神经阻滞药物的历史和现状

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以下文章来源于瑞金麻醉与围术期医学，作者孟莹 谭永昶

一、神经阻滞药物的起源与发展
神经阻滞的历史，可追溯到100多年前局部麻醉药物的首次发现。1850年，在Pizzaro征服秘鲁约3个世纪后，奥地利人von Scherzer将大量的古柯叶带到欧洲，从而分离出了可卡因。1884年，奥地利医生Koller首次在眼部应用可卡因实施局部麻醉，完成了第一台局麻下的临床手术。此后，使用可卡因进行局部和区域阻滞麻醉的方法迅速在欧洲和美国得到了推广。但与此同时，可卡因的毒性作用也很快为人们发现，它的副作用和成瘾性导致许多病人和医务人员的死亡，这也使局部麻醉药物的应用陷入了危机。伴随着现代有机化学的发展，纯可卡因在1891年得以合成。1891到1930年间，大量新型酯类局部麻醉药物被合成，包括托派古柯碱、优卡因、哈洛卡因、苯佐卡因和丁卡因等。此外，在1898年至1972年间，还制备了氨基酰胺类局部麻醉剂，包括普鲁卡因、氯普鲁卡因、辛可卡因、利多卡因、美皮卡因、普利卡因、埃福卡因、布比卡因、依地卡因和阿替卡因。这些药物看似比可卡因的毒性小，但它们均有不同程度的中枢神经系统（CNS）和心血管（CV）毒性。布比卡因合成于1957年，在市场上推出后其中枢神经系统和心血管毒性的病例报告也在逐步增加，这在一定程度上限制了它的临床应用。为了明确这种毒性产生的确切机制，研究者们在后续的多年间，进行了大量的实验研究，帮助我们更好地了解局部麻醉药物的药理学作用。1996新型安全的局部麻醉药物罗哌卡因正式获批进入临床应用阶段。罗哌卡因是第一个纯左旋体长效酰胺类局麻药，目前已经广泛地应用于临床，它的副作用也明显比其他局部麻醉药物少。

二、可卡因，第一个局部麻醉药物

1530年，Francisco Pizzaro征服秘鲁后，欧洲人注意到秘鲁的一种奇妙的植物，据说这种植物的叶子在咀嚼时具有刺激性。秘鲁的原住民将这种植物视为神物，为了反映其在经济中的重要性，他们将其称为khoka，意思是植物，即后来欧洲出现的“古柯”一词。在欧洲人描述了古柯的特性和刺激作用后，奥地利人Carl von Scherzer带回了大量的古柯叶进行进一步分析。他把这些材料交给了德国化学家Albert Niemann 和 Wilhelm Lossen。1859-1860年，Albert Niemann分离出了古柯的主要生物碱，命名为“可卡因”。药理学家Karl Damian Ritter vonSchroff描述了使用可卡因后皮肤无知觉的情况，并认为这是可卡因对中枢神经产生了影响。1884年，Carl Koller在临床上首次证明了可卡因在眼部手术中的镇痛作用。

可卡因的毒性

Anrep在1880年研究了可卡因对呼吸系统的影响，在这项研究以及随后的诸多研究中，他阐述了可卡因对血液循环和呼吸系统均存在抑制作用。1885年，有报道指出可卡因存在剂量依赖性的中枢神经系统和心血管毒性反应。1885年，《医学索引》首次刊登了4篇涉及严重中枢神经系统毒性和呼吸抑制的文章。1887年，J. B. Mattison报告了30例严重的可卡因中毒案例。鉴于由可卡因的应用所导致的严重和致命中毒的发生率肯定比公布的案例高得多，因此美国医学协会成立了一个理事会，专门针对当时收集到的43例死亡病例报告进行了分析，发现其中40例是由于局部麻醉药物的直接作用导致的。为了更好的防止毒性反应的发生，随后研究者们进行了大量的动物研究。Tatum和Collins 报告指出，如果给予实验动物足量的巴比妥控制其抽搐反应，那么能够提高可卡因的致死剂量阈值，这项研究也为后续临床上应用巴比妥酸盐治疗可卡因毒性反应提供了强有力的证据。

三、低毒性的局麻药物研发迫在眉睫

中枢神经系统和心血管系统毒性反应的发生和可卡因使用的普及速度一样快，研究者最初对局部麻醉的欣喜转瞬即逝，此后局部麻醉进入了“至暗时刻”。这也促使医学界和制药企业寻找新型的、毒性较小的局部麻醉剂。药理工业主要集中于分析新描述的植物中的天然组份，以便找到可卡因的替代药物。1891年，Giesel从爪哇的古柯品种的叶子中成功地分离出托派古柯碱，但事实证明，这种物质具有与可卡因类似的毒性。后续的研发工作，主要通过对已知的局部麻醉药物（如托派古柯碱）进行结构修饰来制备新型药物，在很短的时间内研发出优卡因、哈洛卡因等。1900年，A. Eihorn制备了脂类局麻药苯佐卡因，并在1905年制备了普鲁卡因。普鲁卡因可用于浸润、传导和椎管内麻醉，副作用相对较少。现如今，由于普鲁卡因存在药效低、起效慢、作用时间短、穿透组织的能力弱等特点，已经很少被用于周围神经阻滞或硬膜外阻滞。在普鲁卡因的芳香环上进行氯取代后得到的氯普鲁卡因，使得它的起效迅速，作用时间短，主要应用于短程硬膜外麻醉，但有报道指出，氯普鲁卡因误入蛛网膜下腔可导致长时间的感觉和运动阻滞，因此它在临床的应用也逐渐减少。

丁卡因研发于1930年，是目前为止最后一个被研发的酯类局部麻醉药物。它可以配制成等比重、低比重或重比重溶液应用于椎管内麻醉，作用时间为1.5至2.5小时。此外，丁卡因还是一种有效的气道局部表面麻醉剂。

利多卡因制备于1944年，它的效力强、起效快，且适用于浸润神经阻滞、周围神经阻滞以及椎管内麻醉，因此利多卡因迅速在临床上普及。在周围神经阻滞中，1-1.5%的溶液通常能有效地产生可接受的运动阻滞，而在硬膜外阻滞中，2%的溶液似乎效果更好。自利多卡因研发问世后，所有新研发的局部麻醉剂均加入了酰胺基团。

1952年，伊福卡因问世，但这种药物会导致神经变性，从而迅速退出了市场。1963年布比卡因的出现，是局部麻醉发展史中的一个重要的里程碑。布比卡因是一种长效的局部麻醉药物，可适用于浸润、周围神经阻滞、硬膜外和蛛网膜下腔阻滞麻醉。该药物的有效浓度从0.0625%到0.5%不等。药物浓度的改变实现了运动和感觉阻滞的分离（差异性阻滞）。低浓度时，主要提供感觉阻断，而运动阻断的有效性随着浓度的增加而增加。尽管在布比卡因临床应用的前10年，发表了许多中枢神经系统的不良反应，但只有少数心血管毒性的病例被报道。1977年，Edde和Deutsch发表了第一篇关于应用布比卡因后出现严重心血管并发症的临床报告。他们观察到在注射了布比卡因的即刻，患者出现了室颤。Hodgkinson也报道了2例产科患者在硬膜外应用布比卡因后出现了惊厥的病例。Albright在1979年报告了更多心血管毒性的病例（包括1个死亡病例），并警告了应用布比卡因的潜在风险。

四、新型局部麻醉剂的发展

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