 。 目前临床推荐瑞马唑仑初始剂量为 0.15～0.20 mg/kg，同时复合阿片类药物如阿芬太尼5～7 μg/kg、舒芬太尼0.1 μg/kg 或芬太尼1 μg/kg，以保证镇静成功率。也有研究表明，由于瑞马唑仑的线性药代动力学特点，体质量60～100kg的患者，按固定剂量给药与按体质量给药无明显差异[19]。若手术结束10 min后改良警觉/镇静评分( MOAA/S评分，5分为正常反应，0分为完全无反应)仍未恢复到5分，可给予氟马西尼拮抗。 常规表面麻醉。另外，可根据患者本身情况以及气管镜诊疗操作的目的，选择合适的镇静或麻醉方案。 (1)轻中度镇静( MOAA/S评分4或3分) 表面麻醉可降低支气管镜检查的应激反应，但仍有部分患者因紧张、恐惧而出现窒息、呼吸困难等。此时给予镇静及适量镇痛药物，使患者处于轻中度镇静水平并保留自主呼吸，适用于患者耐受能力较好且操作简单的支气管镜诊疗。瑞马唑仑复合阿芬太尼可满足镇静要求。65岁以下成年患者，静脉注射瑞马唑仑初始剂量0.075～0.150 mg/kg可达到轻中度镇静，操作时间长时可每次追加瑞马唑仑0.05 mg/kg；65岁及以上患者可酌情减量。复合阿芬太尼时，可分次静脉注射阿芬太尼0.01～0.02 mg/kg。 (2)深度镇静或静脉麻醉( MOAA/S评分 ≤ 2 分) 在表面麻醉基础上给予深度镇静或静脉麻醉，适用于耐受性较差的患者。推荐先静脉注射阿芬太尼0.01～0.02 mg/kg；30s后静脉注射瑞马唑仑，诱导剂量为0.20～0.25 mg/kg，维持期静脉输注速率为0.2～0.5 mg·kg-1·h -1，直至诊疗结束。可复合静脉泵注瑞芬太尼。根据患者及内镜操作情况做适当调整，并密切监护呼吸、血氧饱和度等生命体征，必要时可以置入喉罩等辅助呼吸。 在一项瑞马唑仑用于纤维支气管镜检查的Ⅲ期研究中，诱导期初始剂量瑞马唑仑0.2mg/kg、丙泊酚2mg/kg，维持期追加剂量瑞马唑仑0.1 mg/kg、丙泊酚0.75 mg/kg，术中辅以表面麻醉和芬太尼(总剂量不超过200 μg)，结果显示，瑞马唑仑镇静成功率非劣效于丙泊酚(均为99.4％)，瑞马唑仑组麻醉恢复时间(中位数：17.6 min vs．12.8 min)和总恢复时间(中位数：19.5 min vs．14.5 min) 略长于丙泊酚组， 但低血压( 13.5％ vs．29.7％) 、需要治疗的低血压( 1.9％ vs．7.7％) 和注射痛(0.6％ vs．16.8％) 发生率明显低于丙泊酚组[25]。 (1)麻醉诱导 瑞马唑仑用于全身麻醉诱导的作用与丙泊酚相当，但意识消失的速度稍慢。 在一项日本Ⅲ期临床研究中，2个瑞马唑仑剂量组分别以6mg·kg-1·h-1和12mg·kg-1·h-1输注速率进行麻醉诱导，患者意识消失的平均时间分别为102、89 s，所需药物的平均剂量分别为0.17、0.29 mg/kg[33]。在国内Ⅲ期临床研究中(未发表资料)，瑞马唑仑组以6 mg·kg-1 ·h-1 输注速度进行麻醉诱导，患者意识消失平均时间为96s，所需药物平均剂量为0.16 mg/kg，患者意识消失时间瑞马唑仑组亦长于丙泊酚组(以120 mg·kg-1 ·h-1 的速率输注，平均意识消失时间66 s) 。 Chae等[37]的研究观察了瑞马唑仑单次静脉注射的药效学特点，患者意识消失的ED50和 ED95分别为0.11、0.19 mg/kg，发生呼吸抑制的ED50和ED95分别为0.14、0.27mg/kg。随着年龄增长，瑞马唑仑致意识消失和呼吸抑制的ED95均明显下降，小于40 岁、40～80岁和大于80岁患者的瑞马唑仑最佳麻醉诱导剂量范围分别为0.25～0.33mg/kg、0.19～0.25mg/kg和0.14～0.19 mg/kg。 除了瑞马唑仑剂量和患者年龄外，麻醉诱导时意识消失时间还与体质量指数和复合阿片类药物的给药时间有关。体质量指数大、阿片类药物给药时间长者意识消失时间短[23]。 (2) 麻醉维持 瑞马唑仑可有效用于全身麻醉维持。在上述日本的Ⅲ期临床研究中，2个瑞马唑仑剂量组麻醉维持的初始输注速率均为1 mg·kg-1·h -1，术中复合静脉输注瑞芬太尼维持镇痛，静脉注射∕静脉输注罗库溴铵维持肌松，根据患者临床情况调整瑞马唑仑输注速率(最高不超过2 mg·kg-1·h -1 )，结果显示，瑞马唑仑用于麻醉维持的平均剂量分别为0.97、0.99 mg·kg-1·h -1[ 33]。在国内的Ⅲ期临床研究中(未发表资料)，瑞马唑仑组用于麻醉维持的初始输注速率为1 mg·kg-1·h -1，术中复合静脉输注瑞芬太尼和静脉注射罗库溴铵，根据患者临床情况调整瑞马唑仑输注速率(0～3mg·kg-1·h -1 )，术毕前30min静脉注射氟比洛芬酯50mg和舒芬太尼0～5 μg。结果显示瑞马唑仑用于麻醉维持的平均静脉输注速率为1.22 mg·kg-1·h -1。 (3)麻醉苏醒 在国内的Ⅲ期临床研究中(未发表资料)，麻醉维持期瑞马唑仑组平均静脉输注速率为1.22 mg·kg-1·h -1、丙泊酚组平均静脉输注速率为6.98 mg·kg-1·h -1，术毕静脉注射舒更葡糖钠拮抗罗库溴铵肌松作用。结果显示术后受试者苏醒时间(平均17.5 min vs．12.7 min)、气管拔管时间(平均14.3 min vs．10.8 min)和满足出手术室标准的时间(平均24.5 min vs．18.8 min)瑞马唑仑组均长于丙泊酚组。这与日本Ⅲ期临床研究结果[33]一致。 术毕前降低瑞马唑仑输注速率、减浅麻醉深度有助于加快术后苏醒。如术毕前21min( 即瑞马唑仑达到稳态浓度所需时间)将瑞马唑仑输注速率从1mg·kg-1·h -1降为0.5 mg·kg-1·h -1，可使气管拔管时间缩短5min；术毕前将BIS值从40提高到60，可使气管拔管时间缩短3～5min；女性患者气管拔管时间要比男性患者短约3～5min[23]。对于肥胖、高龄或低白蛋白血症患者，酌情减少瑞马唑仑剂量有助于缩短术后气管拔管时间[38]。此外，使用苯二氮䓬类药物特异性拮抗剂氟马西尼也可明显加快患者苏醒，缩短术后气管拔管时间[39]。 术后恢复质量也是临床关注的问题。一项随机对照研究比较了瑞马唑仑或丙泊酚全凭静脉麻醉用于老年患者腹腔镜胃肠肿瘤手术的效果，发现瑞马唑仑组术后3、30d恢复质量(QoR40评分)高于丙泊酚组[40]。一项随机对照研究比较了瑞马唑仑或丙泊酚全凭静脉麻醉用于甲状腺切除术的效果，结果表明术后第1天恢复质量(QoR-15评分) 组间无明显差异。瑞马唑仑组术后补救镇痛药物使用率低于丙泊酚组[41]。还有一项随机对照研究比较了瑞马唑仑或地氟烷麻醉维持用于腹腔镜手术的效果，结果表明瑞马唑仑组术后第1天恢复质量(QoR-40评分)优于地氟烷组，术后恶心呕吐发生率低于地氟烷组[42]。 (4)不良反应 与丙泊酚相比，瑞马唑仑用于麻醉诱导的优点之一是注射痛发生率低[43]。此外，瑞马唑仑用于全身麻醉诱导和维持时对循环的影响明显弱于丙泊酚 。在日本的Ⅲ期临床研究中，2个瑞马唑仑组患者药物相关不良反应发生率分别为39％和43％，明显低于丙泊酚组(61％)，这主要由于瑞马唑仑组药物相关低血压发生低于丙泊酚组(分别为21％、26％和 51％)[33]。国内的Ⅲ期临床研究(未发表资料)和其他多项研究[33，40，44]也报告了类似结果，即与七氟烷相比，瑞马唑仑麻醉可更好地维持血流动力学稳定。一项倾向性评分匹配的回顾性研究显示，对于接受机器人腹腔镜胃切除术的患者，瑞马唑仑麻醉患者术中麻黄碱和去甲肾上腺素的使用率显著低于七氟烷麻醉患者[44]。 瑞马唑仑对循环影响小的特点使其可用于高危患者，特别是血流动力不稳定的患者。瑞马唑仑在超高龄[45]、晚期心力衰竭[46]、主动脉瓣狭窄[47]、肝硬化[48]、肌肉疾病[49]、MELAS综合征[50]、Alström综合征[51]患者中均有成功应用的报道。 4．医疗美容手术 瑞马唑仑具有起效快、半衰期短，对呼吸循环影响较小，长时输注蓄积少，有拮抗药等特点，用于医疗美容手术麻醉具有一定优势。 非气管插管镇静镇痛在医疗美容手术麻醉管理中具有优势，因术中求美者( 患者) 可配合术者要求完成睁眼、闭眼、皱眉等动作以保障手术效果，并可避免因气管插管或喉罩导致的脸部五官对称性和根据求美者诉求的美感调节出现偏差等。术中镇静镇痛完善又不影响生命体征尤其是呼吸循环系统，是医疗美容手术麻醉管理的重点也是难点( 呼吸道开口在消毒铺单区域、脸部遮挡影响观察、镇静镇痛完善但不能影响呼吸等)。 对于重睑、眼袋祛除、隆鼻、痣切除、激光美容祛斑等手术，建议完善生命体征监测、吸氧，麻醉选择静脉注射阿芬太尼0.5～1.0 mg 或舒芬太尼5～10 μg。复合静脉注射瑞马唑仑0.05～0.15 mg/kg(注药时间＞60 s)，根据镇静镇痛效果可追加首次用药的半量，待镇静镇痛药物起效后(MOAA/S评分4或3分)再开始局部麻醉。 对刺激强度较大的美容手术，如综合隆鼻、鼻骨骨折、面部自体脂肪充填、局部吸脂、线雕等，建议完善生命体征监测、吸氧。麻醉选择静脉注射阿芬太尼0.5～1.0 mg或舒芬太尼5～10 μg，复合静脉注射瑞马唑仑0.05～0.15mg/kg(注药时间＞60s)，继以0.5～1.0mg·kg-1·h -1速率持续静脉输注。并根据术中情况按需调整药物剂量维持麻醉。也可静脉注射阿芬太尼5 μg/kg或舒芬太尼0.05 μg∕kg，复合瑞马唑仑0.05～0.15 mg/kg，按需分次静脉注射镇静镇痛药物维持麻醉(MOAA/S评分≤2分) 。 对于体质量较大(BMI＞30 kg/m2)、接受吸脂手术的求美者，建议在喉罩(气管插管)全身麻醉下实施以确保安全，麻醉诱导和维持剂量可参考前述全身麻醉诱导和维持剂量。 5．口腔门诊治疗镇静 瑞马唑仑用于口腔门诊治疗镇静具有起效快、恢复迅速等优势。近期一项随机对照试验观察了瑞马唑仑复合阿芬太尼用于口腔门诊治疗镇静的效果。采用瑞马唑仑0.08 mg/kg麻醉诱导、瑞马唑仑0.3mg·kg-1·h-1 和阿芬太尼 0.2 μg·kg-1·min-1 麻醉维持，与TCI丙泊酚复合阿芬太尼进行比较，结果显示，瑞马唑仑组不良事件发生率( 12％ vs．50％)和注射痛发生率更低( 4％ vs．26％) ，血流动力学波动小，恢复时间(平均5.48 min vs．7.44 min)和离院时间更短( 17.3 min vs．21.7 min)，且镇静成功率及镇静深度非劣效于丙泊酚组[52] 。 目前的推荐用法是，对于60岁以下成年患者，瑞马唑仑初始剂量0.1 mg/kg，静脉给药时间长于30s，注射后1 min起效；若MOAA/S评分仍然＞4分，可追加2mg，至MOAA/S评分≤4分开始局部麻醉，建议采用无痛局麻注射技术。口腔操作 5～10 min内一般无需再次追加，若操作时间长可每次追加2 mg。适合手术类型包括牙拔除术、单颗牙种植术、单颗牙根管治疗术、口腔黏膜切取活检术、囊肿刮除术、黏膜清创缝合术等短时口腔操作。 瑞马唑仑用于口腔门诊治疗镇静时需注意以下事项：(1)完善的局部麻醉可以起到良好镇痛效果，多数患者无需静脉镇痛药物；对于敏感患者,可酌情给予阿芬太尼等镇痛药物。(2)成人口腔治疗，镇静深度维持在轻到中度即可；若需要达到深度镇静,应注意气道管理，及时吸引口腔内水、血液及残渣等，在不影响操作的前提下使用橡皮障，防止误吸、呛咳等不良事件。(3)瑞马唑仑给药后可出现血压降低，部分患者在给药后2 min内出现一过性心率升高，多数患者因焦虑紧张，治疗前基础心率较快，而局部麻醉药物溶液中的肾上腺素可进一步升高心率。因此术中需谨慎评估、监测。(4)瑞马唑仑单次注射偶有出现呃逆，可能与给药速度相关。(5)瑞马唑仑恢复迅速，多数患者在最后一次给药后10min内MOAA/S评分可恢复至5分。但为保证临床安全，仍建议镇静结束后恢复室观察至少30min，达到离院标准后方可离院。 目前，瑞马唑仑在口腔门诊多用于短时操作治疗，给药方式为滴定给药；对于长时间操作，尚需积累更多持续泵注给药经验。此外，在老人和儿童患者口腔舒适化的应用经验仍需探索。 6．ICU镇静 ICU患者常合并肝肾功能损伤及血流动力学不稳定，瑞马唑仑的药代动力学特性使其在ICU镇静中更具潜在优势 。2018 年《 中国成人ICU镇痛和镇静治疗指南》推荐意见中，苯二氮䓬类药物仍然是目前镇静治疗的基本药物[53]。比利时已批准瑞马唑仑用于ICU新型冠状病毒感染患者机械通气镇静的同情用药[10] 。 瑞马唑仑用于ICU机械通气患者镇静具有起效快、恢复快、血流动力学稳定、不良反应少的特点。一项瑞马唑仑用于ICU机械通气患者镇静的剂量探索研究显示，在使用舒芬太尼充分镇痛的前提下，瑞马唑仑以 0.125、0.150 mg·kg-1·h -1 速率短期 (≤24 h) 输注，可以实现 Richmond 躁动镇静评分 ( RASS，0分为正常清醒状态，－5分无反应的深镇静)－3～0分的镇静目标[54]。另一项比较瑞马唑仑与丙泊酚用于有创机械通气患者长时间( 1～7 d) 镇静的随机对照试验显示，瑞马唑仑可安全有效地用于机械通气患者的长期镇静，平均静脉输注速率0.18 mg·kg-1·h -1 ，可维持 RASS－3～0 分；常见心血管不良事件是低血压和心动过缓，但未观察到2组之间的差异[55] 。相比于丙泊酚，瑞马唑仑镇静苏醒快且对心率、血压、心脏收缩功能的影响更小[56] 。经10min静脉泵注瑞马唑仑负荷剂量 0.15 mg/kg 可达到较为理想的镇静深度，对于部分躁动( RASS≥3分) 患者可以适当增加负荷剂量[57]。 结合已有证据和临床经验，瑞马唑仑用于ICU患者镇静的推荐负荷剂量为 0.01～0.10 mg/kg，静脉输注速率为 0.1～1.0 mg·kg-1·h -1；注意应当在充分镇痛的前提下，根据临床镇静需求进行滴定式给药。 一项研究采用群体PK/PD 模型，模拟瑞马唑仑用于健康志愿者与外科患者全身麻醉和术后镇静的效果，结果显示 0.25mg·kg-1·h -1 瑞马唑仑复合瑞芬太尼静脉输注可为术后患者提供合适的镇痛镇静方案[24] 。 7．其他领域(如妇科门诊手术) 瑞马唑仑可用于宫腔镜手术麻醉[58] 。用于宫腔镜手术时推荐的负荷剂量为0.2 mg/kg，需要复合阿芬太尼10.0～12.5 μg/kg 或舒芬太尼0.1 μg/kg，或根据需要复合静脉输注瑞芬太尼。术中根据MOAA∕S评分追加剂量，2.5 mg/次，15 min内不超过5次。 Zhang 等[43] 比较瑞马唑仑和丙泊酚用于宫腔镜手术麻醉的效果。瑞马唑仑组采用0.2 mg/kg 负荷量进行麻醉诱导，以 1 mg·kg-1·h -1的速率输注进行麻醉维持；丙泊酚组采用1.5～2.0 mg/kg 负荷量进行麻醉诱导，以3 mg·kg-1·h -1的速率输注进行麻醉维持。2组均复合 TCI 瑞芬太尼(初始效应室浓度 1.5 ng/ml，根据 MOAA∕S评分调整) 。结果显示，瑞马唑仑和丙泊酚可达到等效的镇静效果，但瑞马唑仑组低血氧饱和度、注射痛、术后眩晕等不良反应发生率显著低于丙泊酚组。 瑞马唑仑用于人工流产手术的推荐剂量为瑞马唑仑0.25 mg/kg 复合阿芬太尼15 μg/kg。
三、临床应用
1.消化内镜检查的镇静或麻醉
四、注意事项
参考文献
Media Mol Imaging 2022 2022：7102293．DOI：10．1155∕2022∕7102293．
Pharmacol 2022 13：900723．DOI：10．3389∕fphar．2022．900723
作者: Cxl 时间: 2023-10-30 23:32
苯磺酸瑞马唑仑这个药医保报销吗？对呼吸影响大吗？
作者: 月淡风清 时间: 2024-11-2 22:28
各位有遇到给完瑞马唑仑后打嗝的情况吗？
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