“一种新药要想获得成功，仅仅新颖是不够的，它还需要有用”
特定年龄段的城市居民会记得，他们曾长时间等待公交车，最终却等来了同一路线的三辆车首尾相接驶来。静脉镇静药的情况也是如此。自丙泊酚被发现以来，人们经历了漫长的等待。如今，瑞马唑仑已在全球上市，还有其他几种候选药物处于早期开发阶段。科学期刊的编辑部收到大量关于这些项目的论文、信件和摘要，能否发表取决于同行评审和编辑的意见。随着发表进程的加快和范围的扩大，原创研究，尤其是综述的投稿量也在逐步增加（图1）。
图1：所有出版物、临床试验（临床试验和随机对照试验）和综述（综述、系统综述和元分析）的年度数量。数据收集于2024年8月2日，来自pubmed.ncbi.nlm.nih.gov。2024年的数据是局部年份。PS：thiopental-硫喷妥钠；ketamine-氯胺酮；etomidate-依托咪酯；propofol-丙泊酚；remimazolam-瑞马唑仑；ciprofol-环泊酚
亚洲研究者目前主导了这一领域。自2010年以来关于瑞马唑仑的734篇出版物中，73%来自中国、日本或韩国。自2022年以来，这一比例已增至83%。编辑及审稿人如今面临着大量基于这两种药物的投稿挑战。
为避免显得过于消极，我们提出了一些适度的研究问题，以阐明瑞马唑仑和环泊酚可能在哪些方面为我们的临床实践增添价值。最后，我们推测了哪些特性可能使一种新药成为“颠覆性药物（game changer）”。
基于已知，探索未知
利用同类其他分子的药物知识具有特定优势，尤其在研究设计和终点选择方面。瑞马唑仑的药效学与咪达唑仑相似，但其药代动力学特征更接近丙泊酚。瑞马唑仑的开发商PAION Pharma GmbH明智地将程序性镇静作为主要适应症，同时着眼于利润丰厚的美国、澳大利亚和斯堪的纳维亚地区丙泊酚用于结肠镜检查镇静的市场。在基于与咪达唑仑的对比完成审批后，研究者仍有充足时间谨慎探索这种起效快、苏醒快的镇静药在 “非麻醉医生镇静”领域的应用。
截至目前，进展顺利。然而，在程序性镇静之外选择开发重点并不那么简单。此外，同类药物研发的 “跟风” 特性会限制创新性应用的范围，可能导致药品定价降低，进而影响利润。
瑞马唑仑的未来研究方向？
亚洲研究者正在为我们指明方向。血流动力学不稳定及其他高危患者的麻醉诱导仍然具有挑战性。咪达唑仑有效，但其药代动力学特性限制了其应用，而瑞马唑仑或许能为此提供解决方案。它能否可靠地为患者和临床医生提供高质量的诱导体验？在使用瑞马唑仑麻醉维持后，少数患者苏醒较缓慢。病例报告和试验中已描述过临时使用氟马西尼拮抗的方案，但我们仍需开展规范的剂量探索研究并将其转化至临床实践。多项研究比较了镇静/麻醉中使用氟马西尼拮抗瑞马唑仑与丙泊酚方案，但均未设置“未使用氟马西尼”的对照组。我们需要三组研究，即丙泊酚组、瑞马唑仑组和使用瑞马唑仑后加氟马西尼拮抗组。
儿童在手术病例中占很大的比例，但在药物开发中常常被忽视。临床剂量估算常常错误地按成人比例换算。不良事件和并发症可能被不恰当地假设为与成人相似。我们亟需设计严谨的儿科麻醉诱导或“诱导与维持”研究。当前关于麻醉可能导致新生儿神经毒性的关注，为新型麻醉药物的儿科研究增添了现实意义，也可能带来挑战。
药代动力学
药代动力学虽然是一门枯燥的学术课题，但它支撑着我们使用药物的方式。关于瑞马唑仑，还有更多工作要做。目前，瑞马唑仑的给药剂量未考虑患者体重因素。虽然从早期研究数据的“纯粹主义”解读来看这可能是合理的，但在几乎所有其他药物都按每公斤体重给药的麻醉领域，这显得不合常理。“真实世界”的患者具有高度异质性，其多样性远超临床试验受试者。一个极端的例子见于志愿者研究，这类研究通常以表型高度相似的年轻男性为对象，这对于体重在40至140公斤的患者进行剂量推荐来说是一个极不可靠的基础。靶控输注（TCI）已在全球范围内（除美国外）成为成熟技术。若要将瑞马唑仑用于麻醉维持，建立可靠的靶控输注模型势在必行。这需要的不仅仅是一个描述简单房室模型的参数集，我们需要掌握参数变异度以及解释该变异的协变量。例如，随着肥胖在一些国家成为新常态，脂肪量的影响日益显著。儿童研究需要了解体型和年龄的影响，详细说明成熟动力学。并且常用的麻醉药物之间的相互作用需要量化。
药效学
在靶控输注的临床应用过程中，药代动力学知识用于确定剂量，以达到预测会产生特定效应的浓度。对于了解瑞马唑仑的浓度-反应关系将具有重要价值。对于镇静效果，可通过脑电图或临床镇静评分进行详细评估。浓度-效应关系也与心血管或呼吸系统的不良反应相关。当镇静药物用于磁共振成像扫描仪等偏远场所且直接监护有限时，药物对儿童气道的影响是主要关注点。丙泊酚与阿片类药物或其他镇静药物的药效学相互作用（有益的和不良的）已有详细描述。我们期待进一步阐明瑞马唑仑的此类相互作用。
我们不需要描述瑞马唑仑镇静在另一个稍微不同的临床场景中的报告。相反，研究者们可以探索患者病理状态、手术类别或生理状态对药代动力学和药效学的影响。考虑腹腔内压升高对芬太尼清除率的影响，或者瑞马唑仑的效应是否受到长期使用苯二氮䓬类药物的影响。
重症监护镇静
瑞马唑仑在重症监护病房（ICU）镇静的早期尝试因一些难以解释的药代动力学现象而受挫。ICU患者的异质性、联合用药、给药途径及其有时极端的生理紊乱等情况都给用药安全带来挑战。对肝肾功能不全患者进行持续输注时，母体药物及其代谢产物均存在蓄积风险。此外，患者可能暴露于高浓度的代谢物中，这就要求后者必须真正无活性。关于重症监护镇静的研究开展难度较大——事实上，英国和欧洲开展的两项儿童可乐定镇静重症监护研究均已失败告终。回顾这些失败，采用更细致的药代动力学或药效学群体建模方法，以及各监护单元之间护理的一致性，可能会产生更好的研究效果。
谁在乎呢？
一种新药要成功，仅仅新颖是不够的，它还需要有用。环泊酚比丙泊酚注射痛轻。那又怎样？患者并不认为注射痛是一个重要问题。此外，用利多卡因预处理很容易预防。我们能否看到一些环泊酚与丙泊酚加利多卡因在注射痛方面的比较？如果没有差异，那么环泊酚剩下的就只有更高的效力，而这通不过“那又怎样”的检验。谁在乎呢？已经有好多年我们不记得有人抱怨丙泊酚效力不足了。
怎样才算好？
期刊及其读者都希望听到“颠覆性药物”的消息，即真正能带来改变的新药。大多数情况下，我们得到的是解决并不真正重要问题的方案，或者根本不起作用的“改进”。
如果你用自己的积蓄投资，你会想知道：未满足的医疗需求是什么？该药物的经济学依据是什么？开发成本是多少？新药很昂贵。没有人会为一种只做微不足道事情（如减轻注射痛）的药物买单。为了证明药物开发的巨大成本是合理的，重要的是真正成为颠覆性药物。例如，如果人们在使用瑞马唑仑进行程序性镇静后能开车回家，那将是一个颠覆性改变。但早醒几分钟：就不那么重要了。环泊酚有什么能成为颠覆性改变的呢？我们尚未意识到任何方面。
结 论
总之，对新型药物开展全面研究具有重要参考价值。但研究者在启动又一项环丙酚或瑞马唑仑研究前，应当审慎考量研究问题是否具有正确性——若答案是否定的，则应中止研究。真正具有颠覆性的突破虽难以预测，但就像深夜的公交车，当你看到它时，你就会认出来......
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通讯地址：Dr. Sneyd: [email protected]
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