LAST 的「攻防指南」：从识别到应对，布比卡因脂质体凭什么更安全？

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导读：

◆ 局麻药全身毒性反应（Local anaesthetic systemic toxicity，LAST）的风险因素有哪些？一旦发生，从识别症状到治疗的规范流程是什么？

◆ 布比卡因脂质体（liposomal bupivacaine，LB）的缓释技术如何降低LAST发生风险？循证数据有何支持？

◆ 近期BJA报道了布比卡因脂质体引发LAST的罕见案例，这是否意味着它的安全性被高估？个案背后有哪些关键启示？

近日，一篇题为《Local anaesthetic systemic toxicity presenting as cardiac arrest after subcutaneous infiltration of liposomal bupivacaine》的文章发表于British Journal of Anaesthesia¹。引发临床工作者对LAST的关注。

LB是一种长效局麻药，2011年在美国上市，2022年国内首仿上市，主要用于术后镇痛，说明书中推荐的用法有局部浸润镇痛、肌间沟臂丛神经阻滞区域镇痛，腘窝坐骨神经阻滞区域镇痛和收肌管阻滞区域镇痛。LB上市以来，有关不良反应和毒性反应的报道不多，有研究指出LB有关LAST低于其他局麻药。

1.LAST的风险因素、预防、临床表现及治疗

所有的局麻药都存在LAST的风险，当局麻药通过注射给药（例如伤口浸润、周围神经阻滞或椎管内麻醉等）意外进入血管，或在血管丰富注射部位被迅速吸收时，全身浓度水平迅速升高，产生毒性作用，从而引发LAST。文献报道的 LAST 发生率差异很大（如，硬膜外麻醉中发生率为0.7-11例/10,000 例，周围神经阻滞中为0-18例/10,000 例 ），这与研究方法、对LAST的定义、给药技术和使用不同的局麻药有关³。

影响 LAST 发生和严重程度的风险因素多种多样，包括患者自身因素、合并用药、阻滞部位、注射技术、局麻药的种类、局麻药的总量（浓度 x 容积的乘积）、发现的及时性和治疗的充分性等²。

在使用局麻药时，采用最低的有效剂量，逐渐增量式给药、给予试验剂量、反复回抽、使用超声、加强监测以及遵循有关最大剂量的建议，可预防局麻药LAST的发生⁴。

LAST的典型表现是一连串事件，常常表现为中枢神经系统、呼吸系统、循环系统的先兴奋后抑制。LAST 的临床表现多种多样，可出现耳鸣、头晕、低血压、癫痫发作和心律失常等与心血管系统和中枢神经系统相关的体征和症状，甚至导致心脏骤停和死亡。LAST 的症状和体征在数量、类型、发生时间和严重程度上均存在差异。据已发表的报告显示，约 40% 的 LAST 病例表现为 “非典型” 症状。临床表现的多样性可能导致LAST病例难以准确识别，尤其是在围手术期——此时患者暴露于多种药物，这些药物可能产生相互重叠的不良事件^2-4。

一旦怀疑发生 LAST，应立即停止继续给予局麻药。同时注意维持通气和氧合，给予吸氧，必要时进行气管插管。越来越多的证据支持早期使用脂肪乳剂以降低严重并发症的发生率，美国FDA推荐脂肪乳剂的使用剂量不超过12mL/kg。苯二氮䓬类药物可用于控制惊厥；也可以使用丙泊酚，但应注意其心肌抑制作用，谨慎用于血流动力学不稳定患者。治疗低血压、心动过缓等心律失常；若发生心脏骤停，应立即按照高级心脏生命支持流程进行心肺复苏。需注意LAST的治疗不同于其他心脏骤停情况，减少肾上腺素剂量至≤1μg/kg，避免使用血管加压素、钙通道阻滞剂、β-受体阻滞剂或其他局部麻醉剂。持续监测患者的生命体征，心血管事件发生后至少监测4-6小时，中枢神经系统事件发生后至少监测2小时^5,6。

2.LB的安全性与LAST

LB是一种布比卡因缓释制剂，采用多囊脂质体技术，使布比卡因缓慢释放，从而使药物作用时间延长，单次给药后可提供长达72小时的术后镇痛并减少阿片类药物使用。LB和盐酸布比卡因在相同剂量下不具有生物等效性，不可互相转换。布比卡因的全身吸收速率取决于给药的总剂量、给药途径和给药部位的血管分布情况。LB给药后，布比卡因的全身血药浓度可在局部浸润后96小时、肌间沟臂丛神经阻滞后120小时、腘窝坐骨神经阻滞后168小时以及收肌管阻滞后168小时内持续存在。总体而言，与用于局部浸润相比，布比卡因用于周围神经阻滞镇痛后的全身血药浓度持续时间更长⁹。

布比卡因制剂的主要安全问题是LAST，尤其是中枢神经系统和心血管系统毒性。全身性不良反应和毒性都与剂量相关，通常由高血浆浓度的布比卡因引起。意外的血管内注射，高剂量给药，从注射部位的快速吸收，耐受性降低都可能导致高血浆浓度和全身毒性。布比卡因引起毒性反应的血药浓度可能因人而异。现有的研究报告提示布比卡因血药浓度为 2500～4000 ng/ml 时可引起毒性反应导致的早期主观 CNS 症状^9,10。

与传统布比卡因相比，LB显示出更好的安全性。动物研究发现，需要两倍剂量的脂质体制剂来诱导癫痫发作和室性心律失常。人体试验显示，超生理剂量（300-750mg，超过了 FDA 批准的最大剂量266mg）用药没有观察到临床显著的 QTc 延长和心动过速/心动过缓的发生。临床前数据和人体数据都表明，与传统的速释盐酸布比卡因相比，LB 可能由于其脂质体制剂和由此产生的药代动力学特征（即较低的血浆峰值浓度和较长时间的持续释放）而降低急性全身毒性的风险。2018年有学者基于美国FDA不良事件报告系统的数据分析发现LB可能引发的LAST发生率为 0.1例/10,000次使用；而文献中对其他注射用局麻药引发LAST的发生率估算为0-18例/10,000次使用。在Morwald等人基于Premier Perspective Database对于超过400家医院近238,500名接受全关节置换术患者接受周围神经阻滞(PNB)的数据研究中，LAST的累积发生率为18/10000人。Rubin等人基于National Impatiant Sample数据库对超过71万例全关节置换术的PNB查询后发现平均发生率为10.4/10000人。因此，与其他注射用局麻药相比LB引发的LAST发生率更低^{2，3，5，7}。

LB说明书在注意事项中指出，布比卡因和其他酰胺类产品的安全性和有效性取决于给药剂量和注射技术是否正确、预防措施是否完善以及是否进行了急救准备。由于布比卡因给药存在严重危及生命的不良反应的潜在风险， 因此任何含布比卡因的产品均应在具有经过培训的人员和相关设施的情况下给药，以对出现神经或心脏毒性的患者及时给予治疗。在注射布比卡因和其他含酰胺类产品后，应持续对患者的心血管和呼吸（充分通气）系统的生命体征及其意识状态进行严密监测⁹。

3.BJA病例报告的启示

在BJA的病例报告中，美国的Belfar AL报道了一例71岁的前列腺癌男性患者在皮下给予LB浸润后，出现严重全身毒性反应，并且需要逐步增加脂肪乳剂的量才能够维持循环稳定。该患者有慢性丙肝、高血压和非缺血性心肌病的病史，在全麻下行机器人辅助腹腔镜前列腺切除术＋双侧淋巴结清扫术，皮肤缝合时给予LB 20ml（266mg）与布比卡因30ml（75mg）的混合液切口皮下浸润。在患者自主呼吸恢复后气管内导管移除。约15分钟后，患者出现呼吸和心跳停止。给予常规心肺复苏，患者情况无改善。在接受了1.5ml/kg的脂肪乳剂后，1分钟内患者恢复了自主循环。后由于到ICU后循环不稳定增加脂肪乳输注速度。考虑到布比卡因脂质体半衰期较长，脂肪乳剂持续输注12小时，24小时总用量为44.4ml/kg。术后第二天，患者转出ICU，5天后出院。肌钙蛋白、心电图以及心脏超声结果提示，之前的改变是由于氧需增加而非心脏本身问题所导致的¹。

LB上市以来，有关LAST的报道并不多。该病例报告中，患者出现心跳呼吸停止，常规心肺复苏无缓解后，快速识别疑似发生LAST，及时给予脂肪乳，患者恢复正常，术后顺利出院。这篇病例报告为LB有关LAST的处置提供了借鉴，同时我们也可以从中吸取一定的经验和教训。

首先，局麻药的使用要考虑患者因素。影响血浆蛋白结合率、心输出量、局部血流、代谢和清除的患者因素（如降低蛋白合成的全身性疾病、妊娠、高龄、酸碱状态、手术应激、与其他药物竞争蛋白结合位点及血流动力学变化）都可能降低个体耐受性并增加毒性风险¹⁰。老年患者，由于常常伴有心脏疾病、肝肾功能不全、肌肉萎缩等，发生LAST的风险增加，局麻药的使用需格外慎重。查阅65 岁以上患者的病例报告提示，意外的药物过量是导致某些LAST病例的原因8。LB用于成人局部浸润镇痛的最大推荐剂量为 266 mg。该病例报告中的患者71岁，有慢性丙肝、高血压和非缺血性心肌病病史，经历了机器人辅助腹腔镜前列腺切除术和双侧淋巴结清扫术，在皮肤缝合时使用了最大推荐剂量266mg的LB，同时联用了75mg的普通布比卡因，药物总体使用剂量可能过大。患者处于围手术期，刚经历大手术，围术期药物的影响、当时的酸碱状态等都可能降低患者的耐受性，增加LAST风险。在使用包括LB在内的局麻药时，药量选择应在推荐最大剂量范围内，使用最低有效剂量，并考虑患者自身情况，酌情予以减量。

注意局麻药注射操作影响。如果局麻药注射时发生意外进入血管或者注射部位血管丰富被迅速吸收，全身药物浓度水平迅速升高，可产生LAST。病例报告中，在皮肤缝合时注射局麻药，但没有对局部浸润操作进行详细描述。在进行局麻操作时，使用超声可视化可以减少局麻药误入血管的风险。此外，使用逐渐增量式给药、给予试验剂量、反复回抽、加强监测也能够预防LAST的发生^3，4。

脂肪乳在LAST治疗中的使用。美国区域麻醉与疼痛医学学会推荐首次出现严重LAST事件时即考虑脂肪乳治疗，并在LAST管理清单中指出：脂肪乳剂的最大使用剂量为12 ml/kg(尤其是对于小体型成人或儿童)；在较长时间的复苏（如＞30min）中，脂肪乳的用量可以接近1 L^2，6。临床上LAST复苏的总脂肪乳剂使用剂量通常要少得多，应根据患者中毒征象改善情况确定输注方案，避免过量输注引发的严重并发症⁵。脂肪乳剂疗法已被证实有助于促进复苏，机制是：其充当脂质包裹，从心脏组织内吸收脂溶性的局麻药成分，并转运到肝脏，从而改善心脏传导、收缩功能和冠状动脉灌注。长链脂肪乳剂比中长链脂肪乳剂治疗效果更佳。使用脂肪乳剂的初期，应快速提高血浆药物浓度，推荐使用最低有效剂量和“BOLUS”推注。丙泊酚不能替代脂肪乳剂治疗，因其脂质含量较低（10%），并有直接心脏抑制作用⁵。病例报告中，在常规心肺复苏患者情况无改善时，很快启动了脂肪乳治疗。患者接受了大剂量的脂质乳剂，除了初始 0.5小时内剂量不超过 12ml/kg 这一规定外，24小时总用量远远超过最大推荐剂量。需要注意的是，FDA建议，脂质乳剂用于营养支持时，24 小时内的最大剂量为 12.5ml/kg，患者也已超过该最大剂量。在患者循环稳定后，是否还需要继续输注脂肪乳，笔者在病例报告中也提出了质疑。虽然已有多篇病例报告显示，大剂量脂肪乳剂用于肠内药物过量时未出现不良影响，但最近的一些文献提到，在此浓度下可能会发生明显的不良事件。大剂量脂肪乳的使用是否会有不良影响，尤其是在用于LAST的处理时，有待进一步的研究证据予以明确^{1，2，5，6}。

此外，病例报告中也指出，与其他LB相关LAST的病例报告不同，该例患者虽在接受脂肪乳剂冲击剂量后最初有所改善，但在以 0.25ml/kg/min 的速度进行维持输注时，血流动力学状态却开始恶化，不得不提高输注速率。已知LB的药代动力学和最大血浆浓度（Tmax）在注射或浸润给药后（范围为0.5 小时~ 48小时）存在变异，LB有关LAST的处理中脂肪乳剂所需输注持续时间、事件后监测时长以及最佳给药剂量值得关注。部分由于这种不可预测性，还应考虑采用体外膜肺氧合（ECMO）或体外循环^1，11，12。

布比卡因脂质体（LB）采用多囊脂质体技术，释放缓慢，降低血浆峰值浓度，减少急性全身毒性风险。动物研究和人体试验均显示其安全性优于传统布比卡因。临床数据表明，LB引发局麻药全身毒性反应（LAST）的发生率远低于其他局麻药，但仍需严格遵循用药规范和监测。

参考文献

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3. Dagenais S,et al. A comparison of approaches to identify possible cases of local anesthetic systemic toxicity in the FDA Adverse Event Reporting System (FAERS) database. Expert Opin Drug Saf. 2018;17(6):545-552. doi:10.1080/14740338.2018.1474200.

4. Lirk P, et al. Local anaesthetics: 10 essentials. Eur J Anaesthesiol. 2014 Nov;31(11):575-85. doi: 10.1097/EJA.0000000000000137.PMID: 25192265.

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6. Neal J M,et al. The American Society of Regional Anesthesia and Pain Medicine Checklist for Managing Local Anesthetic Systemic Toxicity: 2017 Version. Regional Anesthesia and Pain Medicine, 2018, 43(2):150-153.

7. Dong Xu Chen, et al. RealWorld Pharmacovigilance Analysis of Adverse Events Associated with Liposomal Bupivacaine and Bupivacaine, Journal of Pain Research, 2025, 1805-1816, DOI: 10.2147/JPR.S519504.

8. Waldinger R,et al. Local Anesthetic Toxicity in the Geriatric Population. Drugs Aging. 2020 Jan;37(1):1-9. doi: 10.1007/s40266-019-00718-0IF: 3.8 Q2 . PMID: 31598909.

9. 布比卡因脂质体注射液说明书.

10. Huseyin Oguz Yılmaza and Alparslan Turan. Liposomal bupivacaine, pain relief and adverse events Treatments. Mechanisms, and Adverse Reactions of Anesthetics and Analgesics. chapter27,291-307. https://doi.org/10.1016/B978-0-12-820237-1.00027-.

11. Tran BW,et al. Hemodynamic instability and lipid emulsion resuscitation after subcutaneous injection of a liposomal bupivacaine admixture: a case report. A A Pract 2019; 12: 223e5.

12. Boleyn J, et al. Local Anesthetic Systemic Toxicity During Transversus Abdominis Plane Block With Liposomal Bupivacaine. Am Surg. 2023 Nov;89(11):4252-4254. doi: 10.1177/00031348231206578. Epub 2023 Oct 15. PMID: 37840256.

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