“醉”译献 | 术后全身炎症失调和糖皮质激素

糖糖不次糖 · 发表于 2023-2-18 13:53:13

嘉兴市第二医院麻醉科译审

介绍

每年进行超过3亿例的大型外科手术，大约有800万例围术期死亡与其相关。尽管死亡率相对较高，但手术在治疗疾病症状和延长寿命方面的价值却无疑问。然而，它强调了手术应激反应所造成的潜在危害。这种应激反应由神经体液和炎症免疫元素组成，在很大程度上取决于手术损伤的大小由年龄、。合并症（免疫调节）和麻醉所改变。炎症对于限制暴露于有害的细胞碎片和病原体以及促进愈合至关重要。通过先天和适应性免疫系统的促炎和抗炎过程来维持基本平衡。这种反应的不平衡导致过度炎症和免疫功能的改变，可能会增加术后并发症和器官功能障碍（所谓的继发性损伤）的风险，从而导致死亡或持续残疾风险的增加。

创伤后过度炎症和全身炎症反应综合征（SIRS）的重要性早已被认识到；然而，双相SIRS随后出现代偿性抗炎反应的模型现在已经发生了变化，认识到促炎和平衡抗炎（免疫抑制）过程同时启动。这最初在重大创伤后全基因组免疫细胞基因表达的分析中得到证实（图1）。Xiao等还提出，在出现并发症的患者中，免疫细胞基因表达的显著改变代表了一种以长期过度炎症和免疫抑制为特征的免疫失调状态。宿主反应失调现在在脓毒症和创伤的定义中不可或缺，突出了促炎和免疫抑制反应的病理生理状态，而不是过度炎症或SIRS。

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手术的独特之处在于其产生了一种可预测的手术损伤诱导的炎症刺激从而导致可测量的免疫反应，随后导致术后并发症的发生和死亡。在过去的30年里，许多人试图了解补充使用合成糖皮质激素（现在统称为皮质类固醇，如甲基泼尼松龙、地塞米松、氢化可的松）对潜在有害的术后炎症过程的影响。尽管在手术和脓毒症方面进行了大量的临床试验，但仍不清楚糖皮质激素对改善炎症是否有益处。在这篇综述中，我们的目的是更好地定义围术期全身炎症失调，评估如何测量并探索使患者处于更高风险的潜在机制。此外，我们还将讨论围术期使用皮质类固醇如何改变大型手术时的炎症反应、炎症失调的可能性和随后的并发症。最后，下一个挑战是探索原因，到目前为止，围术期抗炎治疗的临床试验还不能提供关于预防炎症相关并发症有效性的明确答案。

方法

我们在PubMed和Google Schlor中进行了电子文献检索，检索2000年以后发表的同行评议英语文献，综合为专家叙事综述。研究的重点集中在全身炎症、手术创伤的免疫反应、临床结果和成人手术患者使用皮质类固醇。没有预先定义的策略，搜索的范围很广泛以探索转化科学和相关的历史和新兴的临床结果研究。我们没有排除高引用或高度重视的较旧的、确定的出版物。文献检索词包括：大型手术、心脏手术、创伤、术后、应激反应、炎症失调、糖皮质激素、皮质醇和地塞米松。广泛的出版物，包括基础科学、转化科学、临床试验、系统综述、叙述性评论，我们回顾了共识指南和最近发表的临床试验。这为第一作者和最后作者之间的讨论和多次会议提供了一个框架，以选择最能描述术后全身炎症失调状态、其对手术结果的潜在影响，并将其与皮质类固醇补充里程碑式的临床试验证据联系起来。

手术损伤的炎症免疫反应

大型手术后的全身性炎症最初是由于高度保守的先天免疫反应造成的。反应程度因手术环境而发生很大变化，并与手术损伤的程度成正比。通过先天免疫系统细胞内的模式识别受体（如单核/巨噬细胞、树突状细胞、中性粒细胞；自然杀伤细胞；肥大细胞；和嗜酸性粒细胞）来感知细胞损伤。模式识别受体是一个多样的群体，包括toll样受体（TLR）、核苷酸结合和寡聚化结构域样受体、C型凝集素、嘌呤能受体和补体受体，这些受体识别受损和坏死细胞释放的分子称为损伤相关分子模式（DAMPs）或警报。模式识别受体还可以识别来自暴露的微生物（病原体）的高度保守的分子，这被称为病原体相关分子模式（PAMPs）。

损伤相关分子模式是触发手术损伤后炎症免疫反应的关键分子配体。在损伤部位，如热休克蛋白、S100蛋白、高迁移率基蛋白B、核酸、DNA和三磷酸腺苷等与模式识别受体结合，向先天免疫系统的细胞发出信号。模式识别受体激活诱导多种下游信号通路，导致核因子-κB（NF-κB）、激活蛋白1和干扰素调节因子的激活。这驱动促炎细胞因子和趋化因子（如白细胞介素（IL）-6、肿瘤坏死因子α（TNF-ɑ）、IL-1β、IL-8、IL-12、1型干扰素）、白三烯（如白三烯B4）和DAMPs（如高迁移率族蛋白B1）的产生和释放。这导致中性粒细胞和单核细胞的产生增加，并被招募到损伤部位。它还会导致自然杀伤细胞活化的增加，活性氧的释放，吞噬作用的增加和内皮细胞通透性的改变。树突状细胞和单核/巨噬细胞向新生T细胞呈现抗原从而激活适应性免疫系统的不同T细胞亚群（如分化簇（CD）8+细胞毒性T细胞（Tcyto）和CD4+辅助T细胞1型（Th1））以进一步增强细胞介导的免疫和细胞毒性。

炎症-免疫反应是平衡的，免疫抑制过程在激活的同时开始。IL-6主要由单核细胞释放，是这种反应中主要的术后炎症细胞因子。IL-6水平与损伤的严重程度和术后急性期反应物C反应蛋白（CRP）和降钙素原的合成和分泌密切相关。然而，与IL-1β和TNF-ɑ联合使用直接刺激下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴从而增加皮质醇分泌，影响糖皮质激素介导的免疫调节。此外，与糖皮质激素和抗炎细胞因子（如IL-4）一起，IL-6促进新生T细胞极化为免疫抑制2型（Th2）表型，产生抗炎细胞因子（IL-10、IL-4、IL-13），抑制细胞介导的免疫。IL-6还能诱导巨噬细胞释放前列腺素E2，这是一种强大的免疫抑制剂，进一步负调控单核细胞、巨噬细胞和T细胞的功能。总的来说，这些作用证明了IL-6的双重作用，既作为一种促炎细胞因子，驱动宿主的初始反应，又同时促进免疫调节和抑制。

1型/2型T辅助细胞应答（Th1/Th2）的比例表示免疫平衡状态，而抑制Th1介导的免疫与感染并发症风险增加有关。IL-10在调节Th1/Th2平衡中发挥重要作用，限制了Th1介导的免疫激活和过度炎症的水平。然而，IL-10可能通过使单核细胞和细胞毒性T细胞失活来诱导免疫抑制。它还诱导TNF-α的分泌和单核细胞人白细胞抗原-DR同位素的表达从而损害抗原呈递。此外，IL-10支持新生T细胞分化为调节性T细胞从而进一步下调Th1反应。大型手术与一种不成熟的髓系细胞类型的出现有关，称为髓系源性抑制细胞。儿茶酚胺、前列腺素E2和Th2细胞因子在髓系源性抑制细胞中诱导精氨酸酶1，导致精氨酸的消耗。精氨酸是T细胞增殖和应答的必要蛋白，由此产生的低水平进一步加剧了创伤后免疫抑制。

术后全身性炎症调节失调

当术后全身炎症开始消退或持续并进展到失调和失衡状态时，就存在一个过渡点。对大多数患者来说，这种反应是自我限制的。中性粒细胞（多形核细胞）和单核细胞来源的巨噬细胞是触发分解和清除过程的关键。前列腺素E2在刺激中性粒细胞脂质介质生物合成中起着关键作用，从强化学引诱剂和促炎白三烯（如白三烯B4）的合成转向脂质素（脂质素A）的合成，表明急性炎症结束的开始。脂质素A的产生是一个初始的停止信号；然而，其他的代谢物——被称为分解蛋白、保护蛋白和树脂——作为专门的前分解脂质介质。总的来说，这些分解物质下调中性粒细胞的招募，将巨噬细胞重新编程为分解表型，并促进组织修复。巨噬细胞清除凋亡中性粒细胞和碎片，这一过程被称为气泡细胞增多。与单核细胞和中性粒细胞一起，溶解的巨噬细胞还释放细胞因子清除剂，如白细胞介素-1受体拮抗剂从而降低促炎细胞因子的活性。

然而，在一些患者中，术后全身炎症并不能解决，并持续在一个较少调控的病理生理状态。我们假设，预先存在的患者和手术因素与术中事件相结合以升级对病理生理炎症-免疫状态的反应，我们称之为“术后全身炎症失调”。这是宿主对手术损伤反应失调的一部分，其中更有可能发展为SIRS和感染性并发症。术后全身炎症失调是一种由DAMP驱动的过度免疫激活和抑制引起的免疫失衡状态。类似的过程在严重创伤中被广泛描述，过度免疫反应、活性氧释放和凝血功能障碍可导致内皮病变和屏障功能障碍，促进DAMP的进一步产生和PAMP的释放。这种反应不是保护性的，而是成为了组织损伤的自我放大循环，在这个循环中，DAMPs和PAMPs结合进一步驱动不受控制的、有害的过度炎症。然而，过度炎症也会引发显著的免疫抑制，总的来说是一种不平衡的免疫反应，这增加了对感染的易感性（图2）。

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区分术后全身炎症失调与正常的、有益的炎症反应对于理解炎症对临床结果的影响至关重要。此外，这种理解对于衡量旨在调节或预防向不良炎症过渡干预措施的效果也至关重要。在正常和病理生理免疫反应范围内识别术后全身炎症失调对于区分手术损伤和其他形式创伤的不同免疫效应是有价值的。当然，在手术背景下，很大程度上在不同手术环境中是不同的：例如，急诊和择期；心脏和非心脏；大型和小型；感染和未感染的。此外，它还可能受到潜在患者因素的影响，如医学和手术合并症、免疫和HPA轴功能以及遗传和表观遗传因素。

根据经典的SIRS标准，大型手术后的全身炎症反应仍然是术后期间有害过度炎症的重要指标，因为它与伤口感染、肺部和心脏并发症以及死亡率增加13倍密切相关。然而，术后全身炎症失调可能更好地反映了过度炎症和免疫抑制之间更为异质的失衡。一项对出现脓毒症和器官衰竭ICU患者的回顾性分析发现，高达12.5%的患者为SIRS阴性。重要的是，手术患者在该队列中占非常重要的比例（39%），这表明术后期间单纯的免疫抑制而不是过度炎症是脓毒症进展的基础。此外，与术后SIRS相关的风险似乎取决于手术环境。例如，心脏手术后高达96%的患者可能短暂地显示两种SIRS标准，对[预后影响很小。尽管现有的证据表明SIRS的重要性，很可能术后早期检测免疫系统的发生在临床明显的SIRS和并发症之前的分子水平变化可能提供过度炎症和免疫抑制机制导致术后全身炎症失调的重要证据。

测量和预测术后全身炎症失调

在了解过度或持续的全身炎症与手术结果之间的关系方面取得重大进展来自于对术后血浆CRP浓度的研究。基线CRP水平通常为<10 mg/L，，不受年龄、性别、昼夜节律、饮食和器官功能的影响。术后由于肝脏合成增加，CRP水平可上升1000倍。动力学分析表明，在术后第4天，CRP浓度持续>100 mg/L表明术后感染的风险增加。随后的荟萃分析证实了腹部和结直肠大型手术后3-5天较高的CRP水平（>150 mg/L）似乎反映了一定程度的过度炎症，与并发症风险增加和预后不良相关。最近一项针对350名接受腹部大型手术患者进行的前瞻性研究进一步了解了术后CRP浓度对检测炎症相关并发症的效用。术后第3天与主要感染并发症相关的中位（IQR）CRP水平为265（178-324）mg/L，而在400 mg/L时发生此类并发症的概率约为75%。重要的是，安全出院界限量为105 mg/L，阴性预测值为97%，严重感染的发生率<10%。

总的来说，这些数据表明了CRP水平在发生重大并发症之前识别患者可能发生有害的术后全身炎症方面的潜在价值。此外，它还支持了这种病理生理学构成了宿主对手术反应失调一部分的观点，这在原则上与脓毒症和创伤中对感染的炎症反应失调非常相似，病理生理免疫失衡导致增加复杂恢复的风险增加。

围术期，特别是在临床试验中，已被证明是一个理想的环境，利用强大的新兴探索方法来探索新的生物标志物和途径以检测（和预测）变化中的不良炎症水平。这种方法仍然是重要的，尽管很复杂，未来的研究方向在于以增强对不同手术环境中术后系统性炎症失调细微差别的理解。流式细胞检测对外周血单个核细胞的分析显示在腹部大型手术后发生SIRS的患者中，单核细胞中的TLR/ NF-κB/IL-6通路显著上调。TLR4/5蛋白和TLR5基因（TLR5）表达的增加可预测SIRS（AUC 0.89-1）。单细胞质谱流式显示在骨科手术后的一个特定单核细胞亚群中划分了一个手术“免疫特征”，这与临床恢复密切相关。早在术后1小时，信号转换器和转录激活（STAT3）、腺苷3’ 5’单磷酸反应元件结合蛋白（CREB）和NF-κB活性是全髋关节置换术后功能恢复延迟和疼痛的强烈标志。该方法还确定了与恢复相关的单核细胞患者特异性术前免疫状态。

通过测量基因（如IL-10、TNF-α、RORɣT）表达水平的变化，强调了特异性先天和适应性免疫细胞亚群在大型腹部和心脏手术术后免疫抑制和并发症中的作用。全基因组分析（转录组学）方法发现，在结直肠和心脏手术后，炎症基因表达显著改变。外周血单个核细胞DNA甲基化的表观遗传学分析（甲基组学分析）是基因表达的关键调控因子，在大型骨科手术后检测到与免疫相关的基因甲基化状态的改变。我们最近对术后全身炎症失调进行了综合的甲基化组学和转录组学分析。该分析聚焦于术后第3天（术后3天CRP水平：CRP>250 mg/L；低 CRP<75 mg/L）显示术后炎症表型的患者。我们发现了术后全身炎症失调患者的DNA甲基化和基因表达的重要变化。

总之，虽然还有许多研究有待发现，但越来越明显的是手术损伤对免疫系统的影响是广泛的，在多个水平上影响细胞功能和活动。变化似乎发生在表观基因组（如DNA甲基化）、转录组（基因表达）、细胞分化（信号细胞亚群和表面标记）和功能（效应细胞亚群）的水平上，在免疫系统的先天和适应性反应。这些变化不是普遍的，而是针对不同手术环境的个体化反应。毫无疑问，很难确定围术期使用非选择性免疫修饰药物如糖皮质激素对炎症失调和手术结果的影响。因此，在本文的下一部分中，我们将回顾糖皮质激素和术后全身炎症失调之间潜在相互作用的证据。我们还将提出一种方法，最大限度地发现糖皮质类固醇在预防或有益抑制术后全身炎症失调方面的效用。

糖皮质激素作用

炎症反应受到损伤部位糖皮质激素（皮质醇）水平升高的调节。手术压力、疼痛和炎症（IL-6、TNF-α和IL-1）直接刺激HPA轴，破坏基础昼夜节律和超水平的皮质醇分泌，导致皮质醇水平上升至4倍，并持续升高持续7天。皮质醇通过皮质醇结合球蛋白转运到损伤和炎症部位，并被活化的中性粒细胞酶促释放。在小型手术后，皮质醇水平会短暂上升并在数小时内恢复正常。然而，在大型手术后，皮质醇水平仍然升高，而促肾上腺皮质激素水平，即肾上腺皮质醇分泌的关键HPA轴调节因子，最初上升并在24小时内恢复到基线水平。HPA轴与持续升高的皮质醇水平的解耦是危重疾病发展的一个标志。

糖皮质激素的基因组和非基因组作用已经被广泛地回顾，其反应的复杂性也越来越受到重视。糖皮质激素主要通过结合和激活糖皮质激素受体来发挥作用。糖皮质激素的抗炎作用是由于激活的糖皮质激素受体结合核转录因子，如激活蛋白1和NF-κB，抑制促炎基因，诱导淋巴细胞凋亡。然而，激活的糖皮质激素受体能够作为转录因子直接与DNA相互作用（通过糖皮质激素反应元件）或竞争、隔离和阻断其他转录因子及其辅助因子调节基因表达过程称为反激活和抑制。因此，糖皮质激素的净效应取决于细胞类型和靶基因的活性水平。此外，由于翻译起始（糖皮质激素受体亚型）和翻译后修饰的改变，糖皮质激素受体的结构变化为细胞反应增加了另一层多样性。为了进一步增加这种复杂性，由组蛋白修饰等表观遗传因素介导的染色质可及性（获取DNA）的细胞类型特异性差异进一步预先决定了糖皮质激素受体的作用。

因此，在围术期，糖皮质激素受体介导的对皮质类固醇给药反应存在巨大的差异。其作用可能取决于全身炎症水平、驱动的分子信号和HPA轴状态，而不是严格的免疫抑制。糖皮质激素作用的五个“RS”很好地总结了这一点：促炎或允许作用的主要阶段，“准备”和在急性炎症反应之前和期间“加强”先天免疫系统；随后是抗炎作用的第二阶段“抑制”和“解决”炎症，这也涉及适应性免疫系统；以及最终对稳态“恢复”的贡献。这些双相作用被认为是剂量反应性，有效地识别糖皮质激素和糖皮质激素受体是免疫平衡的关键调节因子。在没有炎症的情况下，稳态状态下的允许行为通过增强模式识别受体、细胞因子和补体受体的表达来使细胞敏感从而最大限度地提高对DAMPs/PAMPs的反应率。在炎症应激状态下，它们起到抑制和解决炎症的作用。因此，当糖皮质激素相对缺乏时，免疫反应发展较慢，分解时间更长（图3）。这个简单的统一模型，由Cain和Cidlowski提出，提供了一个框架来考虑如何补充皮质类固醇，特别是对于几乎只作用于糖皮质激素受体的合成药物（如地塞米松和甲基强尼松龙），在围术期可能与免疫系统相互作用以优化对手术损伤的反应。

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术后全身炎症失调和围术期皮质类固醇

围术期是一个相对“控制的模型”，以进一步定义预防性糖皮质类固醇在改变大型手术炎症应激、术后全身炎症失调和后续结果方面的效用。这是在不同的系统性炎症失调后严重脓毒症和非手术创伤，暴露于感染和损伤是不可预测的先验，这可能涉及多个区域（大脑、骨骼、内脏、软组织），在使用糖皮质激素之前，通常表现为休克和器官损伤。

在围术期早期低剂量皮质类固醇（主要用于预防术后恶心和呕吐（如地塞米松4-8 mg））是广泛应用的。然而，在大型手术中，更高剂量或重复剂量的类固醇预防过度全身炎症的价值越来越受到关注。通常使用一种或多剂量的地塞米松（0.2-1 mg/kg）或甲基泼尼松龙（15-30 mg/kg）用于上述指征。

当涉及到后一种适应症的围术期使用皮质类固醇时，虽然从机制的角度来看这是有意义的，但仍在很大程度上不知道他们应该给谁，以及最佳的给药方案是什么。第一个问题指的是区分哪些患者更有可能出现显著炎症失调表型的患者，因此他们最有可能受益，根据安全性和有效性证据补充皮质类固醇造成的损害风险较低。第二个问题认识到评估糖皮质激素影响的复杂性，考虑到它们在不同手术人群中的作用和影响的潜在异质性。因此，设计能够更明确地检测糖皮质激素对术后全身炎症失调、主要并发症和死亡高危患者影响的临床试验的挑战是重大的。

目标患者

确定围术期可能从皮质类固醇治疗中获益最多的患者，需要确定手术和患者因素，这些因素相互作用，对全身炎症产生不利影响。手术因素反映了广泛的组织操作和损伤、外源性配体暴露（如细菌内毒素的易位）和显著的组织缺氧/缺血和随后的再灌注（如血管损伤）的可能性。不同的手术环境（图2）可能在这里也发挥了重要作用。此外，术中因素，如出血、输血、贫血和体温过低，也将导致这种风险。相比之下，患者的因素则不太明确。高龄（>72岁）与心脏手术后SIRS降低独立相关，这表明较年轻的年龄组可能更有可能发生术后全身炎症失调。这种效应可能是由于年龄相关的免疫功能受损，特别是涉及T细胞，称为免疫衰老。然而，与年龄相关的内分泌系统和HPA轴变化改变了激素负反馈机制，皮质醇和糖皮质激素受体水平有可能改变全身炎症并扩展到补充皮质类固醇的效用。慢性合并症，如糖尿病、肥胖和癌症，也可能影响术前免疫状态。术前炎症水平升高已被广泛研究，中性粒细胞淋巴细胞比值和改良Glasgow预后评分（CRP>10 mg/L，白蛋白<35 g/L）与总体和癌症特异性生存率密切相关（P＜0.0001）。

这些临床患者基础特征将是改变炎症遗传（静态）和表观遗传（动态）的因素。例如，TLR4基因内的特异性遗传变异与术后促肾上腺皮质激素和细胞因子水平相关。此外，一项对8000多名患者进行的全表观基因组关联研究的荟萃分析也能够确定特定的模式与慢性疾病相关低级别炎症相关的基因位点的DNA甲基化。考虑到术后全身炎症失调的表型复杂性和围术期补充皮质类固醇作用的潜在异质性，需要整合多组学分析检查基因组、代谢组、蛋白质组和细胞网络以进一步定义相互作用对临床结果有显著影响的预测变异。

安全性

支持围术期使用皮质类固醇预防术后恶心呕吐（PONV）有效性的证据是广泛的，因此使用地塞米松4 mg预防PONV已成为世界范围内的普遍做法。关于围术期使用类固醇治疗这一适应症的最初安全性问题，主要与高血糖、糖尿病控制、感染风险和伤口愈合有关，目前已基本得到了解决。Cochrane对37项试验（4603例患者）进行的系统回顾和荟萃分析显示，对伤口愈合、感染没有影响，术后前12小时血糖仅轻度升高。Corcoran等人的试验（围术期给予地塞米松和感染-PADDI）是一项实用随机试验，招募了8725名接受非心脏手术的患者，提供了最令人信服的安全性证据。本研究的非劣效性设计专门针对手术部位感染风险的影响，有大量随机化的糖尿病患者（13%）。地塞米松8 mg在30天的主要结局明显非劣（8.1% vs 9.1%，糖尿病调整后的风险差-0.9%（2.1-0.3）），而在次要结局中有降低感染（RR（95%CI）0.92（-0.82-1.03）和出院时败血症（RR（95%CI）0.58）（-0.39-0.87））的趋势。

两项关于在非心脏手术中使用皮质类固醇的荟萃分析显示，血糖水平略有升高。在PADDI试验中，地塞米松与血糖水平升高相关（术前至术后第2天的中位峰值升高为3.6 vs 2.4mmol/L）；然而，只有一小部分非糖尿病患者需要胰岛素（分别为0.5% vs 0.1%）。在心脏外科试验中，更大剂量的皮质类固醇导致血糖水平升高，需要显著更多的胰岛素来控制。然而，在这些研究中，还没有发现血糖水平升高与不良结果之间的关联。最近的数据支持了对成人患者优先使用地塞米松8 mg的建议以最大限度地提高潜在益处。因此，更高的术中剂量现在越来越容易被接受，并有进一步的证据支持地塞米松是一种有效的镇痛辅助，可以进一步促进的恢复。

主要并发症及死亡

更高（或多次）剂量的糖皮质激素通常用于改变炎症相关结果，如死亡或复合主要并发症。这些高剂量有效性的最佳证据主要来自心脏手术相关的两个大型试验和大型非心脏手术的一个试验。Dieleman等和Whitlock等的试验（心脏手术地塞米松（DECS）和心脏手术类固醇（SIRS）），分别对近12000例心脏手术患者进行术中地塞米松（1 mg/kg）和甲基泼尼松龙（500 mg）或安慰剂。Asehnoune等的试验（非心脏手术后并发症发生率和死亡率-PACMAN）对1222例非心脏手术患者术后立即给予地塞米松0.2 mg/kg或安慰剂，并在术后第一天重复给药。这些试验都不能证明其各自的主要复合终点有统计学意义的益处（表1）。然而，死亡率和并发症发生率有下降的趋势，PACMAN的28-30天全因死亡率（OR（95% CI））和DECS/SIRS分别为<1（0.84（0.52-1.38）和0.87（0.72-1.07））。

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对次要终点和相关亚组的预先计划分析也一致显示了非常相似的治疗效果（表1），呼吸衰竭、急性肾损伤和感染的风险降低，达到统计学意义。在PACMAN试验中，“适宜重复剂量”方法显著降低了非胸外科手术亚组14天并发症或死亡风险（OR（95%CI）0.70（0.50-0.99））。我们相信这可能是潜在益处的证据，因为点估计的方向在多个研究中是一致的。与这种益处不一致的唯一结果是在两种心脏手术试验中接受皮质类固醇的患者术后心肌损伤的增加（定义为CK-MB水平峰值>6或>15倍的正常上限（取决于手术类型））。然而，这一意外发现的临床意义尚不清楚，因为它并没有转化为死亡率的增加或与任何其他不良结局相关。

此外，最近的一项研究表明，当使用更敏感的肌钙蛋白-I，分别增加正常上限的218和499倍，代表临床相关上升，这表明在SIRS试验中用于心肌损伤的临界值可能太低了。PACMAN试验显示，胸外科亚组的并发症或全因死亡率（OR（95%CI）1.46（0.74-2.85））有增加的趋势，这表明当直接作用于肺部时，有益的影响可能不明显。

同样，这一发现的临床意义并不清楚，或与经胸食管切除术或腹部大型手术的益处不一致。一项对经胸食管切除术的7项随机对照试验共381例患者的荟萃分析结果显示，没有发现使用皮质类固醇的不良反应或增加术后肺部并发症的风险（OR（95%CI）0.69（0.23-1.61））相关。一项对11项腹部大型手术随机对照试验中的439例患者进行的荟萃分析显示，主要并发症（OR（95%CI）0.37（0.21-0.64））、感染（OR（95%CI）0.35（0.18-0.67））和不良事件的风险降低。缺乏安全问题，特别是对伤口愈合和感染，导致更高或重复剂量被纳入若干旨在减少主要并发症的加强恢复方案，如胰十二指肠切除术后形成胰瘘和血管内动脉瘤修复后的植入后综合征。

大剂量糖皮质类固醇可促进全关节置换术后的恢复，现在也暂时推荐使用。然而，这是谨慎的，因为人们认识到仍然需要探索最佳剂量的研究，并且需要具体确定哪些可能受益最大的患者（例如，过度炎症、感染、严重疼痛和制动的更高风险）。大量荟萃分析表明，更高的剂量，除了对术后恶心和呕吐的影响，与减少术后疼痛和早期疲劳相关，没有明显损害的证据。最近的一项荟萃分析支持了该人群感染风险的安全性，该分析包括29项评估单次和重复低剂量和高剂量方案的研究。这一证据仅限于低风险患者，并与PADDI试验的研究结果一致。然而，对于感染风险较高的患者，还需要进一步的数据，如糖尿病控制不佳、BMI升高和感染的患者。

未来的临床研究

考虑到围术期糖皮质类固醇的安全性，并观察到潜在益处的一致证据，未来的研究设计需要进一步细化从而获得有意义的结果。对于这几个关键因素，主要是围绕给药方案和患者的选择，需要进一步解决。

关于围术期糖皮质激素最佳剂量的良好质量证据仍然很少。大多数试验的剂量是单次4-8mg地塞米松用于PONV预防，或在大型手术中使用更高剂量的炎症预防。虽然有证据表明术中地塞米松（0.05-0.1 mg/kg）对恢复质量和镇痛相关结果有剂量-反应效应，但皮质类固醇给药方案与炎症相关结果之间的关系尚未明确。最近的大型心脏手术试验中，高剂量方案的选择是基于长期的实践，其中地塞米松剂量高达1mg/kg（或甲基泼尼松龙10-30 mg/kg）被常规使用。SIRS试验中使用的甲基泼尼松龙剂量（术中2x250 mg）的选择更为保守，基于荟萃分析证据表明，更高的剂量可能与术后通气时间延长有关。有趣的是，最近的数据表明，与低剂量相比，高剂量实际上可能有一种特殊的作用模式，其基因组和非基因组效应的平衡不同，这使得直接比较不同剂量之间的抗炎作用变得更加困难。最近的重大非心脏手术的PACMAN试验中，使用了一种更保守的方案，包括术后单次剂量地塞米松0.2mg/kg（最大20 mg），术后第一天重复剂量。这样做的基本原理是针对糖皮质激素的双相作用。术后单次剂量旨在加强炎症反应，第二剂量旨在促进稳态恢复。这种“适宜重复剂量”的方法可能被证明比传统的单剂量更为有效，并与目前治疗脓毒症的证据一致，低剂量（氢化可的松≤400 mg/day）减少ICU住院时间和死亡率。PACMAN试验中缺乏主要的安全性结果，进一步支持了将围术期“适宜重复剂量”方案纳入未来研究设计的潜力。事实上，如果仅基于术前信息来决定在常规PONV预防之外使用类固醇，这种延迟给药方案甚至可能更为可取。

由于手术炎症反应的程度是由先验个体易感性和围术期因素决定的，由此产生的反应表型可能在患者之间存在显著差异，从一些非常轻微到另一些严重失调（术后全身炎症失调）。考虑到这种表型的异质性，再加上缺乏足够的工具来预测早期阶段的发展，以及谁是最适合治疗的患者，因此抗炎治疗的临床效果将在患者之间存在显著差异。因此，临床研究不太可能证明任何免疫调节治疗在大量未被选择的患者群体中具有非常明显的临床效果。此外，在多维的围术期的背景下——（单一的）干预可以是远离感兴趣临床结果的多个因果步骤——整体关联的强度将进一步降低。考虑到这一点，在多项研究中，围术期糖皮质激素的潜在益处的一致信号实际上是令人鼓舞的。

围术期炎症反应表型的个体间差异性是研究人员在未来围术期抗炎治疗的临床研究中必须面临的一个主要挑战。对这种可变性的更好理解最终将导致更好地针对术后系统性炎症失调风险增加的患者，理想情况是通过开发这种表型的预测模型，并在临床疗效研究中以适应性的方式使用这些模型。

未来关于围术期抗炎治疗的临床研究将不得不越来越多地关注于提高对“高术后全身炎症失调-风险表型”的理解，而不是仅仅关注有效性。在比较有效性试验中嵌入这一重点，可以提高定义术前危险因素的能力，并在早期识别围术期炎症失调的模式。然而，达到这一点的过程并不是“确定的”大型随机试验本身之一。一种更循序渐进的方法，如一系列的临床试验，将收集足够的炎症表型数据与相关的临床结果结合起来，以告知干预和下一步的患者选择，将更有可能产生长期的有益结果。

Angus等的试验（社区获得性肺炎随机嵌入式多因素自适应平台）和康复合作小组的试验是危重症患者中使用这种方法很好的范例。两者都是以表型为中心的自适应平台试验，在生物异质性综合征，如脓毒症和成人呼吸窘迫综合征。这些试验部分嵌入了世界各地大量重症监护病房的临床实践中，适应性设计允许同时评估多种干预措施，并可选择优先随机分配具有最强临床效益信号的干预措施的参与者。

类似于这些试验的术后系统性炎症失调的研究设计将是一个有吸引力的选择。这将允许同时和有效地研究表型特征，抗炎治疗的最佳剂量，以及临床有效性。在这种设计中，关于表型细节（炎症和药效学的表型）的新证据可用于进一步提高靶向“高危”个体的精度。此外，它还将允许进一步改进相关的、以患者为中心的终点的定义。研究环境的设计和设置理想的是一个合作的、以前可用的证据，如DECS、SIRS、PADDI、PACMAN和Kehlet等研究应该优化利用推导和验证术后系统性炎症失调初始预测模型。

总之，在未来，研究抗炎治疗改变术后全身炎症失调和相关结果的临床试验应专门针对围术期风险较高的患者。皮质类固醇给药方案不仅可以减少先天风险，还可以在术后进行补充以应对不断进展的病理炎症-免疫反应的早期标记物。基础科学研究和技术的整合将有利于临床早期发现，改善预测和检测导致术后全身炎症失调潜在可改变的因素。

（Bain CR, Myles PS, Corcoran T, Dieleman JM. Postoperative systemic inflammatory dysregulation and corticosteroids: a narrative review. Anaesthesia. 2022 Oct 29. doi: 10.1111/anae.15896.）

嘉兴市第二医院麻醉科简介

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嘉兴市第二医院麻醉科建科于1979年，为浙江省医学扶植学科，嘉兴市医学重点支撑学科，国家级住院医师规范化培训基地。科室人才辈出，梯队优良，目前麻醉科医生45名，主任医师6名，副主任医师9名，主治医师14名，麻醉护士14名，手术室护士60名。其中博士2名，硕士23名，教授1名，副教授6名，硕士生导师5名。年完成麻醉量近4万例。骨干成员分别在德国图宾根大学附属医院、德国鲁尔大学附属医院、英国皇家自由医院、美国西北大学芬堡医学院、北京阜外医院、上海中山医院、华西医院等国内外知名院校进修学习，在各领域打造嘉兴地区最优秀麻醉手术团队。

临床上承担嘉兴地区老年危重病人麻醉联合诊疗中心以及超声可视化教学基地，推动本地区舒适化医疗和围术期快速康复外科快速发展。教学上承担浙江省中医药大学、蚌埠医学院麻醉学硕士生培养，嘉兴学院、温州医科大学等临床本科实习生教学基地。是第一批国家级麻醉专业住院医师规范化培训基地，目前已培养优秀的麻醉住培医生70余人。科研上主攻方向为老年患者围术期脏器功能保护、精准麻醉与可视化技术和围术期认知功能障碍的预防与发病机制三个方向，目前承担各级科研项目20余项，GCP 项目5项，科研经费300余万元，发表论文100余篇，SCI30余篇，省市科研获奖十余项,专利20余项。医教研共同发展为手术科室提供卓越的麻醉手术平台，为本专业培养优秀的青年麻醉医生，也起到了本地区麻醉科研的学术引领作用。

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[医学指南] “醉”译献 | 术后全身炎症失调和糖皮质激素

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