NEJM：急性肾损伤的体外肾脏替代治疗

糖糖不次糖 · 发表于 2022-3-14 10:59:47

以下文章来源于急重症世界，作者DrZZJ

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急性肾损伤（AKI）定义为肾功能突然下降，并根据肾小球滤过率进行评估。在没有直接评估肾小球滤过率的情况下，当肌酐（一种由肾脏排出的含氮废物）累积或尿量减少或停止时，可诊断为AKI；根据这些变化的幅度或持续时间对严重程度进行分级。AKI可能是功能性的，由血流动力学因素（肾前性AKI）介导；可能是由于尿液排泄受阻（肾后性AKI）；或可能由涉及一个或多个肾脏结构（如血管系统、肾小球、间质或肾小管）的内在过程引起。由于脓毒症、休克和肾毒素暴露，危重患者容易发生内源性AKI，这通常归因于急性肾小管损伤。

尽管尿素和肌酐水平升高决定了AKI的进展和严重程度，但它们的积累与介导尿毒症毒性作用的代谢产物的积累相似。AKI患者的体液和电解质稳态受损，导致钠和水的累积导致容量过负荷，钾和酸排泄受损导致高钾血症和代谢性酸中毒。这些异常的严重程度取决于肾脏损害的程度和分解代谢率。肾脏替代疗法（KRT，也称为肾脏替代治疗RRT或透析）的主要目的是减轻这些危及生命的后果，从而防止尿毒症死亡。

自20世纪50年代首次临床应用肾脏替代疗法以来，人们对其适应症一直存在争议，这反映出人们努力平衡尿毒症控制的益处和治疗的风险。虽然肾脏替代疗法的技术和安全性已经显著提高，但这种疗法仍然伴随着严重的并发症，包括肾功能的延迟恢复。尽管腹膜透析在资源可用性较低的地区有所增长，但AKI的肾脏替代治疗通常以血液透析或血液滤过的形式提供。

2012年发表的一篇关于AKI持续肾脏替代治疗的综述描述了治疗的技术方面，并回顾了许多尚未解决的问题。我们提供了AKI危重患者体外肾脏替代治疗的最新进展，包括技术、适应证和治疗强度。

技术因素

所有形式的体外肾脏替代疗法的核心是血管通路和泵驱动的体外循环，该循环将血液灌注到半透膜上，累积的溶质、盐和水在半透膜上交换（图1）。在肾脏替代治疗期间用作人工肾的血液透析器或血液过滤器通常由半透性纤维素或合成聚合物膜组成，制成中空纤维，血液通过中空纤维进行灌注，从而在紧凑型筒中形成大的交换表面（1-2.5m2）（图2）。通过将大口径双腔导管插入颈内静脉（首选右侧静脉）或股静脉，可实现血管通路。这些部位被认为在疗效和安全性方面相当，具有类似的出血风险。在体重指数（千克体重除以米身高的平方）高于28.10的患者中，与股静脉导管相关的感染率高于与颈静脉导管相关的感染率。避免锁骨下静脉插管是因为插入过程中并发症的风险更大，并且如果肾功能不能恢复，随后的静脉狭窄或闭塞将限制动静脉通路。

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图1. 肾脏替代疗法（KRT）管路

在中心静脉内放置双腔大口径导管（避开锁骨下静脉）。泵驱动的流量允许血液通过一个装有半透膜的滤筒进行灌注，半透膜通常由中空纤维制成（根据治疗方法称为血液过滤器或血液透析器）。在血液过滤过程中（左上），含有高浓度尿素和其他溶质的液体（超滤液）通过静水压梯度穿过膜，并通过排出口排出。在血液滤过器（前稀释）之前或血液滤过器（后稀释）之后注入置换液（电解质成分接近血浆水的晶体溶液），以替换超过所需液体损失的超滤液体积。在血液透析过程中（右上），透析液以与血液流动相反的方向灌注到中空纤维膜的外表面，以允许溶质扩散，超滤达到所需的程度，以达到所需的液体损失。在血液透析滤过过程中（左下），较高的超滤率与透析液流量相结合，并在血液滤过器之前或之后注入置换液，以替换过量的超滤率，如血液滤过。废水流包括废透析液和超滤液。在持续KRT期间，可通过在滤筒前输注柠檬酸盐（即枸橼酸，在体外循环中螯合钙）和滤筒后输注钙（或全身）来提供局部抗凝治疗，以维持正常的全身游离钙水平。或者，连续KRT可以使用肝素抗凝或不使用抗凝。间歇血液透析（右下）的体外回路配置与持续血液透析相似；然而，使用更高的血液和透析液流速。间歇性血液透析可在不抗凝或肝素抗凝的情况下进行。

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图2. KRT过程中液体和溶质迁移的机制。

KRT期间的溶质迁移通过两种物理机制发生：扩散（图A）或对流（图B）。在血液透析过程中，低分子量溶质在透析膜上扩散（图A），由其各自的浓度梯度驱动。与血液流动方向相反的透析液灌注有助于维持血液透析器纤维长度上的浓度梯度。通过超滤控制液体和钠平衡，超滤由血液和透析液之间的静水压梯度驱动。在血液滤过过程中，超滤膜上的静水压梯度产生了一个大的超滤体积，超过了液体和钠平衡管理所需的体积，溶质被带进穿过膜的大量血浆水中（图B）。尽管扩散速率与溶质分子量成反比，但对流通量主要受溶质分子直径与膜孔直径之比的限制。因此，对流比扩散更有效地将高分子量物种输送到膜上。用于KRT的管路如图C、D和E所示，其中血液流动方向为从左到右。在血液透析（图C）中，透析液逆着血液流动的方向通过血液透析过滤器灌注，流出物由废透析液和任何超滤组成，用于容量管理。在血液过滤过程中（图D），没有透析液通过血液过滤器进行灌注，并且流出物仅由超滤液组成。鉴于实现充分溶质清除所需的高超滤率，注入含有生理浓度电解质的晶体溶液，以防止血管内容量耗尽。液体和钠的平衡取决于产生的超滤液和重新融合的置换液之间的体积差。可在血液过滤器后注入替代液（后稀释），该替代液与血液过滤器内的血液浓度有关，并可能增加过滤器凝结的风险，或在血液过滤器前注入（前稀释），这会降低血液浓度，但会稀释进入血液过滤器的血液中的溶质浓度，从而降低治疗效率。血液透析滤过（图E）结合了扩散和对流溶质转运，透析液通过血液滤过器灌注，并产生大于容量平衡所需的超滤率，需要重新注入置换液（如图所示，在血液过滤器后注入，也可以在血液过滤器前注入）。在持续治疗过程中，透析液和超滤率远低于血液流速，流出物中的小溶质浓度（废透析液和总超滤率的组合）接近血浆中的浓度。因此，连续KRT的剂量可以根据总废水流量进行量化，通常表示为ml/kg/h。透析液和再融合液的成分，包括钾、钠、缓冲液和其他成分，可以根据特定的代谢波动进行调整。

治疗方法

体外肾脏替代疗法是常规或长期间歇性血液透析或作为持续肾脏替代疗法的一种形式（图2和表1）。

表1. 间歇性血液透析与持续性肾脏替代治疗（KRT）的比较

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间歇性血液透析

在间歇血液透析中，溶质主要通过扩散去除。治疗通常每周进行3-7次，每次持续3-6h。在相对较短的治疗过程中，为了充分去除溶质和体积，需要较高的透析液和血流量。快速去除溶质有助于治疗危及生命的酸碱和电解质紊乱（如高钾血症）以及可透析物质引起的药物中毒或中毒（表2）。此外，治疗时间短，可以动员患者进行治疗、康复和医疗程序。然而，在相对较短的治疗期间，需要快速超滤以管理容量过负荷，以及血液中尿素和其他溶质水平的快速降低，使患者容易发生透析内低血压，尽管通过延长治疗时间等策略可以降低风险，限制超滤速度，改变透析液的成分和温度。由于溶质平衡延迟，透析前显著升高的尿素水平迅速降低，尤其是在长期升高的情况下，可能会导致头痛、感觉受损，甚至偶尔癫痫发作等神经症状，这会导致脑细胞因液体渗透性快速变化而肿胀。不平衡的风险可以通过短期透析和使用低血流量来减少渗透压力来缓解。在间歇性血液透析期间，快速清除某些抗生素需要调整剂量，以确保维持治疗水平，这是治疗脓毒症危重患者时特别需要考虑的问题。在8-16h的治疗期间，通过降低血液和透析液流速来延长血液透析治疗的方法，被称为延长间歇性肾脏替代疗法，已用于血流动力学不稳定的患者，作为持续治疗的替代方案。

持续肾脏替代疗法

持续性肾脏替代治疗是为了缓解间歇性血液透析期间血流动力学不稳定的风险。连续治疗可作为连续血液滤过，具有对流溶质清除功能；持续血液透析，主要通过扩散清除溶质；或进行连续血液透析过滤，结合扩散和对流清除。对流疗法与清除更大的高分子量物质（1500至50000道尔顿）有关，理论上包括促炎症介质。然而，标准血液滤过膜的临界点不允许有效清除细胞因子，连续策略并没有降低死亡率，在某些情况下甚至恶化了预后。顾名思义，持续性肾脏替代疗法旨在持续24小时（或更长时间）；与间歇血液透析相比，这种疗法使用的溶质和液体清除率更低，但随着时间的推移，可以达到类似或更好的清除率。液体清除速度较慢被认为会降低血流动力学压力，尤其是在血管升压药依赖性患者中，尽管这一点从未被严格证明。考虑到这种治疗方法的持续性，随着时间的推移，受影响抗生素的清除更加一致，可能需要增加剂量来取代治疗清除的抗生素。

抗凝治疗
体外循环凝血是常见的并发症。抗凝治疗通常用于维持管路通畅，但会增加出血风险，有时可以省略，尤其是在治疗时间较短或使用较高血流量时，如间歇性血液透析时。使用抗凝剂治疗的决定应基于对出血风险的评估，并与失血风险和因体外循环凝血而中断治疗的风险相平衡。抗凝最常用的方法是使用普通肝素或低分子肝素，或者在持续治疗期间，通过向体外循环中注入柠檬酸盐（枸橼酸）以螯合钙，并通过注入钙维持全身游离钙水平，局部抑制凝血级联反应（图1）。

临床结果比较
关于持续性肾脏替代治疗是否比间歇性血液透析提供更好的临床效果，一直存在大量争论。尽管观察性研究表明，连续治疗在血流动力学耐受性、患者生存率和肾功能恢复方面具有优势，但这些发现并未在随机对照试验中得到证实。在最大规模的试验中，间歇性血液透析和连续肾脏替代治疗的60天生存率相似（分别为32%和33%；P=0.98），治疗相关低血压或肾功能恢复的发生率没有显著差异。在其他试验中也有一致的结果，meta分析没有发现不同方法在肾功能存活或恢复方面的差异。长期间歇治疗和持续治疗的结果也相似。脑压力升高、脑内水肿或两者兼有的患者（如急性脑损伤或暴发性肝衰竭患者）在间歇性血液透析期间易因渗透不平衡和透析低血压而导致脑灌注受损；因此，这些患者首选连续性肾脏替代治疗。

肾脏替代治疗的时机和强度

肾脏替代治疗的起始时间和强度是相关的。在过去的20年里，他们一直是重点研究的对象，这是由以下假设驱动的：早期和更密集的治疗，以避免容量过负荷，并将体液成分恢复到接近正常值，将降低AKI危重患者的发病率和死亡率。

启动时间

在决定开始肾脏替代治疗时，应考虑几个因素。表2总结了危重患者接受此类治疗的适应症。避免或治疗容量过负荷通常被列为早期开始肾脏替代治疗的指征。观察数据显示，在AKI患者中，体液积聚的程度与死亡率之间有很强的相关性；然而，这种相关性的因果关系并不确定，因为血液动力学损害更严重、死亡风险更高的患者通常需要更大的复苏量。需要进行严格的研究，以评估容量过负荷在多大程度上介导了较高的死亡率，以及早期启动超滤是否可以降低风险。

表2. 危重患者KRT的适应症

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在决定开始肾脏替代治疗时，必须考虑肺血管充血的严重程度和对利尿剂的反应。一项单中心、随机、对照研究表明，术后（主要是心脏手术）顽固性液体超负荷（包括肺水肿恶化）的患者受益于早期开始肾脏替代治疗。这一发现与严重肺水肿是肾脏替代治疗强制性适应症的建议一致。

严重高钾血症的定义是其对心脏传导的影响。在AKI患者中，存在临床上显著的传导异常通常需要紧急启动肾脏替代治疗，而对于中度以上的高钾血症，药物处理通常是足够的（表2）。

严重的代谢性酸中毒常被认为是紧急开始肾脏替代治疗的指征。然而，一项随机试验表明，使用碳酸氢盐输注的药物治疗与生存率的提高和肾脏替代治疗需求的减少相关，这表明即使在有此适应症的患者中，替代治疗也有作用。除二甲双胍毒性外，肾脏替代疗法在大多数形式的乳酸酸中毒中的作用存在争议。体外乳酸清除率明显低于内源性周转率，这限制了这种方法改变临床结果的有效性。

晚期氮质血症的并发症，包括脑病、出血和心包炎，也经常被列为开始肾脏替代治疗的正式适应症。然而，与AKI患者相比，晚期慢性肾病患者更容易出现这些并发症。

有人认为，生物标志物，如中性粒细胞明胶酶相关的脂质沉积蛋白和金属蛋白酶组织抑制剂比胰岛素样生长因子结合蛋白7的产物多2倍，可以促进AKI的诊断。然而，在决定何时开始肾脏替代治疗时，并没有证明它们的有用性。

在缺乏启动肾脏替代治疗的客观适应症（如严重容量过负荷、高钾血症或代谢性酸中毒，每种情况下对药物治疗均无反应）的情况下（表2），长期以来，专家建议推迟此类治疗，直到血液尿素氮水平超过100mg/dl（35.7 mmol/l）。然而，直到最近，这一论断还没有得到充分证实，并受到早期开始肾脏替代治疗倡导者的挑战。

一般来说，在缺乏客观适应证的情况下，对严重AKI患者开始肾脏替代治疗有两种策略：在严重并发症发生之前，尽早（先发制人）开始，或警惕性临床和生物监测（延迟开始），推迟治疗，直到出现客观迹象。观察性研究表明，早期开始肾脏替代治疗具有生存优势。然而，这些研究中的大多数只涉及最终开始肾脏替代治疗的病例，而未经肾脏替代治疗的严重AKI病例被排除在外，这导致了显著的偏倚。实际的临床问题不是肾脏替代治疗应该更早或更晚开始，而是应该在特定的时间点开始还是推迟（图3）。

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图3. KRT起始的观察性和随机对照研究参与者之间的差异。

严重急性肾损伤（AKI）患者可能有或可能没有KRT的紧急适应症。观察性研究（A组）通常仅限于比较KRT早期和晚期启动的研究（虚框），包括早期KRT队列中有KRT紧急适应症的患者，以及排除没有KRT紧急适应症的患者，这些患者接受了预期管理，但从未接受KRT。然而，关于KRT时机的争议仅限于那些没有KRT紧急适应症的患者。随机对照试验（B组）仅限于没有KRT紧急适应症的患者，并比较了KRT立即启动和延迟启动策略（虚框）。在这些研究中，只有部分被分配到延迟KRT的研究参与者最终接受了KRT；其他患者肾功能恢复，在未接受KRT的情况下存活或死亡。根据紧急适应症（如难治性容量超负荷、高钾血症或代谢性酸中毒）接受早期KRT的患者被排除在这些研究之外。

三项多中心、随机、对照试验，对4034名患有严重AKI但没有预先指定的客观治疗指征的患者，评估先发制人与延迟开始肾脏替代治疗的策略。被分配到早期策略的患者在随机分组后数小时内接受肾脏替代治疗；对于那些被分配到延迟策略的患者，肾脏替代治疗被推迟，直到达到预先指定的标准。死亡率（根据研究设计，在第60天或第90天进行评估）介于44%和54%之间，在任何试验中，治疗组之间没有显著差异。值得注意的是，相当大比例的延迟治疗患者从未接受过肾脏替代治疗，三项试验的合并率为40%。2010年至2020年间发表的九项研究中，对个别患者的数据进行了meta分析，结果一致。

这些数据令人信服地表明，如果对没有潜在严重并发症的严重AKI患者实施积极医疗管理的密切监测，则无需启动肾脏替代治疗。这种方法在最近的推荐中得到了认可。尽管这些试验表明延迟开始肾脏替代治疗的策略与死亡率的增加无关，且与此类治疗的使用减少有关，但这些试验的设计并不是为了确定肾脏替代治疗可以安全延迟多久。考虑到治疗方案的差异，最终接受肾脏替代治疗的参与者中，早期和延迟策略开始治疗的中位时间差异在一项研究中为25小时，在另一项研究中为52小时。在这项研究中，三个试验中最终没有接受肾脏替代治疗的患者比例最高（49%），两种策略在时间上的差异最大。

延迟启动可降低医源性并发症的风险，但在某些情况下，尿毒症毒素的积累可能会增加发病率和死亡率。最近，在一项多中心、随机、对照试验中对这一问题进行了研究，该试验比较了中度延迟开始肾脏替代治疗与严重AKI患者（没有此类治疗的客观指征）更延迟开始肾脏替代治疗。中度延迟开始治疗的策略与之前一项试验中使用的延迟开始治疗的策略相同（即，血尿素氮水平高于112 mg/dl[40.0 mmol/l]或少尿超过72h触发治疗开始），而对于延迟治疗的策略，触发因素是血尿素氮水平为140mg/dl（50.0mmol/l）。多变量分析表明，随着治疗开始时间的延长，死亡率增加（60天时死亡的优势比为2.16[95%置信区间，1.17至4.01]；P=0.01）。

强度

几项单中心研究表明，肾脏替代疗法的强化治疗与临床疗效的改善有关。然而，这些结果在所有研究中并不一致，并且在更大的多中心随机对照试验中评估时未得到证实。肾脏替代疗法的强度或剂量的量化因治疗方法而异。对于间歇治疗，剂量基于每次处理的清除率和处理频率，而对于连续治疗，剂量根据总废水流量进行量化（图2）。两项大型、多中心、随机试验检查了AKI危重患者的肾脏替代治疗强度；其中一项研究专门关注持续治疗，另一项研究则允许根据血流动力学状态在间歇和持续治疗之间反复改变。这两项研究都没有表明，当连续治疗的废水流量增加到20-25ml/kg/h以上，或当间歇血液透析每周进行三次以上时，存活率得到改善，每次治疗的目标标准化尿素清除率（Kt/Vurea，其中K表示透析器的尿素清除率，t表示透析持续时间，V表示尿素在患者体内的分配体积）至少为1.2。

这些结果在七项试验的患者水平meta分析中得到了证实，这些试验还显示，强化治疗后肾功能恢复延迟。甚至更高的废水流量（高达120ml/kg/h）也与改善结果无关。更密集的肾脏替代治疗也与电解质紊乱风险增加（最显著的是低磷血症）和呼吸机依赖性延长有关，更密集的间歇性血液透析与低血压风险增加有关。根据这些数据，在没有严重高代谢状态的情况下，连续肾脏替代治疗的推荐治疗强度为20-25ml/kg/h废水流量，间歇血液透析的建议强度为每周三次，每次Kt/Vurea至少为1.2。如果不能达到溶质清除的阈值，可能需要更频繁的血液透析。

容量管理是一种独立的测量方法，用于确定肾脏替代治疗所需的强度。超滤率取决于患者的整体状况和复苏阶段。在复苏的初始阶段，超滤是不合适的。在患者病情稳定后，适度超滤以维持净液体平衡可能是合适的，一旦患者血液动力学稳定且不再需要容量复苏或血管升压药输注，则应进行更积极的超滤。试图确定最佳超滤速率的研究结果不一致。在连续肾脏替代治疗期间，净超滤可以独立于溶质清除进行管理；对于接受间歇性血液透析的患者，治疗时间可能需要延长或每周提供三次以上，或者可能需要提供额外的超滤治疗，以达到预期的液体清除效果。

肾功能恢复和停止治疗

肾脏替代疗法通常在肾功能“恢复”时停止，尽管恢复的定义并不一致。在临床实践中，使用了几个简单的标准：恢复利尿或血尿素氮水平、肌酐水平自发下降，或两者兼而有之。没有研究严格评估这些停止标准；然而，他们被用于三个最大的肾脏替代治疗时间试验。

早期开始肾脏替代治疗和强化治疗都与肾功能恢复延迟有关。一项研究显示，在被分配到延迟治疗开始策略的患者中，利尿早期恢复和血浆肌酐水平自发下降，第二项研究显示，在被分配到早期治疗开始策略的患者中，90天后对透析的依赖性更大。这些发现尤其重要，因为90天的持续性肾衰竭被用来定义终末期肾病。七项肾脏替代治疗强度研究的汇总数据也显示，在第28天，与更高强度的肾脏替代治疗相关的透析依赖性更大。从概念上讲，肾脏替代疗法可能通过独立于治疗方法的机制干扰肾脏恢复。透析性低血压是一种明显的机制，但其他因素可能与之相关。特别是，尽管膜的生物相容性有所改善，但没有一种膜被认为是完全生物相容的。数据表明，在促炎症过程的驱动下，肾脏替代治疗和肾功能恢复之间存在干扰。这些发现可能表明，肾脏替代疗法是对已经患病的肾脏的第二次打击。如果这一假设得到证实，通过肾脏替代疗法引起的肾脏损伤是一个重要问题，可能类似于呼吸机引起的肺损伤。

AKI通常在几天或几周后消失，尽管恢复可能不完全或随后发展为慢性肾病（CKD）。AKI和CKD因此可被视为相互关联的综合征，CKD可导致AKI的发生，而受损肾脏的不适应修复会导致CKD的发展或进展。

结论和未来方向

发展和完善肾脏替代治疗方法，并确定AKI患者接受此类治疗的适应症，花了数年时间。对治疗适应症的更多了解和各种治疗方法的更多可用性将允许更合理地使用肾脏替代疗法，并降低医疗成本。2019年冠状病毒病（COVID-19）大流行期间，肾脏替代治疗设备的供应出现了危机，这突显了优化该技术的重要性。高质量的随机、对照试验和meta分析表明，在没有AKI严重并发症的情况下，可以使用积极医疗管理的警惕性监测策略。这样的策略可能会在AKI激增期间减少需求。同样，废水流量大于20-25ml/kg/h的连续治疗或每周三次以上的间歇处理，每次处理都有足够的剂量，与改善结果无关。最后，除极少数情况外，没有证据表明连续治疗优于间歇治疗，反之亦然，这表明所使用的特定治疗应基于当地专业知识和人员配备考虑。应制定策略来改善监测，并确定哪些患者最终需要肾脏替代治疗。

来源：N Engl J Med 2022;386:964-75.
DOI: 10.1056/NEJMra2104090

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[医学指南] NEJM：急性肾损伤的体外肾脏替代治疗

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