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2022-7-5 10:51 上传
浙江大学医学院附属第二医院麻醉手术部科研论坛主要致力于推送科室、医院以及领域内发表的高质量、高水平研究论文，以及经典、热门科研方法，欢迎业内同仁多与指教及投文。
作者：刘颖、王烈菊
审校：郁丽娜
浙江大学医学院附属第二医院麻醉科严敏教授团队联合杭州师范大学车先伟团队在《Frontiers in aging neuroscience》发表了题为“Prolonged Continuous Theta Burst Stimulation to Demonstrate a Larger Analgesia as well as Cortical Excitability Changes Dependent on the Context of a Pain Episode”的研究论文。本研究发现延长的持续性θ节律经颅磁刺激（Prolonged continuous theta burst stimulation, pcTBS）具有一定的镇痛效果，且在疼痛发作前进行pcTBS干预相比疼痛发作后具有更高的响应率和更好的镇痛效果。此外，pcTBS的这种镇痛效应与运动皮层兴奋性变化有关，其中，在疼痛发作前给予pcTBS能够逆转疼痛导致的运动诱发电位（MEP）降低，而疼痛上升期间给与pcTBS的镇痛效应与皮层静默期（CSP)增加相关。该论文的第一作者是浙大二院麻醉手术部刘颖博士，通讯作者为严敏教授，共同通讯作者是车先伟博士。
研究背景
神经病理性疼痛是临床常见的慢性难治性疾病。其中，多数慢性神经病理性疼痛（如带状疱疹后遗痛，糖尿病周围神经痛）好发于老年人。重复经颅磁刺激（Repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）是一种安全、无创的脑刺激技术。多数研究证实高频rTMS(>5 Hz)作用于运动皮质区（primary motor cortex, M1）可通过改变大脑的神经可塑性从而对慢性疼痛产生镇痛作用。然而，传统的rTMS刺激范式时间过长，给临床应用增加了难度。延长的持续性θ节律经颅磁刺激（pcTBS）能够在极短时间内改变大脑的神经可塑性,但其镇痛作用目前尚存在争议。在临床上，慢性神经病理性疼痛的发生存在一定的间歇期。除了探索新的脉冲模式（如pcTBS），何时释放脉冲也是优化rTMS镇痛效应的一个可行方向。因此，本实验拟通过辣椒素诱导疼痛的模型，在疼痛发作前和发作上升期进行pcTBS干预，探索pcTBS的镇痛作用以及发挥镇痛作用的最佳时间。并应用TMS-EMG技术监测神经可塑性的变化，寻找镇痛效果和神经可塑性的动态关系，从而为神经病理性疼痛的防治提供新的策略。
研究方法
该研究为一项单盲、交叉、假对照研究（图1）。按照纳入排除标准最终纳入29名健康志愿者。志愿者到访实验室三次，分别在疼痛初始阶段（应用辣椒素后立刻, S0）或疼痛上升阶段（应用辣椒素后20分钟, S20）接受pcTBS（M1脑区）或假刺激干预。三次试验分别间隔72小时。试验过程中每十分钟监测疼痛强度并应用TMS-EMG技术监测M1脑区神经兴奋性的变化。疼痛强度使用视觉模拟量表（VAS）测量。皮层兴奋性通过运动诱发电位（MEP）和皮层静息期（CSP）分别评估皮质脊髓兴奋性和GABA能皮质内抑制。假刺激与pcTBS方案相同，但翻转线圈，使脉冲飞离头皮。
图1 试验流程图
研究结果
1. pcTBS对疼痛强度的影响
研究结果显示，辣椒素诱导的疼痛具有显著的时间效应（图2a）。成对比较结果显示疼痛的强度可分为不同的阶段，其特征为基线（T0, BSL）、疼痛上升期（T10-T30, ASCD）、稳定期（T40-T60, STAB），和疼痛下降期（T70-T90, DESC）。且疼痛强度具有显著的条件(S0, S20, Sham)×时间的交互效应（图2a）。与Sham相比，S0-pcTBS和S20-pcTBS可显著降低T40-T90的VAS评分。3（S0, S20, Sham）× 4（BSL, ASCD, STAB, DESC）的重复测量方差分析显示，相比Sham，S0-pcTBS和S20-pcTBS可显著降低疼痛稳定期（STAB）和疼痛下降期（DESC）的疼痛强度（图2b）。与S20-pcTBS相比，S0-pcTBS在疼痛下降期能诱导更大的镇痛效应（图2c）。响应率数据表明，与S20-pcTBS相比，S0-pcTBS在疼痛下降期的响应率更高（图2d）。
图2 疼痛强度变化
2. pcTBS对神经兴奋性的影响
MEP存在条件(S0, S20, Sham)×时间的交互效应。成对比较显示，与Sham的基线相比，辣椒素诱导的疼痛显著降低了所有时期的MEP。同时，与Sham相比，S0-pcTBS可逆转疼痛稳定期和疼痛下降期的MEP降低，而S20-pcTBS则无明显差异（图3a）。CSP也存在条件(S0, S20, Sham)×时间的交互效应。成对比较显示，与Sham相比，S20-pcTBS可显著增加疼痛稳定期和疼痛下降期的CSP，而S0-pcTBS则无明显差异（图3b）。
3. 疼痛减轻与皮质兴奋性变化的关系
相关性分析显示，早期（疼痛上升期）MEP/CSP比率与S0- pcTBS干预后下降期疼痛减轻之间存在显著负相关。此外，早期阶段（疼痛上升期）的MEP变化与S0-pcTBS的疼痛上升、稳定和下降阶段的CSP变化呈负相关（图3d）。就S20刺激而言，稳定期CSP增加与晚期（疼痛下降期）疼痛减轻之间也存在显著负相关（图3e）。
图3 神经兴奋性变化和相关性分析
研究结论
本研究采用新型快速rTMS刺激范式-pcTBS，旨在优化rTMS的镇痛效应，从而为神经病理性疼痛的治疗提供新的策略。我们的数据显示S0-pcTBS和S20-pcTBS具有一致的镇痛作用。同时，与疼痛上升期的刺激相比，在疼痛早期给予pcTBS可诱导更大的镇痛效应和更高的响应率。我们进一步提供了新的发现即疼痛早期的pcTBS干预能够显著逆转MEP降低，而疼痛上升期的pcTBS与CSP增加相关，提示pcTBS在疼痛不同阶段的镇痛效应可能存在不同的机制。
第一作者介绍
刘颖，浙江大学麻醉学专业学位博士生，导师严敏教授
本科毕业于重庆医科大学麻醉学专业，浙江大学医学院麻醉学博士生，师从严敏教授。主要研究方向为神经病理性疼痛的发病机制和治疗的研究。目前以第一作者在《Frontiers in aging neuroscience发表高影响因子SCI论文1篇，在国际学术会议上汇报多次，作为主要参与者参与多项国家自然科学基金课题。
通讯作者介绍
严敏教授，主任医师，博士生研究导师、博士后导师
浙江大学医学院附属第二医院麻醉手术部主任
主要从事于慢性疼痛（神经病理性疼痛）机制、血液保护、全麻机制等领域研究，相继承担了多项国家自然科学基金等国家以及数十项省部级研究课题。近五年来，在《Journal of Experimental Medicine》、《Anesthesia and analgesia》、《Frontiers in pharmacology》、《Frontiers in neuroscience》等杂志上以通讯作者身份发表SCI论文数十篇。目前担任中华医学会麻醉学分会委员、中国医师协会疼痛科医师分会常务委员、浙江省医学会麻醉学分会主任委员，浙江省临床麻醉质控中心常务副主任、浙江省麻醉住院医师规范化培训质量控制中心主任、浙江省中西医结合学会理事会副会长，Anesthesiology中文版及国际麻醉与复苏杂志常务编委、Neuroscience、Acta Physiologica、Brain Research等杂志审稿人。
（点击：浙江大学医学院附属第二医院麻醉科进修医师招聘）浙大二院麻醉手术部成立于1969年，在浙江省率先建立了麻醉学教研室，是浙江省规模最大的麻醉住培专业基地，目前已发展为集临床、教学、科研为一体的综合性科室。连续多年入围复旦大学麻醉学专科声誉排行榜。
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