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2023-6-24 22:36 上传

作者：樊知桐刘扬

引言
骨关节炎(OA)是最常见的关节炎，疼痛是其典型表现，同时伴有功能限制、睡眠质量差、疲劳、情绪低落和丧失独立性等症状。65岁以上人群中有三分之一受其影响，女性患者多于男性^1,2。据估计，全球有5亿人(占全球人口的7%)患有该疾病²。1990年至2019年期间，全球OA患者人数增长了48%^2,3。OA患病率上升的部分原因是OA危险因素的增加，包括肥胖、缺乏运动和关节损伤⁴。OA是一种使人衰弱的疾病，是老年人失能的主要原因^1,5。1990年至2013年间，全球OA相关失能寿命损失年(YLD)增加了75%，因此，OA目前是继糖尿病和痴呆之后增长第三快的与残疾相关的疾病⁵。

临床上，膝关节是OA最常见的受累部位，约占全球骨性关节炎负担的85%，其次是手和髋关节^6,7。许多人通过减少身体活动避免疼痛加剧来控制OA，殊不知身体活动是目前髋关节和膝关节炎最有效和安全的非手术治疗方法⁴。目前的医疗保健方法也会忽视核心治疗如运动、减肥和患者教育，而直接使用昂贵的、未经证实的晚期疾病治疗方法。而只有当患者在接受所有恰当的、侵入性较小的治疗后，仍没有足够的症状缓解时，才需考虑手术治疗^8-10。

许多国际指南推荐局部使用非甾体类抗炎药(NSAID)作为骨关节炎疼痛的早期治疗选择^11-21。最近，一些马来西亚专家就膝关节OA的管理达成了德尔菲共识，旨在为医疗从业人员在OA疼痛管理中使用局部非甾体抗炎药提供实用指南²²。根据目前的药理学、有效性和安全性方面的证据，最终确定了八项声明和建议，涵盖OA带来的负担，局部非甾体抗炎药配方，局部非甾体抗炎药的安全性和有效性以及患者教育等领域。建议医疗从业人员来提倡在轻度至中度OA疼痛中早期使用局部非甾体抗炎药而非口服非甾体抗炎药，同时与患者共同决策以获得最佳临床结果。

推荐等级说明

A级:至少有一项META分析、系统评价或随机对照试验(RCT)，或被评为良好且直接适用于目标人群的证据。

B级:来自执行良好的临床试验的证据，直接适用于目标人群，并显示结果的总体一致性；或从META分析、系统评价、RCT推断的证据。

C级:来自专家委员会报告的证据，或权威人士的意见和（或）临床经验；表明缺乏直接适用的高质量临床研究。

声明、建议和推荐等级

声明1:OA是一个严重的健康问题，预计患病率将大幅持续上升，给国家经济和保健系统带来沉重负担

世界范围内的数据显示，65岁以上的女性中有很大一部分将患有膝关节OA，并且随着人口老龄化的加剧，预计还会上升。2019年的数据显示，吉隆坡55岁及以上人口中有30.8%患有膝关节OA，其中马来人患病率最高，其次是印度人和中国人。2019年，年龄大于65岁的马来西亚人的比例估计为6.7%；到2040年，这一比例预计将大幅增加至14.5%。此外，肥胖和非传染性疾病发病率的上升,关节损伤数量的增加，全球OA的患病率也在增加²³。

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OA带来了巨大且不断增加的健康负担，对受影响的个人和医疗保健系统以及更广泛的社会经济成本都有显著影响。管理OA的医疗费用估计占各国国内生产总值的1%-2.5%²⁴。除此之外，OA还造成了间接成本，包括由于失业和过早退休，以及患者的个人成本，例如收入损失和随后的个人储蓄减少，这些大大超过了直接的医疗保健成本^25,26。

专家建议1：由于预期OA患病率将持续上升及其对医疗保健和个人花费的影响，不断开发和提高方法治疗OA疼痛具有更大的紧迫性。

推荐等级：A

声明2：尽管有国际指南的建议以及强有力的证据表明局部非甾体抗炎药的疗效，与口服非甾体抗炎药相比，在马来西亚局部非甾体抗炎药仍然很低

OA的一线治疗包括非药物方法，如疾病相关教育、自我管理、运动、减肥、助行器等23,27。指南也推荐口服止痛药，虽然口服非甾体抗炎药已被证明在临床上对疼痛和功能恢复具有重要的改善作用，但由于其发生胃肠道和心血管事件的风险，需特别重视个体制剂和剂量的选择，小剂量、短期使用^23,16,18,28。局部使用非甾体抗炎药也被推荐用于缓解OA患者的疼痛，尚未观察到严重的胃肠道或肾脏不良事件^{11,12,15,17,19-21,28,29}。其他治疗包括关节内注射剂透明质酸和处方级结晶硫酸氨基葡萄糖或软骨素，但目前证据不足，且重复注射存在潜在危害，指南并未推荐^{22,15-17,21,27,28}。膝关节支架、楔形跟、针灸、葡萄糖胺和软骨素营养品在缓解疼痛方面缺乏证据，不被推荐^{23,18,19,21,27}。

尽管有强有力的证据表明局部非甾体抗炎药治疗OA疼痛的有效性和安全性，但马来西亚市场数据显示，局部药的使用仍然明显低于口服药。在2017-2020年间，局部非甾体抗炎药占马来西亚非甾体抗炎药市场总量的12.9-14.4%³⁰。相比之下，局部非甾体抗炎药占美国非甾体抗炎药市场的33.6-36.4%，占日本的63.4-67.9%³⁰。在2017-2020年间，局部非甾体抗炎药的使用率平均占泰国非甾体抗炎药总市场的9.9%³⁰。这些数据清楚地表明，尽管有证据表明局部非甾体抗炎药在临床上有效、安全且经济，但在马来西亚和泰国仍被低估且利用不足。

专家组建议2：必须提高医疗保健专业人员和患者对局部非甾体抗炎药益处的认识，以促进局部非甾体抗炎药治疗轻度至中度OA疼痛。

推荐等级：A

声明3：局部非甾体抗炎药有多种制剂和配方，具有不同的给药方式，适用于治疗轻度至中度OA疼痛

局部非甾体抗炎药制剂包括水杨酸盐(乙酰水杨酸)、丙酸衍生物(布洛芬、苏洛芬、酮洛芬、氟比洛芬和氟比洛芬)、乙酸衍生物(双氯芬酸、吲哚美辛和酮醇酸)、烯酸衍生物(吡罗昔康)、苯甲酸衍生物(甲氧昔酸和甲氧芬酸)和选择性环氧酶-2(COX-2)抑制剂(塞来昔布、依托昔布和伐地昔布)。其疗效取决于药物穿透和渗透皮肤并随后抑制引起疼痛和炎症的环氧化酶亚型的能力，不同的活性成分对皮肤的渗透程度不同³¹。局部非甾体抗炎药也有多种剂型，包括凝胶、泡沫、乳霜、软膏、喷雾和贴片/膏药³¹。脂溶性和水溶性之间的平衡可用于优化渗透，使用酯类前药是提高渗透的一种方法³²。面霜通常不如凝胶或喷雾剂有效，但微乳液可能有更大的潜力³³。

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2023-6-24 22:36 上传

一项系统评价发现，双氯芬酸贴片对疼痛的影响最大，超过双氯芬酸凝胶和溶液²⁹。作者认为，这可能是由于贴片的有效成分通过封闭绷带持续不断地输送到患处，药物释放缓慢，且贴片具有更高的环境效应²⁹。在另一项系统评价中，双氯芬酸、布洛芬和酮洛芬的凝胶制剂以及一些双氯芬酸贴剂被证明具有最佳效果³²。

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专家组建议3：在为个别患者选择合适的治疗药物时，应仔细考虑局部非甾体抗炎药不同制剂和配方的有效性。

推荐等级：A

声明4：推荐剂量的局部非甾体抗炎药与口服非甾体抗炎药在轻度至中度骨关节炎疼痛缓解方面具有疗效相当

一项系统评价指出，对于膝部或手部OA患者，在治疗开始后6-12周，任何外用双氯芬酸制剂的疼痛强度降低≥50%所需的治疗数(NNT)为9.5，酮洛芬凝胶为6.9，患者可能从中减少对不良反应的考虑^13,34。最近的一项系统评价比较了治疗OA疼痛的五种主要药物类别的效果，考虑到局部非甾体抗炎药与口服非甾体抗炎药相比严重不良事件发生率较低，优先使用局部制剂可能是谨慎的。

2012年及2016年的两项Cochrane系统评价发现，局部和口服非甾体抗炎药在减轻慢性肌肉骨骼疾病引起的疼痛方面的疗效没有差异³⁵。在另一篇关于止痛药治疗膝关节或手指骨关节炎的综述中，8项研究中有7项显示局部非甾体抗炎药和口服药的疗效没有统计学显著差异³⁶。一项随机对照试验和患者偏好研究报告称，在12个月后，最初建议使用局部和口服布洛芬缓解慢性膝关节疼痛的患者的临床结果是相同的³⁷。在设计急性和慢性肌肉骨骼损伤患者的六项研究分析表明，在治疗急性和慢性损伤方面，局部和口服非甾体抗炎药的结果在统计学上优于安慰剂，两者疗效相当³⁸。三个随机对照试验直接比较了局部使用双氯芬酸与口服双氯芬酸或布洛芬，均发现局部用药对OA疼痛和其他症状的缓解至少与口服药物相当^38-40。

专家组建议4：鉴于疗效相当有强有力的证据，对于轻度至中度OA疼痛，应优先使用局部非甾体抗炎药，而不是口服非甾体抗炎药。

推荐等级：A

声明5：局部非甾体抗炎药可以有效缓解一些OA患者的浅表部位疼痛

局部非甾体抗炎药是为直接应用于疼痛部位而配制的，目的是产生局部疼痛缓解效果，同时避免药物在生理活性水平上的全身分布^31,41。这些药物在需要它们的地方精确得起作用，而不需要先通过胃吸收，然后再通过血液运输^31,41。局部药物的作用部位是应用部位下面的软组织和周围神经^31,41。它们可能通过减少体表神经的异位放电而起到缓解作用³¹。

因此，局部应用方法对疼痛的浅表部位最有效，如膝关节、手指、手部、脚踝和肩部的OA关节³²。这些是靠近皮肤表面的关节。它们不适用于髋关节或脊柱等深层关节的治疗，也不适用于深层内脏疼痛或头痛局部使用³²。非甾体抗炎药也适用于只有少数关节疼痛的人，以防止在太多部位使用时超过推荐剂量的风险。

专家组建议5：局部非甾体抗炎药应用于影响浅表部位的轻至中度OA疼痛。

推荐等级：A

声明6：局部非甾体抗炎药的优点是局部增强药物传递到受影响组织，减少全身吸收

局部药主要通过在关节中达到高浓度起作用，只有少量进入体循环，其药理作用依赖于药物穿过角质层并渗透到皮肤下层³¹。角质层因此很难被动地穿透，局部药可能具有储存效应，使它们在皮肤及皮下积累成一个储存库，使药物持续释放⁴²。药物特性影响药物的渗透。理想的特性包括分子小、亲脂和亲水性、酸性、良好的载体溶解度⁴²。应用部位、方法、疼痛部位蛋白质浓度也影响局部药的最佳渗透。贴片和膏药可以提供持续和增加的吸收作用^31,42。超声波和离子电阻也可显著提高药物的穿透性⁴³。

据报道，局部给药后的血浆水平为口服给药后的0.2%至8%³¹，低水平可以减少药物副作用，但足够的药物浓度以发挥抗炎作用同样重要。一般来说，局部给药后关节软骨和半月板的非甾体抗炎药浓度比口服给药后高4-7倍⁴⁴。一项评估OA患者局部使用双氯芬酸的系统评价报道，局部使用可穿透皮肤，并以可观的数量渗透到靶组织，滑膜组织中的浓度一般高于滑膜液⁴²。与口服双氯芬酸相比，局部使用双氯芬酸有效且全身不良事件发生率较低。

专家组建议6：局部非甾体抗炎药优于口服非甾体抗炎药，因为其全身性不良事件较少，同时在靶组织提供足够的局部药物浓度以缓解疼痛。

推荐等级：A

声明7：患者教育对于鼓励更广泛地使用局部非甾体抗炎药治疗轻度至中度OA疼痛非常重要

患者的信念决定对治疗的偏好，包括症状的缓解、不良反应的发生和替代治疗的可获得性^45-47。短暂疼痛的患者认为他们的疼痛很少发生退行性改变，会首选局部制剂⁴⁸。患者认为局部用药不影响身体的其他部分，起效更快，毒性较小48。当患者相信治疗对自己有益，会更愿意忍受轻微的副作用⁴⁸。有患者认为口服药物既耗时又混乱。患者还会考虑更贴合日常使用和生活方式的治疗方案，考虑在服的其他药物。研究表明，患者对药物类型的偏好受到用药经验、其他疾病、其他部位疼痛、轶事、便利、疼痛程度和感知退行性病变程度的影响⁴⁹。缺乏对膝关节疼痛和药物作用的了解导致了患者对症状的耐受性增加⁴⁹。另一项日本研究发现，患者对局部用药的期望特征主要包括镇痛效果、避免皮肤刺激和药费低廉⁵⁰。

OA治疗选择的决策应采取医疗专业人员和患者之间协作的方式。医疗保健专业人员应通过增加患者对疼痛的原因、治疗方式和不良反应的了解，来提高依从性和知情选择^51,52；通过让患者参与决策过程，来促进治疗依从性；通过纠正发病机制和药物作用机制的误解，来减轻重大不良反应。

专家组建议7：医疗保健专业人员应与患者讨论局部非甾体抗炎药的疗效、可用性和适用性，以鼓励他们选择治疗方式。

推荐等级：A

声明8：局部非甾体抗炎药有助于减少复合用药，特别是在老年OA患者和有多种合并症的患者中

典型的OA患者是患有多种疾病并需要长期服用多种药物的老年人，而老年人长期使用非甾体抗炎药的副作用风险更高。由于依从性差、营养不足、药代动力学改变、终末器官反应性改变和药物相互作用可能性增加等因素，这类人群特别容易受到药物毒性的影响⁵³。口服非甾体抗炎药使胃肠道事件的发病率和死亡率增加，肾功能不全、高血压、下肢水肿、心衰加重和心血管事件风险增加^54,55。

一项研究表明，局部使用乙托非甲酸酯可以使口服非甾体抗炎药所需剂量平均减少40%，提供46%的疼痛改善和34%的功能改善^12,56，使不良反应显著减少，胃肠道不良反应减少了>20%^12,56。局部非甾体抗炎药为关注多种药物和多种合并症的患者提供了适当和可接受的选择。

专家组建议8：医疗保健专业人员应教育患者局部非甾体抗炎药在潜在减少多重用药方面的益处。

推荐等级：B

结论

本出版物提出了基于证据的关于局部非甾体抗炎药治疗轻度至中度OA疼痛的共识建议。与主要OA治疗指南一致，专家组支持局部非甾体抗炎药而不是口服非甾体抗炎药作为轻度至中度OA疼痛的一线治疗方法。这一建议主要是基于大量试验的结果，即局部非甾体抗炎药与口服非甾体抗炎药疗效相当，但系统性副作用的风险较低。在医疗保健专业人员和患者之间选择最合适制剂和配方的共同决策过程中，患者的教育也很重要，这又提高了依从性，减少了疼痛，改善了患者的生活质量。

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