“醉”译献 | 体外膜肺氧合中的抗凝策略：叙事性综述——第一部分

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嘉兴市第二医院麻醉科  译审

1. 介绍

体外生命支持模式的发展为常规治疗方案失败的危重症患者增加了新的维度。体外回路，如用于血液循环、体外循环、心室辅助装置、体外膜肺氧合（ECMO）和治疗性血浆置换的回路，在现代医学中很常见。

体外膜肺氧合为严重心力衰竭或肺功能衰竭患者提供专门的临时生命支持，为器官恢复、移植或永久协助提供桥接时间。ECMO支持始于1971年，当时第一次延长体外氧合和灌注被用于严重急性呼吸窘迫综合征（ARDS）患者。在过去的十年中，ECMO支持的适应症已经扩展到严重呼吸衰竭和难治性心源性休克，包括各种临床表现，包括心脏或肺移植桥接、体外心肺复苏（ECPR）、严重创伤性患者的复苏以及由于意外深低体温的复温。最近，ECMO支持在院外心脏骤停的使用已经在一些国家得到推广，有报道称在结果方面有所改善。

冠状病毒-2019（COVID-19）的爆发导致ECMO使用显著增加，根据体外生命支持组织（ELSO）的数据，截至2021年底，报告了近17.3万次ECMO运行，去年有17777次。总的住院生存率为54%。

总体生存期取决于基础疾病、合并症、患者对危重疾病的反应以及在ECMO支持期间发生的潜在不良事件。ECMO支持的启动与复杂的炎症和凝血反应有关，这是对血液遇到体外系统回路的大面积人工表面的反应。这些过程可能进一步导致内皮损伤和微循环中断进而导致终末器官功能障碍和全身抗凝的需要。

因此，抗凝治疗被认为是降低血栓形成和回路元件故障风险的关键。普通肝素（UFH）是体外生命支持期间的金标准和最常用的抗凝血剂。通过提高抗凝血酶活性达到抗凝作用，导致凝血酶和激活因子X（Xa因子）的下调。然而，危重患者的治疗性抗凝有临床相关出血的风险，有可能导致永久性损伤或死亡。同样地，血栓性事件也可能发生。因此，监测抗凝和抗凝因子的平衡具有重要意义。

这篇综述概述了抗凝的最新考虑，并总结和讨论了在ECMO支持期间的各种抗凝策略，特别关注抗凝监测。此外，我们还强调了体外生命支持的未来发展方向的重要性，并简要概述了其成本。

2. ECMO配置和回路

ECMO主要有两种结构：用于难治性心源性休克的静脉-动脉（va-ECMO）和用于严重呼吸衰竭的静脉-静脉（vv-ECMO），这两种结构都可以进行多种修改。静脉-动脉ECMO结合了足够的氧气输送和二氧化碳去除与循环支持。血管通路是通过在中心静脉中插管为ECMO系统提供患者血液而获得的。第二个套管将含氧血液返回到静脉（vv-ECMO）或动脉系统（va-ECMO）。

传统的ECMO回路利用技术作为一种体外循环，是具有膜式气体交换系统的闭合回路。这两种体外生命支持之间的主要区别在于支持的持续时间、静脉贮血器的存在、空气-血液界面和心切开储血器。体外循环通常只在手术期间使用，而ECMO支持可能需要数周甚至数月。

ECMO回路由三个主要部件组成：泵、气体和与聚氯乙烯管（通常UFH涂层）连接的换热装置。早期的滚筒式血液泵现在已经被更先进的磁驱动离心泵代替来控制所需的血流量。气体交换装置，满足患者对氧气的代谢需求和二氧化碳的去除，从空气-血液直接接触系统发展到膜型气体交换装置（氧合器）。自21世纪初以来，聚甲基戊烯中空纤维膜被越来越多地使用，气体通过中空纤维束通风，血液在纤维束周围循环（图1）。

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气体混合物中的氧气含量取决于患者代谢需求，可增加到100%的氧气。气-血流量比通常被调整以维持正常碳酸血症。增加冲洗气流量将导致二氧化碳的间隙增加而不会改变氧合。减少扫流会导致二氧化碳分压的增加。

保持氧合器中的循环血压高于循环气体压力，对于防止气泡通过细胞膜导致的空气栓塞至关重要。因此，氧合器装置应始终位于患者心脏水平以下。此外，插入或移除中心静脉导管或打开血管的操作可能导致ECMO系统吸入空气。

ECMO系统的第三个组成部分是热交换器，防止回路相关的热散失，但也提供了目标温度管理的选择，例如，在治疗脓毒症、代谢危机、意外低体温的复温或作为心脏骤停后的治疗性低体温。热交换器可以集成到该气体交换装置中或者是一个单独的部件。通常是基于不渗的中空纤维束和循环非无菌水。

3. 炎症、凝血和体外膜肺氧合

接受ECMO支持的危重症患者的正常凝血功能被破坏。手术创伤（ECMO置入或心脏手术）和将血液暴露于ECMO回路的大表面可立即启动炎症反应和凝血级联反应的激活。此外，危重症的复杂性及其炎症反应可能使患者止血失衡。接受体外循环患者的全身炎症反应已在文献中进行了广泛讨论，但关于ECMO支持的复杂和多方面炎症反应的信息仍然有限。

在ECMO支持过程中，一些体液和细胞系统参与了炎症和凝血之间的复杂相互作用。急性炎症引发凝血，损害纤溶系统，降低天然抗凝机制的活性。此外，内毒素、IL-1β和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）下调血栓调节蛋白，中性粒细胞弹性蛋白酶从内皮细胞表面裂解血栓调节蛋白。P-选择素和E-选择素分别在内皮细胞和血小板表面合成或表达。组织因子，来自白细胞和单核细胞的细胞表面，是由内毒素、CD40配体，或TNF-α诱导的。它进一步结合了VIIa因子并进行了转换X因子到其激活形式（Xa），它与Va因子一起从凝血酶原生成凝血酶。此外，炎症降低了C蛋白水平，可能是由于其肝功能消耗和相关的肝功能障碍进而导致Va因子的不激活，从而导致凝血酶原激活复合物的稳定。C-反应蛋白水平的升高促进单核细胞-内皮细胞的相互作用，促进纤溶酶原激活物抑制剂-1和组织因子的形成并诱导补体激活。血小板的激活是止血和炎症的关键元素，是补体激活和凝血酶产生的结果，随后释放各种介质（促炎细胞因子、趋化因子、粘附因子、蛋白酶、止血因子等）。这些都在全身炎症反应发展中起作用。

抗凝血酶被灭活和/或消耗，而血管肝素样分子的水平可能由于中性粒细胞激活产物和炎症细胞因子而降低。最后，关于纤溶系统在接受ECMO支持患者中作用的详细信息仍然缺乏，但最近的研究报道了纤溶增加和出血并发症之间的关系。

此外，不同结构的ECMO也可能改变止血效果。在前瞻性试验中，va-ECMO的血栓发生率约为40%，vv-ECMO的血栓发生率是前者的两倍。此外，在体外模型中，低于1.5 L/min的ECMO流速可以降低血小板聚集，削弱凝块硬度并惊人地增加溶血（尽管泵速较低）。鉴于人类中低ECMO流量的证据很少，我们在较低的流速下使用了更多的抗凝治疗（例如，在2-3 L/min时，ACT为150-170 s）。此外，我们在va-ECMO和vv-ECMO配置中使用相同的抗凝方案，但在常规基础上使用粘弹性监测从而为每个患者定制抗凝策略。

因此，体内稳态和促凝剂和抗凝因子之间的平衡对于避免出血性或血栓栓塞性并发症以及体外回路及其成分的通畅至关重要（见图2）。

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