《NEJM循证》综述 | 抗凝和抗血小板疗法的围手术期管理

糖糖不次糖 · 发表于 2024-4-22 23:15:54

本帖最后由糖糖不次糖于 2024-4-22 23:20 编辑

以下文章来源于NEJM医学前沿，作者NEJM医学前沿

随着人口老龄化加剧，正在服用抗凝药或抗血小板药物但需要接受手术或有创操作的患者数量越来越多。这些患者的围手术期管理成为临床医生的常见问题。

《NEJM循证》曾发表综述，针对正在服用维生素K拮抗剂（VKA）及可能需要肝素桥接、口服直接抗凝剂（DOAC）或使用乙酰水杨酸（ASA）和/或P2Y12抑制剂患者的围手术期处理原则进行了系统阐述。我们在此简介该综述。

围手术期抗血栓管理的基本概念

出血和血栓栓塞的风险评估

对于需要择期手术/有创操作的患者，围手术期抗血栓管理的要点在于评估患者及有创操作相关的出血和血栓栓塞风险（表1和表2），了解与围手术期管理相关的抗血栓药物的药理特性，并确保医疗团队之间的充分沟通和共识。

表1.手术/有创操作相关出血的风险

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考虑到个体患者和不同手术/有创操作的血栓栓塞及出血风险不尽相同，围手术期抗血栓管理应采用以患者为中心的策略。相关学会根据出血风险（表1）和血栓栓塞风险（表2）制定了经验性的风险分层方案，以指导抗血栓管理，但医生应根据患者的具体情况和临床判断进行调整。有人还提出了冠状动脉疾病患者的风险分类方案，但同样是经验性的。

表2.手术/有创操作相关血栓栓塞风险

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抗凝药物和抗血小板药物的药理特性

了解抗凝药物和抗血小板药物的主要药代动力学和药效学特性对于最大限度降低出血和血栓栓塞风险至关重要。术前停用VKA和DOAC的时间取决于抗凝药的半衰期（t1/2），而术后恢复抗凝药物的时间则取决于达到最大抗凝活性的时间（tmax）。这些特性还指导肝素的桥接使用（通常采用低分子量肝素[LMWH]）。抗血小板药物的效力和血小板功能的可逆性是围手术期药物暂停和恢复的根本依据。

正在服用维生素K拮抗剂（VKA）

VKA包括华法林、醋硝香豆素和苯丙香豆素，但围手术期管理方面的大部分证据都集中在华法林上。

围手术期继续使用VKA

有几种手术/有创操作的出血风险极低（见表1），这些手术/有创操作期间可继续使用VKA而无需中断。小型随机试验和队列研究的证据显示，在牙科、皮肤科小手术以及白内障手术期间继续使用VKA是安全的。新的证据表明，在进行胃肠道内窥镜检查时，若需要活检但预计不实施息肉切除术，则继续使用VKA是安全的。尽管该方法得到临床实践指南的支持，但由于在内窥镜检查前后数天继续使用药物的证据不足，因此尚未推广至口服直接抗凝剂（DOAC）。表1对常见胃肠道手术的出血风险进行了分类，为中断或继续使用抗凝药物提供了指导。

包括BRUISE CONTROL-1在内的设计精良的随机试验表明，在植入心脏装置的患者中，继续使用华法林比中断并使用肝素桥接的患者出血量更少。术后出血的防治防止非常重要，因为这会增加感染的风险，而感染可能导致严重的临床结局。在继续使用VKA的患者中，国际标准化比值（INR）应小于3.0。在某些牙科或皮肤科手术中，患者可能需要辅助止血措施，如口服氨甲环酸漱口水或加压敷料。对于白内障手术，应尽量使用局部麻醉而不是球后麻醉（这是目前的主流做法），因为后者可能增加眶后出血的风险。

围手术期肝素桥接

在需要中断VKA的手术/有创操作中，可考虑使用肝素桥接，通常采用治疗剂量的低分子量肝素（LMWH）方案。此方案的研究最为广泛，通常在手术/有创操作前后给药。肝素桥接的治疗策略是缩短手术/有创操作前后的时间，使患者在中断VKA时处于不完全抗凝状态，从而降低围手术期卒中和其他血栓栓塞的风险。然而，在围手术期的血栓栓塞发生机制有多种，而围手术期肝素桥接不会对其产生影响。包括BRIDGE和PERIOP-2在内的大型随机对照试验以及多项观察性研究一致证实，心房颤动或使用机械心脏瓣膜的患者在中断华法林治疗期间使用LMWH桥接不会影响围术期血栓栓塞的发生率，但大出血风险升高≥3倍。此外，围手术期出血虽然通常是可治疗的，但会延误术后恢复抗凝治疗，从而增加患者血栓栓塞的风险。最近的临床实践指南建议，接受VKA治疗的心房颤动患者不要进行常规肝素桥接，静脉血栓栓塞症患者和部分使用机械心脏瓣膜的患者也不要进行肝素桥接。

需要使用肝素桥接的患者包括血栓栓塞高风险患者（表2）。中断华法林并采用LMWH桥接（图1）旨在最大限度减少患者抗凝不充分的时间和出血风险。LMWH在用药后3~4小时迅速达到峰值效应，因此术后恢复用药的时间需要灵活掌握：对于低/中出血风险的手术/有创操作，约为24小时；对于高出血风险的手术/有创操作，约为48~72小时。对于特殊的高出血风险手术（如心脏或颅内手术），可能无法使用治疗剂量的LMWH进行术后桥接。在这种情况下，可在恢复VKA的同时，使用预防性（低剂量）LMWH方案（如达肝素，每日5000 IU）3 ~5天。当手术止血不充分时，也建议患者避免术后肝素桥接。最后，在围手术期肝素桥接期间常规测量凝血因子XA水平的策略尚未评估，并且这种做法可能不太可能具有临床价值。

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图1.维生素K拮抗剂（华法林）的围手术期管理

中断和恢复华法林的时机

在手术/有创操作前5天停用华法林（半衰期36~42小时）足以确保90%以上患者在手术时的INR恢复正常（<1.3）或接近正常（1.3~1.4），因此无需术前常规检测INR。相比之下，醋硝香豆素所需的停药时间较短（2~3天），而苯丙香豆素时间较长（7~10天）。手术/有创操作结束后24小时内即可恢复使用华法林，通常可在手术/有创操作结束当晚开始使用。尽管有研究支持术后首次使用华法林剂量加倍，但对达到治疗性INR时间的影响有限（仅提前1天）。对于年龄较大或服用影响华法林代谢的药物、最近INR较高（>3.5）或目标INR较高（即2.5~3.5）的患者，可能需要停药5天以上。

正在服用口服直接抗凝剂（DOAC）

对于服用DOAC（包括阿哌沙班、达比加群、依度沙班或利伐沙班）的患者，围手术期管理的基础是其消除半衰期较短（大约10~14小时，肾功能受损患者服用达比加群时为18~24小时），这决定了术前停药的时间；此外，其快速起效（2~3小时），这决定了术后恢复治疗的时间。由于这种快速的药效消失和起效，可避免肝素桥接。随机试验的亚组分析和荟萃分析显示，在DOAC中断期间接受肝素桥接患者的大出血风险约为中断期间未接受肝素桥接患者的3倍，但对血栓栓塞的发生没有影响。

围手术期继续使用DOAC

大多数关于DOAC的研究都集中在植入心脏设备的患者。这些研究表明，在起搏器或心脏除颤器植入术前后以及进行房室结消融术的患者可以安全地继续使用DOAC。一项随机试验比较了继续使用达比加群与停药1~2天的效果，结果显示囊袋血肿发生率在两组之间无显著差异。另一项亚组分析比较了围手术期继续使用DOAC和华法林的患者，发现继续使用DOAC的出血量更少。对于创伤较小的牙科和皮肤手术以及白内障手术，继续使用DOAC似乎是安全的，但最好将用药时间推迟至（每日一次的DOAC）手术结束后，以避免手术过程中抗凝作用的高峰值（对于每日两次的DOAC，早晨暂停用药）。

DOAC的中断和恢复

对于需要中断DOAC的患者，证据主要来自PAUSE试验（图2）。该试验在3007名服用DOAC心房颤动患者中进行，根据药代动力学原则进行标准化围手术期管理，这种方法可降低30天围手术期血栓栓塞率和大出血率。

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图2.口服直接抗凝剂的围手术期管理

对于接受低/中出血风险手术/有创操作的患者（包括大多数持续时间少于1小时的手术或日间手术），根据PAUSE研究，在手术/有创操作前停用DOAC 1天。这意味着最后一次服药和手术之间有30~36小时的间隔期（或 2~3个DOAC半衰期）。而对于出血风险较高的手术/有创操作（包括大多数持续时间≥1小时的手术或任何硬膜外或脊髓麻醉）的患者，则需要停用2天DOAC，相当于在最后一次服药和手术之间间隔60~68小时（或4~5个DOAC半衰期）。在高出血风险患者中，根据患者接受的DOAC不同，大出血率约为0.9%~3.0%。虽然实验室检测并未提示DOAC中断，但98.8%的此类患者在手术时DOAC水平低于50 ng/ml；而且根据DOAC的不同，86%~98%患者的DOAC水平低于30 ng/ml。另一项对422名患者进行围手术期DOAC非标准化管理的研究发现，中断间隔48~72小时疗效最佳，95%患者术前DOAC水平≤30 ng/ml。

手术/有创操作结束后，DOAC恢复具有一定的灵活性，以适应手术/有创操作部位出血情况的变化。对于低/中出血风险的有创操作，约24小时后可恢复DOAC，而对于高出血风险的有创操作，约48~72小时后可恢复DOAC。如果术后恢复口服药物的时间推迟，则可在VTE风险较高的手术中预防性使用小剂量LMWH。部分麻醉学会建议将DOAC中断时间定为3天或更长，或在脊髓/硬膜外麻醉或手术（如神经根阻滞）前72小时，这比PAUSE评估的60~68小时间隔稍长。

术前测量DOAC水平
要测量DOAC的抗凝效果，阿哌沙班、依度沙班和利伐沙班可使用抗因子XA水平，达比加群则可使用稀释凝血酶时间。然而，这些检测并不能广泛而快速地使用，而且即使这些检测可用，对于手术/有创操作安全开展的DOAC水平也没有达成共识。有人主张低于50 ng/ml是手术安全的阈值，而另一些人则建议低于30 ng/ml的水平，后者是某些检测方法的DOAC水平检测极限。PAUSE研究的一项亚组分析表明，DOAC水平低于30 ng/ml或30~50 ng/ml与围手术期出血风险增加无关。基于这种不确定性，不建议在围术期常规检测DOAC水平。

正在服用抗血小板药物

患者常用的抗血小板药物包括ASA和P2Y12抑制剂（如氯吡格雷和普拉格雷）。这些药物对血小板功能的抑制是不可逆的，因此在术前需要中断7~10天（即血小板寿命）才能完全恢复血小板功能。而替格瑞洛是一种对血小板功能可逆抑制的P2Y12抑制剂，血小板功能在中断2~4天后即可恢复。在术后管理中，恢复服用ASA后数分钟内、替格瑞洛2小时内、普拉格雷约3天内、氯吡格雷75 mg维持剂量4~5天内就能达到最大抗血小板效果。围手术期抗血小板管理的总体方法如图3所示。

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图3.抗血小板药物的围手术期管理

非心脏手术
对于既往未接受过冠状动脉血运重建的稳定型冠心病疾病或手术出血风险较高的患者，可以考虑中断ASA；而对于接受血管手术（如颈动脉内膜剥脱术）或近期（1年或1年以内）发生心肌梗死或既往接受过冠状动脉血运重建的患者，则更倾向于继续服用ASA。随机试验对非心脏手术继续或中断ASA进行了评估（其中PEP和POISE-2试验规模最大），结果表明继续服用ASA似乎不会降低心肌缺血事件的发生率或总死亡率，但会导致大出血风险升高1%。然而，这些试验的局限性在于，除亚组分析外，未对持续服用ASA与ASA中断服用7~10天进行比较，以反映临床实践中的治疗方案。总体而言，围手术期使用ASA与重大（静脉和动脉）血栓栓塞风险降低有关，而且与大出血风险增加相关。因此，临床实践指南建议，此前未服用ASA的患者不应在围手术期开始使用ASA，而使用ASA的患者在围手术期应继续使用ASA。值得注意的是，对于接受高出血风险手术的患者，围手术期中断ASA是合理的。

冠状动脉旁路移植手术前
大规模的观察性研究发现，在冠状动脉旁路移植（CABG）围手术期使用ASA可减少心血管事件发生率，而且不会增加出血量，因此支持围手术期使用ASA。在ATACAS试验中，患者在CABG手术前1~2小时开始口服ASA（100 mg）（之前使用ASA者在术前4天停用ASA）或安慰剂，然后在CABG手术后24小时内恢复口服。试验结果显示，与安慰剂组相比，口服ASA对术后30天心肌梗死发生率（13.8% vs. 15.8%；相对危险度[RR]，0.87；95% CI，0.71~1.07）、死亡或其他心血管不良事件发生率没有显著影响，而且口服ASA并不会增加因出血而需要再次手术的风险（1.8% vs. 2.1%；RR，0.87；95% CI，0.47~1.6）。然而，由于在CABG手术前中断ASA并在术前1~2小时重新开始服用的做法并不普遍，因此这些结果的普适性可能受到质疑。在接受ASA和P2Y12抑制剂治疗的急性冠状动脉综合征患者（其中部分亚组患者需接受CABG手术）中开展的随机试验的亚组分析表明，在手术前约5天中断氯吡格雷或替格瑞洛可以最大限度地减少出血风险，且不会增加心血管事件的发生率。实践指南一般建议在CABG手术前3~5天（替格瑞洛）、5天（氯吡格雷）或7~10天（普拉格雷）中断P2Y12抑制剂的使用。

对于曾发生急性冠状动脉综合征并接受经皮冠状动脉介入治疗和双重抗血小板治疗的患者，在需要紧急CABG手术时，一种方案是等待3~5天，以确保P2Y12抑制剂的抗血小板作用充分消退。然而，如果需要紧急进行CABG手术，输注血小板以提供功能完备的血小板似乎是明智之举，但仅当抗血小板药物不再在血液中循环，导致新输注的血小板受到抑制时，这种方法才可能对止血有益。

植入冠状动脉支架的患者
冠状动脉支架植入术后，大约有10%~15%的患者在接下来的两年内需要手术治疗。围手术期管理方案受到多种因素的影响，包括支架植入的时间、支架类型（药物洗脱或裸金属）、支架位置、支架位于优势还是非优势冠状动脉、以及支架的数量和长度等。治疗方案可以选择停用两种抗血小板药物并使用糖蛋白ⅡB/ⅢA抑制剂或坎格雷洛进行桥接，也可选择不间断地继续使用两种药物。冠状动脉支架植入术和手术之间的间隔时间也会影响围手术期管理，因为支架植入术后4~6周内发生心血管事件的风险最高，而且可能会持续6~12个月。

POISE-2试验对470名需要接受非心脏大手术的冠状动脉支架植入患者进行了评估。在该试验的一项亚组分析中，与围手术期未服用ASA的患者相比，继续服用ASA患者发生心肌梗死的风险较低（5.1% vs. 11.0%；HR，0.44；95% CI，0.22~0.87），但服用ASA会增加大出血的风险（4.6% vs. 3.8%；HR，1.22；95% CI，1.01~1.48）。实践指南建议，对需要择期接受非心脏手术并植入冠状动脉支架的患者，依据所用的抗血小板药物种类，可考虑在计划手术前3~10天继续服用ASA，并同时中断P2Y12抑制剂。尽管不推荐常规使用短效替罗非班、依替非巴肽（糖蛋白ⅡB/ⅢA抑制剂）或坎格雷洛，但在高风险患者中，如冠状动脉支架植入术后2~4周内需要手术，可以考虑使用这些药物进行桥接。

需要急诊或紧急手术的患者

在接受抗凝血剂治疗并需要手术的患者中，有2%~3%需行紧急手术（6小时内）或急诊手术（24小时内）。他们面临较高的出血（17%~23%）、血栓栓塞（7%~16%）和死亡（2%~6%）风险。

VKA逆转

对于需要逆转VKA的急诊手术，以INR为基础：如果INR低于2.0，则可能无需进一步干预，而如果INR为2.0~3.0或更高，则大多需要逆转抗凝。在随机试验中，凝血酶原复合物浓缩物（PCCS）含有数量可靠的因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ，与含有不同数量凝血因子的新鲜冰冻血浆相比，INR恢复正常的速度更快。此类患者还应口服或静脉注射2.55 mg的维生素K，以促进体内合成依赖维生素K的因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ。与新鲜冰冻血浆相比，PCCS的优点是可以有针对性地补充凝血因子，用药迅速，无需进行交叉配血或解冻，输注量少，但缺点是成本较高。

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图4.抗凝剂的逆转药物及剂量

DOAC逆转

患者的管理取决于手术的紧急性，分为紧急（小于6小时，如动脉瘤破裂）、急诊（6~24小时，如髋部骨折修复）、或半紧急（超过24小时，如胆囊切除术）。由于直接口服抗凝血药（DOAC）水平检测并不普及，而且难以解释（包括阿哌沙班、依度沙班和利伐沙班的抗因子ⅩA水平以及达比加群的稀释凝血酶时间或ECARIN凝血时间）。如果可以检测DOAC，则DOAC水平低于50 ng/ml表明残余抗凝水平较低，大部分手术无需逆转即可进行。如果无法进行DOAC快速检测，或者DOAC水平高于50 ng/ml，非随机试验显示，DOAC特异性逆转剂（如andexanet-α用于逆转阿哌沙班或利伐沙班，idarucizumab用于逆转达比加群）可快速降低DOAC水平或使其恢复正常，而PCCS可作为抑制循环中DOAC抗凝作用的药物，但不会主动清除DOAC。

未来方向

未来的研究方向包括评估接受VKA治疗的机械心脏瓣膜患者的低分子肝素桥接治疗、评估接受DOAC治疗且需要进行神经外科手术患者的中断时间间隔，以及比较接受双重抗血小板治疗的冠状动脉支架患者的管理策略，特别是需要在支架植入术后近期进行手术的患者。最后，对需要紧急手术的抗凝患者的管理还需要进一步研究。

参考文献

1. Douketis JD, Spyropoulos AC. Perioperative management of anticoagulant and antiplatelet therapy. NEJM Evid 2023;2:EVIDra2200322.

END

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