浙大二院严敏教授团队联合武汉协和陈向东教授团队研究发现新型镇痛药HSK21542具有...

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近日，浙江大学医学院附属第二医院麻醉手术部严敏教授团队和华中科技大学附属协和医院麻醉科陈向东教授团队共同在国际外科学权威期刊《Nature Communications》（影响因子14.7）发表了题为"HSK21542 in patients with postoperative pain: two phase 3, multicentre, double-blind, randomized, controlled trials"的研究论文。该研究以两项3期多中心临床试验证实了新型外周κ阿片受体激动剂HSK21542在腹腔镜外科手术的术后镇痛疗效，为术后疼痛管理带来了全新突破。该论文第一作者是浙大二院麻醉手术部钟寅波医师，共同第一作者是华中科技大学附属协和医院麻醉科徐尤年教授，主要通讯作者为严敏教授，共同通讯作者为陈向东教授。

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研究背景

超过80%的手术患者经历急性术后疼痛感，其中约75%的患者术后疼痛程度达到中重度甚至更高。尽管使用腹腔镜等微创手术就减少手术创伤，仍有50-90%的患者经历术后中重度疼痛。阿片类药物是广泛使用且有效的镇痛药物，其中μ阿片受体激动剂是临床最常用镇痛药物，但有呼吸抑制、恶心、镇静、药物成瘾等副作用。

HSK21542是我国自主研发的一款高选择性外周κ阿片受体激动剂，激活外周感受器和背根神经节中的κ阿片受体，通过G蛋白偶联受体介导的信号通路协同调控钾离子通道和钙离子通道的活动，抑制神经元的兴奋性，阻断疼痛信号向脊髓传导，发挥镇痛效果；同时其不易透过血脑屏障，不产生呼吸抑制、幻觉和成瘾等中枢性不良反应。研究评估HSK21542在成人择期腹部手术患者中的术后镇痛疗效及安全性。

研究方法

本研究为两项3期多中心、双盲、随机对照试验（HSK21542-301，HSK21542-303）。26家国内临床中心参与HSK21542-301，21家国内临床中心参与HSK21542-303。

纳入标准：

1）HSK21542-301纳入接受择期全身麻醉下腹腔镜手术，手术时长1-5h，ASA I-II级，年龄18-70岁，BMI18-40kg/m2，3个月内没有接受影响术后疼痛评估的大型手术并签署知情同意。

2）HSK21542-303纳入标准满足HSK21542-301要求外，还要符合手术结束后4h内任意时刻静息状态下NRS≥4分。

排除标准：两项研究均排除既往有心血管、呼吸、神经系统和精神疾病，有阿片类药物过敏史，对研究中使用的麻醉药物、肌松剂、止吐药过敏，既往使用阿片类药物和非阿片类镇痛药物且最后一次给药和随机化之间的间隔短于药物的五个半衰期，3个月内连续使用超过10天的阿片类药物，随机化前4天内使用影响镇痛效果的半衰期未知对的药物，既往使用利尿剂或含利尿剂的复合药物且最后一次给药和随机化之间的间隔短于药物的五个半衰期，3个月内经历了影响疼痛评估的大手术。

随机化与盲法：采用交互式网络反应系统（IWRS）随机分配。在HSK21542-301中，患者被1:1随机分配接受HSK21542 1.0μg/kg或安慰剂。在HSK21542-303中，患者以1:1:1的比例随机接受HSK21542 1.0μg/kg、曲马多50mg/剂或安慰剂。两项试验中，患者、研究调查人员和研究机构人员设盲。HSK21542和安慰剂包装在外观上相同，保持盲法。

方案实施：

1）HSK21542-301：丙泊酚1.0-2.0mg/kg、舒芬太尼0.4μg/kg和顺阿曲库铵0.1-0.2mg/kg进行麻醉诱导。瑞芬太尼0.1-0.5μg/kg/min用于麻醉维持，术中按需给予丙泊酚、瑞芬太尼和顺阿曲库铵。切口缝合前15-30min给予舒芬太尼0.1μg/kg。缝合完成前5~10min停用丙泊酚，缝合结束2min内停用瑞芬太尼。每5±1min为间隔时间进行MOAA/S评分。 当患者连续三次MOAA/S评分5分后，在15min内进行首次NRS评分。首次NRS评分后5min内给予研究药物，并将术后首次给药结束时间记为T0。在首次给药后8h和16h±15min，给予一次研究药物，并在2min±5s内完成。

2）HSK21542-303：丙泊酚1.0-2.0mg/kg、舒芬太尼0.2-0.3µg/kg、顺阿曲库铵0.1-0.2mg/kg进行麻醉诱导。瑞芬太尼0.1-0.5µg/kg/min用于麻醉维持，术中根据需要使用丙泊酚或丙泊酚联合七氟烷、顺阿曲库铵。切口缝合前15-30min给予舒芬太尼0.03-0.08μg/kg。缝合结束前20-30min和5-10min分别停用七氟烷和丙泊酚，缝合结束2min内停用瑞芬太尼。每5±1min为间隔时间进行MOAA/S评分。当MOAA/S评分为5分时，5min内进行静息状态下NRS评分。手术结束后4h内进行随机化，并在10min内给予研究药物，并记录时间为T0。在首次给药结束后的第8 h和16 h±15min再次给予研究药物。

研究结局：

1）主要结局：各组术后首次给药后0-24h静息疼痛的时间加权的SPID。

2）次要研究结局： HSK21542-301组包括SPID0-12h、补救镇痛药物的使用情况、PID、 NRS≤3的比例、镇痛持续时间、术后镇痛满意度评分。HSK21542-303组包括曲马多和安慰剂组SPID0-24h、补救镇痛药物的使用情况、SPID0-12h、PID、首次给药后各评分时间点的NRS评分；NRS≤3的比例、首次给药后镇痛持续时间、术后镇痛满意度评分。

3）安全性结局：整个治疗和8天随访期间的不良事件（TEAE）发生率和严重程度、生命体征、12-ECG、体格检查和实验室检查、首次术后镇痛后24小时内使用止吐药物量。

研究结果

HSK21542-301共筛查了323名患者，276名患者以1:1的比例随机分配到HSK21542组或安慰剂组。9名患者终止研究，最终267名患者（HSK21542组134名，安慰剂组133名）完成试验。全分析集（FAS）、符合方案集（PPS）和安全集（SS）分别包括271、257和271名患者。HSK21542-303筛查了449名患者，387名患者以1:1:1的比例随机分配到HSK21542组、曲马多组或安慰剂组。29名患者终止研究， 最终358名患者（HSK21542组123例，曲马多组121例安慰剂组）完成试验。FAS、PPS、SS分别包括387、354和387名患者。患者纳入排除流程见图1。患者基线特征见表1。

主要结局：1）HSK21542-301中， HSK21542组和安慰剂组SPID0-24h的LS均值±（SE）分别为-39.1（1.88）和-27.4（1.89）；两组之间的LS均值差异为-11.7（95%置信区间[CI]，-17.0至-6.5，P<0.001），HSK21542优于安慰剂。2）HSK21542-303中，HSK21542、曲马多和安慰剂组SPID0-24h的LS均值（±SE）分别为-64.0（2.25）、-62.9（2.25）和-45.9（2.25）。HSK21542和安慰剂之间的LS均值差异为-18.1（95%CI，-24.4至-11.9；P<0.001），表明HSK21542优于安慰剂。曲马多组和安慰剂组的SPID0-24h也存在显著差异，LS均值差异为-17.0（95%CI，-23.2至-10.7；P<0.001）。HSK21542和曲马多的LS均值差异为-1.1（95%CI，-7.4至5.1；P<0.001），表明HSK21542不劣于曲马多。见图2。

次要结局：1）HSK21542-301中，HSK21542组和安慰剂组的SPID0-12h LS均值（±SE）分别为-17.3（0.92）和-12.0（0.92）；两组间LS均值差显著（P < 0.001）。首次给药后12h内（29.4% vs 45.2%；P = 0.002）和24h内（33.1% vs 46.7%；P=0.009），HSK21542组需要补救镇痛药的患者比例低于安慰剂组。HSK21542组0-12h内（1.7 [3.45] mg vs 2.5 [3.81] mg；P=0.009）和0-24h内（2.3 [4.86] mg vs 2.9 [4.22] mg；P=0.022）补救镇痛药的累积剂量显著低于安慰剂组。HSK21542组在12h内（49.3% vs 36.3%；P=0.006）和24h内（48.5% vs 35.6%；P=0.007）NRS≤3分的患者比例显著更高。与安慰剂相比，HSK21542的平均镇痛持续时间更长（22.0 [3.45]h vs 20.3 [4.95]h；P<0.001）。此外，患者（9.0 [1.68] vs 8.4 [1.86]；P=0.001）和医生（8.9 [1.49] vs 7.8 [2.07]；P < 0.001）的平均满意度评分显著更高。2）HSK21542-303中，HSK21542组、曲马多组和安慰剂组的SPID0-12 h LS均值（±SE）分别为-28.9（1.11）、-28.7（1.11）和-19.7（1.11）。首次给药后0-12h内（39.5% vs 34.1% vs 69.0%）和0-24h内（40.3% vs 35.7% vs 71.3%），HSK21542组和曲马多组接受补救镇痛药的患者比例低于安慰剂组。HSK21542组和曲马多组0-12h内（28.7 [40.88] mg vs 26.7 [44.21] mg vs 57.4 [53.80] mg）和0-24h内（29.8 [42.63] mg vs 29.3 [46.78] mg vs 61.6 [56.08] mg）的补救镇痛药累积剂量均值低于安慰剂组。与安慰剂相比，HSK21542组和曲马多组在12h内（47.3% vs 51.2% vs 19.4%；均P<0.001）和24h内（45.0% vs 48.1% vs 17.1%；均P<0.001）NRS ≤3分的患者比例显著更高。HSK21542组和曲马多组的平均镇痛持续时间显著长于安慰剂组（21.0 [5.87]h vs 21.3 [5.46]h vs 18.2 [7.24]h；P<0.001）。与安慰剂组相比，HSK21542组（而非曲马多组）患者的平均满意度评分显著更高（8.7 [1.67] vs 8.5 [1.58] vs 8.2 [1.91]；HSK21542 vs安慰剂，P=0.019；曲马多vs安慰剂，P=0.379）。然而，医生评估的满意度评分在HSK21542组和曲马多组均高于安慰剂组（8.6 [1.51] vs 8.4 [1.42] vs 7.6 [1.99]；HSK21542 vs安慰剂，P<0.001；曲马多vs安慰剂，P=0.002）。见表2。

安全性结果：1）HSK21542-301中HSK21542组的TEAE发生率和类型与安慰剂组相似。HSK21542组的恶心（17.6% vs 27.4%）和呕吐（15.4% vs 32.6%）发生率低于安慰剂组。2）HSK21542-303 HSK21542组的总体TEAE发生率与安慰剂组相似，但低于曲马多组。HSK21542组的恶心（10.1% vs 41.9% vs 20.2%）和呕吐（8.5% vs 38.0% vs 16.3%）发生率显著低于曲马多或安慰剂组。见表3。

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