“醉”译献｜神经外科麻醉进展更新（四）：麻醉神经毒性与围手术期认知功能障碍

糖糖不次糖 · 发表于 2021-5-24 11:46:19

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一、“醉”译献｜神经外科麻醉进展更新（一）：神经外科麻醉学总则

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神经外科麻醉进展更新

第四部分：麻醉神经毒性与围手术期认知功能障碍

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2021-5-24 11:35 上传

Jeffrey J. Pasternak, MD

吴晓彬（编译）姚明（审校/指导）

一、小儿麻醉神经毒性

幼年动物接触普通麻醉药与大脑的不良变化和功能性神经表现有关。大多数动物研究都集中在麻醉药对神经元发育和突触完整性的影响。Li等人在出生后第7天将小鼠暴露在异氟醚(1.5%，持续4h)或空气中。在出生后第21天到35天，一组小鼠接受雷帕霉素(雷帕霉素信号通路的哺乳动物靶点抑制剂，对少突胶质细胞发育和随后的髓鞘形成很重要)、氯马斯汀(一种早髓鞘形成药物)，或者既不接受雷帕霉素也不接受氯马斯汀。一组小鼠在出生后第35天被处死，进行脑免疫组织化学和蛋白质印迹，其余的在出生后56到63天接受行为测试，然后处死进行电镜研究。暴露在异氟醚中的动物表现出学习障碍，雷帕霉素和氯马斯汀都能减弱这种影响。异氟醚暴露还与少突胶质细胞的细胞的增殖和分化减少以及中枢神经系统中髓鞘厚度的减少有关。这些效应也可被雷帕霉素减弱。总之，这些发现表明，异氟醚通过损害少突胶质细胞的分化和增殖，对髓鞘形成有有害的影响。

幼年时接触七氟醚的动物的后代也会表现出麻醉神经毒性的表现，这种影响可能部分归因于神经元对离子转运体的不同表达。Ju等人测试了年轻成年大鼠暴露在七氟醚下是否也会导致后代的神经行为缺陷。在出生后第56、58和60天，雌雄各半的大鼠暴露于含30%氧气的空气中(含或不含2.1%七氟醚)3小时。最后一次暴露后1小时处死部分大鼠。七氟醚暴露与两性较高的血清皮质醇浓度有关，但雄性的增加幅度更大。接受七氟醚的雄性(而非雌性)大鼠在海马体和下丘脑中氯化钾转运蛋白Kcc2的表达较低。KCC2在七氟醚暴露的大鼠的睾丸和卵巢中也出现了高甲基化。其余的大鼠分别在出生后125天和135天接受了高架十字迷宫和惊吓反射的测试。暴露于七氟醚的雄性大鼠(而不是雌性大鼠)在高架十字迷宫和惊吓测试中表现出表现受损。大鼠也在出生后第85天与未产仔交配。与父母均未接触七氟醚的后代相比，父母中一方或双方都接触七氟醚的雄性后代在高架十字迷宫和惊吓反射中的表现受到损害，而不是雌性。雄性，而不是雌性，接触七氟醚的父母(其中一人或两人都接触)的后代显著增加了下丘脑甲基化，降低了Kcc2的表达。在发育过程中，由于KCC2的低表达和钠-钾-氯共转运体NKCC1的高表达，神经元内氯离子浓度维持在较高水平，因此GABA受体的激活可以导致神经元去极化而不是超极化。在正常成年神经元中，KCC2表达上调，NKCC1表达下调，导致神经元内氯离子浓度降低，GABA受体激活导致神经元超极化。七氟醚暴露与成年大鼠Kcc2表达减少有关，这可能会减弱GABA对成年大鼠大脑的抑制作用。七氟醚还与亲代生殖细胞的表观遗传重编程有关，这会导致Kcc2的表达减少，并导致未接触的雄性成年后代(但不包括雌性成年后代)的认知缺陷。还需要进一步的研究来更好地了解七氟醚暴露如何对雄性而不是雌性大鼠Kcc2的表达产生不同的影响，以及Kcc2的表达对认知功能的作用。

在人类儿童身上的研究并没有一致地证明早期使用麻醉药物会对认知能力产生不良的临床影响。婴儿期全身麻醉或清醒-区域麻醉(GAS)试验是一项多中心前瞻性研究，涉及722名60周以下接受腹股沟疝修补术的婴儿。婴儿被随机分成两组，分别接受全身麻醉或清醒区域麻醉。最初的分析报告了研究参与者2岁时的情况，并没有显示接受基于多项指标的全身麻醉和区域麻醉的人在认知表现上的差异。McCann等人现在报告了随机化5年后的结果。两组儿童的初级结果、韦氏学龄前儿童智商总分及小学智商第三版无差异(P>0.0 5)。两组之间的任何其他次要结果指标也没有差异，无论数据是否经过协变量校正，或者是否基于每种方案或意向治疗基础进行分析。值得注意的是，对于70%的入选儿童，研究过程中的麻醉药物是他们在5年评估之前接受的唯一麻醉药物。此外，只允许七氟醚维持全麻，全麻的平均持续时间相对较短，仅为54分钟。因此，这些发现可能不会推广到病情较重的儿童队列中，这些儿童正在接受多项或更复杂的手术，涉及到七氟醚以外的药物。

梅奥麻醉儿童安全试验(MASK)的主要结果指标,智商,在3岁前未暴露、单独暴露或暴露于多种全身麻醉药的儿童中没有差异，尽管次要结果指标显示多个而不是单个暴露的儿童存在神经认知障碍。Zaccariello等人使用因子分析和聚类分析重新分析了MASK试验的数据，以确定二级指标中的发现是否持续存在。因子分析是一种数据分析方法，在对相关变量进行多重比较时非常有用。因子分析表明，多个而不是单个暴露在一起的儿童在运动技能、视觉-运动整合和处理速度方面有更大的损害。聚类分析通过根据相似的特征对受试者进行分组，潜在地提高了检测差异的敏感度。受试者根据测试成绩被分成3组，在大多数测试中表现最差、中等和最高。多次暴露的儿童属于表现最差与中等的儿童组的几率增加了2.83%(95%CI=1.495.35，P=0.001)。没有基于暴露或聚集的其他重要关联。

鼓励对麻醉和儿童神经发育感兴趣的读者查看2018年儿科麻醉神经发育评估(PANDA)研讨会的一份报告，发表在2019年1月出版的《神经外科麻醉学杂志》上。文章集还包括在儿科麻醉神经发育评估会上展示的临床前和临床海报的摘要。

二、术后谵妄

谵妄是一种急性的、波动的注意力和认知障碍。谵妄可发生在麻醉后和危重病人中，年龄较大的患者风险最高。Susano等人回顾了716名65岁或以上接受脊柱手术的患者的记录，以找出与住院期间神志不清风险增加相关的因素。总体而言，127名患者(18%)被诊断为谵妄。如表3所示，7个因素被发现独立地与增加谵妄的风险相关。谵妄与其他住院并发症(OR=3.52，95%CI=2.0 8~5.91，P<0.001)和离家出院几率(OR=4.51，95%CI=2.35~8.92，P<0.001)独立相关。谵妄患者的住院时间增加了60%，30天后的再住院率(14.7%比6.0%，P=0.001)和死亡率(5.5%vs0.8%，P=0.002)都有所增加。

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Harris等人在美国外科学会国家外科质量改善计划老年外科试点计划数据库中确定了1261名65岁或以上的患者，他们接受了髋部骨折修复手术，分别接受了单纯全身麻醉(n=720，57%)、全身和区域麻醉联合(n=54，4%)或单独区域麻醉(n=487，39%)。术后526例(42%)诊断为谵妄。研究发现，年龄增加、吸烟史、术前住院时间长、手术时间短和术前痴呆症病史是与谵妄风险增加独立相关的因素。麻醉类型(即全身麻醉与局部麻醉)与谵妄的风险无关。

虽然术后谵妄会导致短期并发症，但术后谵妄的长期后果并未得到很好的描述。Daiello等人利用了参加择期手术的衰弱老年人群研究（SAGES）的560名患者的数据，这是一项对70岁或70岁以上接受择期手术的成年人的观察性队列研究。采用国际POCD研究方法，分别在术后1、2、6个月进行术后认知功能障碍(POCD)评估。总体而言，134名(24%)患者在住院期间出现了谵妄。住院谵妄与术后1个月POCD风险增加有关(RR=1.34，95%CI=1.07~1.67)，而不是在术后2个月(RR=1.08，95%CI=0.72~1.64)或6个月(RR=1.21，95%CI=0.71~2.09)。

Shi等人前瞻性地招募了130名在中国一家医院接受髋关节手术的65岁或65岁以上的成年人。那些术前有谵妄、认知障碍或精神障碍的患者被排除在外。总体而言，34例(26%)在术后4天内出现谵妄。在人口统计学、麻醉技术或其他围手术期因素方面，有谵妄的患者与无谵妄的患者之间没有显著差异。术后24至36个月评估幸存者的死亡率和日常生活活动能力。术后谵妄的患者日常生活能力明显下降。此外，队列中出现谵妄的死亡率(29%)明显高于未出现谵妄的死亡率(9%，P=0.009)。总而言之，Shi 等和Daiello等人的研究结果表明，尽管对认知功能没有长期影响，但手术后的谵妄确实会导致较差的长期预后。

大脑自动调节的改变会使大脑容易受到灌注不足或过多的影响。Caldas等人评估了67名患者在体外循环心脏手术前、术后24小时和7天的脑自我调节状态。根据经颅多普勒超声测定的体循环血压与大脑中动脉血流速度的相关性计算自动调节指数(ARI)。ARI的范围从0(表示完全自动调节失败)到9(表示自动调节最大程度上完好无损)。自主调节功能障碍的定义为ARI<4。在67例患者中，17例(25%)在住院期间出现了谵妄。术前伴有和不伴有谵妄者ARI值分别为4.8±1.9和5.9±1.5，差异有统计学意义(P=0.021)，但自主调节功能障碍的发生率相似(35%vs14%，P=0.077)。治疗后24小时，有谵妄者平均ARI较低(3.1±1.8vs4.3±1.5，P=0.010)，自主调节功能障碍发生率较高(77%vs48%，P=0.041)。术后7d，出现谵妄者的平均ARI较低(4.5±2.4vs5.9±1.5，P=0.031)，自主调节功能障碍的发生率较高( 53%vs10%，P=0.001)。即使是根据有无谵妄，对自我调节功能障碍的组间差异进行的后续校正，无论在术前和24小时，其都是谵妄的重要预测因子。这些数据需要进一步证实，但可能提示术前大脑自我调节功能受损可能是术后谵妄的预测因子。
Hesse等人前瞻性地比较了626名接受全身麻醉的成人患者的术中脑电图模式和PACU内谵妄的发展情况。125例(20%)患者在PACU时出现谵妄。术中突发抑制至少1次的患者发生PACU谵妄的几率显著增加(调整后OR=1.86，95%CI=1.13~3.05)。此外，麻醉苏醒时缺乏脑电睡眠纺锤波也增加了谵妄的几率，特别是在使用一氧化二氮或氯.胺.酮的情况下(调整后的OR=6.51，95%CI=3.00~14.12)。由于睡眠纺锤波是正常睡眠的一部分，作者推测，较低的谵妄风险患者的较大纺锤波密度可能与麻醉后苏醒更类似于大脑对外界刺激更不敏感的正常睡眠到清醒过渡有关，在这种转变中，大脑对外界刺激的抵抗力更强。

Numan等人记录159例60岁以上老年患者手术麻醉前和术后3天两个通道(即FP2-PZ和T8-PZ)的脑电图，每次5分钟。患者在脑电图采集时也被评估为谵妄。总体而言，29例(18%)在≥1术后评估点出现谵妄。术后同时出现谵妄者，增量功率增加，1~6 Hz频段功率增加。术前1~6赫兹频段的相对增量频段和功率在发生和未发生谵妄的患者之间相似。

Wildes等人报道了脑电图指导下麻醉以缓解老年症状(ENGAGES)试验的结果，在该试验中，60岁或60岁以上接受全身麻醉的患者被随机分为脑电图指导麻醉(n=614)和没有脑电图指导的常规管理(n=618)两组。在全麻维持期间，两组的临床医生都被鼓励避免一氧化二氮和静脉注射催眠药。在那些接受脑电图指导的患者中，临床医生被鼓励尽量减少脑电抑制的时间和BIS<40的时间。术后前5天每天对患者进行谵妄筛查。尽管脑电图指导组的平均最小肺泡浓度相当于挥发性麻醉剂的剂量和BIS<40的持续时间都较低，但两组之间的任何一次谵妄发作的发生率相似(脑电图指导组和常规组分别为26.0%vs23.0%，P=0.22)。虽然脑电图指导组的术中不良活动更常见(22.3%vs15.4%，P=0.002)，30天死亡率却更低(0.7%vs3.1%，P=0.004)，但其他不良事件的发生率相似。作者将这项研究的负面结果不同于最近的荟萃分析，归因于方法学上的差异，包括谵妄诊断的严格性增加，数据缺失的报告，以及更好地遵守研究方案。此外，作者没有说明接受脑电图指导麻醉药物的患者死亡率较低的病因。

预防谵妄和外科治疗相关并发症(PODCAST)试验是一项多中心前瞻性试验，未能显示术中氯.胺.酮对术后谵妄率的影响。Vliside等人对PODCAST试验的数据进行了事后分析，以确定硬膜外使用是否影响术后谵妄的发生率。作者纳入了仅包括接受胃肠、妇科、肝胆和泌尿外科手术的患者，其中120人和143人分别接受或未接受硬膜外麻醉。接受硬膜外麻醉的患者在PACU或术后前3天发生谵妄的可能性降低64%(调整后OR=0.36，95%CI=0.17~0.78，P=0.009)。接受硬膜外注射的患者术后疼痛评分和阿片类药物需求量也较低，这可能是导致接受硬膜外注射的患者的谵妄率降低的原因之一。

术后谵妄与炎性生物标志物的增加有关。Li等人对评估抗炎药物地塞米松对谵妄和POCD发生率的影响的试验进行了荟萃分析。作者纳入了5项研究，分别包括1270名接受地塞米松治疗的患者和961名未接受地塞米松治疗的患者。两组间谵妄的危险性(RR=0.96，95%CI=0.68~1.35，P=0.80)和POCD的危险性(RR=1.00，95%CI=0.51~1.96，P=1.0)相似。作者注意到这些研究地塞米松剂量上的显著差异，潜在的证据质量低，而且5项研究中有4项是在心脏手术患者中进行的，这可能是导致这项分析缺乏积极发现的原因之一。

Ayob等人对文献进行了综述，以确定是否有数据支持将术前生物标志物作为预测术后谵妄的工具。在所有被回顾的潜在生物标志物中，只有血清C-反应蛋白浓度升高才有可能预测谵妄的风险增加。作者指出，术前血清浓度>3mg/L可以预测谵妄，但没有提供敏感性或特异性数据来支持这一结论。

Pan 等人进行了一项荟萃分析，该分析包括11项前瞻性随机试验，涉及60岁以上的患者，评估右美托咪定在降低术后谵妄发生率方面的作用。涉及心脏手术患者的研究被排除在外。在这些研究中，右美托咪定的剂量存在显著的异质性。总体而言，围手术期应用右美托咪定显著降低了术后谵妄的风险(RR=0.47，95%CI=0.38~0.58，P<0.001)。术中单独使用右美托咪定(RR=0.44，95%CI=0.34~0.58；P<0.001)和术后单独使用右美托咪定(RR=0.42，95%CI=0.32~0.54；P<0.001)均能显著降低术后再发谵妄的风险。

Ng等人对25个前瞻性试验进行了荟萃分析，患者随机接受右美托咪定或安慰剂治疗，并评估ICU中的谵妄率。在证据质量中等到高的基础上，在ICU中使用右美托咪定降低了谵妄(OR=0.36，95%CI=0.26~0.51，P<0.001)和躁动(OR=0.34，95%CI=0.20~0.59，P<0.001)的发生几率，但不能降低死亡率(OR=0.86，95%CI=0.66~1.10，P=0.23)。

Cheng等人随机选择了535名年龄在65岁或以上的腹部手术患者，分别接受右美托咪定(0.5μg/kg推注，然后以0.4μg/kg/h静脉滴注)或安慰剂，采用标准化的麻醉和镇痛方案。患者在手术前接受一系列认知测试，然后在手术后3天、7天、1个月、3个月和6个月再次进行认知测试。右美托咪定组术后第3天(15%vs24%，P=0.006)、第7天(12%vs18%，P=0.03)和1个月(16%vs25%，P=0.04)的认知功能障碍发生率降低(5%vs10%，P=0.03)，而在术后3个月和6个月时无明显差异。全麻可降低血清中脑源性神经营养因子(一种神经生长因子)的浓度，但在接受右美托咪定的患者中这种作用减弱。作者报道，在第3天和第7天，血清脑源性神经营养因子的阈值分别为1.43和0.63 ng/mL，在这两天预测认知功能障碍的灵敏度和特异度分别为0.9和0.3，具有最佳的灵敏度和特异度。

三、成人的POCD

与术后谵妄(一种暂时的状态)不同，POCD代表麻醉和手术后认知功能的长期下降。Mahanna-Gabrielli等人报告了ASA大脑健康倡议峰会的会议记录。作者综述了POCD的流行病学、危险因素、病理生理学以及生物标志物的潜在作用。此外，他们还讨论了术前认知筛查的作用，提供了将风险降至最低的建议，并总结了POCD患者的诊断技术、治疗选择、预测和结局。

术前预测术后谵妄和认知功能下降的因素包括虚弱、认知功能降低和正规教育程度低。术前筛查虚弱和认知功能减退有助于风险分层，为患者及其家人做好准备，并提供一些有关POCD风险的预后信息。

Amini等人报告了在三级医疗中心进行手术的65岁或65岁以上的高危人群中建立术前筛查计划以检测虚弱和认知障碍的可行性。如果患者表现出以下≥4：(1)意外体重减轻，(2)疲惫，(3)缓慢行走速度，(4)握力下降，或(5)缺乏体力活动，则患者被描述为虚弱。认知功能的评估是通过让患者画一个时钟和复制一个时钟的图纸来进行的，并使用Mini-Cog标准对结果进行评分。通过要求患者在2到3分钟后回忆3个单词来评估记忆。作者实施了这一筛查方案，首先建立了276名患者的试验阶段，然后是694名患者的实施阶段。使用研究实施阶段登记的694名患者的数据，年龄和虚弱程度的增加以及受教育年限的减少都与认知能力和记忆力受损有关。心血管手术的虚弱性和合并症的数量最高，而胃肠道手术的虚弱性和合并症的数量最少。然而，手术类型与术前认知能力的差异无关。研究人员估计，19%的患者术后认知障碍的几率>90%，尽管他们没有评估术后谵妄或POCD的发生率。住院时间的增加与时钟复制测试中较差的表现显著相关，但与3个单词的回忆、虚弱程度或按命令画时钟的能力无关。这些发现得到了来自1132名60岁以上患者的回顾性数据的支持，表明术前Mini-Cog测试分数不能预测ICU住院时间、出院自理出院率和再住院率。

认知训练已被证明对老年人的认知功能有持久的积极影响。Vliside等人随机将61名60岁以上的患者分为两组，一组不进行术前认知训练，另一组在手术前7天每天进行基于计算机的认知训练，每天20分钟。两组间的术后谵妄率、短期POCD发生率、住院时间和物理治疗参与率均相似。在认知训练组中，48%的人没有完成任何训练练习，只有17%的人完成了所有分配的训练。没有完成训练的原因包括电脑限制、时间投入以及手术前感觉不堪重负。由于这项调查的目的是评估可行性，因此很可能无法发现结果的差异。此外，如果认知训练的遵从率能够提高，结果也可能存在差异。

最近，国际围手术期神经毒性工作组提出，围手术期神经认知障碍的诊断需要客观证据和认知功能减退的主观诉求。
Deiner等人对120名65岁以上患者手术前和术后3个月主观报告的认知主观性主诉与客观的认知功能评估进行了比较。主观诉求是根据对以下问题的正面回答进行评估的：“你觉得手术对你的思维质量有负面影响吗？”认知功能评定采用统一数据集测验。在手术和麻醉后3个月，13%的人报告主观认知能力下降，而34%的人有客观证据表明认知能力下降。主观主诉预测客观认知功能下降的灵敏度和特异度分别为24%和92%。Monsch等人246描述了一种用户友好的神经认知筛查工具，该工具可由患者自行使用，并由临床医生用于筛查认知功能减退。

神经炎症被认为在POCD的病理生理学中起作用。虽然已经描述了多种炎症机制，但动物术后认知障碍与外周单个核细胞对中枢神经系统的浸润有关。Berger等人对10名60岁或以上的非心脏和非神经科手术持续时间超过2小时的患者在手术前和术后24小时和6周进行了腰椎穿刺术，以获取脑脊液样本。脑脊液样本用包括免疫表型的流式细胞术进行分析。术后6周评估认知功能，5名(50%)患者被确认为POCD。发生POCD的患者术后6周脑脊液中单核细胞/淋巴细胞比值升高。6周后POCD患者的单核细胞趋化蛋白1受体在24小时时显著下调，而未发生POCD患者的表达无明显变化。作者推测，增加单核细胞趋化因子1信号可以促进单核细胞进入中枢神经系统，从而导致单核细胞趋化因子1受体表达下调。这些数据进一步支持炎症可能至少有部分在POCD中起作用。

maresin(MaR)是一组由巨噬细胞产生的化合物，可以减少炎症。Yang等人在小鼠身上进行了骨外科手术，这些小鼠在皮肤切口闭合前接受了或没有接受100 ng的MAREINE-1(MaR1)腹腔注射。在接受MaR1治疗的小鼠中，术后血清生物标记物的增加有所减弱。术后脑星形胶质细胞和小胶质细胞的形态学改变也被MaR1减弱。与没有使用MaR1的手术组相比，接受MaR1治疗的小鼠的冰冻行为发生率与非手术组相似，但冻结率有所提高。

Han等人测定了120例60岁以上老年患者在全麻下非心脏手术前一天的晨(AM)和晚(PM)唾液皮质醇浓度。17%的参与者在术后1周发生POCD。POCD患者唾液皮质醇AM/PM中位数(5.16，IQR=2.31~8.27)显著高于POCD阴性患者(2.6，IQR=1.68~4.39，P=0.006)。即使在对简易精神状态检查的术前表现进行校正后，这一差异也是显著的。AM-PM唾液皮质醇浓度的最佳临界值为≥5.69，其受试者工作特征曲线下面积为0.72，预测POCD的灵敏度和特异度分别为50%和91%。
对于对炎症和术后认知功能下降之间的关系感兴趣的读者，Subramaniyan和Terrando提供了一篇叙述性综述，总结了炎症与认知功能下降之间的病理生理关系，并阐述了生物标记物和成像作为识别POCD风险增加的潜在方法的作用。

未发现暴露于非心脏手术的麻醉与继发痴呆的风险增加有关。使用梅奥诊所老龄化研究的数据，Sprrung等人研究了1410名70岁以上的参与者，他们最近进行了头部MRI检查，其中1097人在40岁后至少接触过一次麻醉，932人在MRI检查之前的20年内至少接触过一次麻醉。在40岁以后或在MRI检查前20年内至少接触过1次麻醉剂的参与者，内嗅区、颞下区、颞中区和梭状区的皮质厚度显著降低。然而，麻醉暴露与液体衰减反转恢复成像检测到的白质高信号或梗死的数量无关。这些发现还需要进一步证实，但表明老年患者的麻醉暴露可能与神经退行性变的大脑结构变化有关。

文献来源：

PasternakJJ. Neuroanesthesiology Update. J Neurosurg Anesthesiol. 2020Apr;32(2):97-119.doi: 10.1097/ANA.0000000000000676. PMID: 31972624.

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