急性心脏功能受损见微知著 --脏器急性损伤生物标志物研究进展（二）

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北京大学人民医院外科ICU      赵慧颖 安友仲 刘丹 张柳 曹晓菁 李晖

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    重症患者常伴心脏功能受损，早期评价心脏功能对改善患者治疗及预后非常重要。
    近年来，心脏急性损伤标志物因以下优势而被广泛应用：①可快速得出结果；② 能评估预后，指导治疗；③与超声心动及有创血流动力学操作相比，风险小，操作简便。
    目前常用的心脏标志物主要有心肌损伤标志物、心肌张力增加标志物、炎症介质和其他新标志物等。
    心肌张力增加标志物
    利钠肽家族
     利钠肽家族包括心房利钠肽(ANP)、B型利钠肽(BNP)和C型利钠肽(CNP)。ANP、BNP主要来源于心脏，具有较强的利钠、利尿、舒张血管、抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)和抗血管平滑肌细胞及内皮细胞增殖作用。
    BNP和N末端前BNP（NT-proBNP）主要在心室产生。心室壁张力及血管内容量增加诱发心室细胞分泌pro-BNP，随后其迅速降解为BNP和NT-proBNP。BNP具有激素活性，半衰期约20 min；NT-proBNP无活性，半衰期约2 h，主要经肾脏清除。
    血浆BNP水平对急慢性心力衰竭的诊断及预后判断都有重要意义。施特格（Steg）等对有急性呼吸困难症状的患者进行超声心动图和血浆BNP水平检测，发现心力衰竭患者血浆BNP水平显著高于无心力衰竭的患者(683 pg/ml对129 pg/ml)。在诊断心力衰竭方面，BNP曲线下面积(0.89)显著大于射血分数的曲线下面积（0.78)，BNP ≥100 pg/ml敏感性为89% ,特异性为73%。
    此外，BNP还可预测急性肺栓塞患者是否会发生右心衰竭。克鲁格（Kruger）等观察50例肺栓塞患者，发现未出现右心衰竭的患者BNP水平[（55±69）pg/ml]明显低于出现右心衰竭者[（340±362）pg/ml，P＜0.001]，BNP＞90 pg/ml对右心衰竭诊断风险比为28.4。
    近年一些研究还表明，严重感染或感染性休克患者BNP水平显著升高，死亡组BNP水平明显高于生存组。里弗（River）等观察252例急诊严重感染和感染性休克患者，发现入院时及入院后24 h内分别有42%及69%的患者BNP水平升高。入院24 h BNP＞210 pg/ml是死亡独立预测因子（OR=1.061, P＜0.001）。
    NT-proBNP在急慢性心力衰竭诊断中也起重要作用。马森（Masson）等比较BNP和NT-proBNP发现，NT-proBNP似乎在评估死亡及再入院率方面更具优势，这可能与其半衰期更长、标本稳定性更强有关。
    炎症介质
    C反应蛋白(CRP)
    研究揭示，CRP是冠心病独立危险因素，与动脉粥样硬化性疾病发生过程密切相关。
    超敏CRP与心力衰竭同样存在相关性。因（Yin）等研究发现，超敏CRP水平升高是慢性心力衰竭患者临床终点事件发生的独立预测因子(危险系数为2.584，P<0.05)，并能为患者提供危险分层。
    白介素-1 (IL-1)
    IL-1主要来源于激活的单核/巨噬细胞，包含IL-1α和IL-1β两种亚型，其中IL-1β多出现在血循环中，对心血管系统的作用较IL-1α更重要。
    研究显示，心肌过度表达IL-1β能使心肌基质金属蛋白酶-2 (MMP-2)活性增强，加速心肌重构，抑制心肌收缩。
    另外，IL-1β对慢性心力衰竭患者的预后判断也有一定作用。
    肿瘤坏死因子-α(TNF-α)
    TNF-α主要由激活的单核/巨噬细胞产生，心肌表达TNF-α提示心脏趋向扩张与衰竭。
    1990年，莱文（Levine）等首次观察到，症状严重的心力衰竭患者血液中TNF-α水平明显升高，且与心力衰竭分级密切相关。
    研究发现，TNF-α能抑制心肌收缩、介导心室重构，并与心肌细胞坏死相关。TNF-α水平升高是HF患者死亡独立预测因子。
    其他标志物
    基质金属蛋白酶（MMP）
    MMP家族成员包括4类：胶原酶、明胶酶、间质溶解素及膜型MMP。至今，人类已识别和定性的MMP家族成员有26种。
    MMP能促使动脉粥样硬化形成、粥样斑块破裂及心肌梗死（MI）发生，还能促进MI后心室重构，从而影响心脏顺应性及舒缩功能。MMP-2水平与充血性心脏病事件及其严重程度呈正相关。血清MMP-2水平越高，粥样硬化斑块越不稳定。
    苏约马（Soejima）等研究发现，在MI发生后7天和2周时，血MMP-1浓度与左室射血分数（LVEF）呈负相关。
    目前在缺血或非缺血心肌病患者中已检测到MMP-3、MMP-2和MMP-9升高。
    脂联素（APN）
    APN是脂肪细胞分泌的一种具有胰岛素增敏作用的细胞因子。文献报告，高加索人群中充血性心力衰竭患者血清APN水平升高，且其可作为判断患者预后的独立危险因素。
    国内研究发现，血清APN浓度与血浆NT-proBNP水平呈正相关，与超敏CRP水平呈负相关，且血清APN浓度高的慢性心力衰竭患者死亡率和再入院率均较高。
    上述研究提示，血清APN水平可作为判断慢性HF患者预后的指标。
    心肌损伤标志物
    心肌肌钙蛋白（cTn）
     cTn包括cTnC、cTnT、cTnI 3种亚基。TnC在骨骼肌和心肌相同，不能用于诊断心肌损伤。cTn半衰期约2 h，释放缓慢，持续升高时间窗较宽，心肌损伤后3～12 h开始升高，12～24 h达峰值。cTnT可在体内维持8～21天，cTnI 7～14天，最后由肾脏排出。
    卡明斯（Cummins）等用抗cTnI单抗检测血清cTnI水平,指出其对诊断急性心肌梗死（AMI）具有高度敏感性和特异性。cTnI阳性对AMI早期诊断阳性率（敏感性）达79.3%,其阴性排除AMI准确率（特异性）达92.6%。
    由于cTn的高度特异性、敏感性和较长的诊断窗口期，其已成为诊断心肌损伤（特别是MI）的金标准，并可较好地评估心肌梗死面积。此外，对心功能不全患者，血浆cTnI水平越高，预后越差。
    肌酸激酶同工酶MB（CK-MB）
     CK-MB在发生AMI后3～6 h开始升高，8～24 h达高峰，在治疗后2～3 d内多恢复至接近正常水平。
    CK-MB测定值变化是世界卫生组织（WHO）制定的诊断AMI的3项标准之一。近十年来，对CK-MB、cTn、肌红蛋白（Mb）的检测成为临床诊断急性心肌损伤的依据。但心肌和骨骼肌损伤修复期均有CK-MB存在，且其诊断窗口期短，不能反映小范围心肌损伤，诊断敏感性和特异性都不强。
    心型脂肪酸结合蛋白（H-FABP）
     H-FABP是心肌细胞内的可溶性蛋白，在正常人血液中含量很少或无。当心肌细胞受损时, 可快速被释放入血。
    H-FABP水平在发生AMI后1 h开始升高，4~6 h达高峰，约20 h恢复至基线水平，其变化规律与Mb相似，但具有更高的心肌组织特异性。
    H-FABP比传统心肌标志物早期敏感性更强，发病3 h、胸痛症状产生30～120 min内，其敏感性>80%。
    纳卡塔（Nakata）等观察133例因急性胸痛被疑为急性冠状动脉综合征的患者，于就诊30 min内及此后每隔6 h检测血H-FABP、TnT、Mb和CK-MB水平，并根据前6 h数据描绘ROC曲线。结果显示，H-FABP曲线下面积为0.936，显著大于TnT（0.734）、Mb（0.862）和CK-MB（0.793）。
    塞伊纳（Seino）的研究表明，对疑似AMI患者，H-FABP在发病3小时阴性预测价值达100%，对临床早期排除AMI有重要参考价值。
    H-FABP还可用于判断不稳定心绞痛患者短期内是否会发生心脏意外事件。研究表明，血FABP水平升高患者，2周内心脏意外事件发生率高于FABP正常者。
    心力衰竭患者血H-FABP水平也会升高，且其升高程度能判断患者预后。
    H-FABP主要经肾脏排出,肾功能不全患者对其清除率下降，会影响临床判断。
    心肌肌球蛋白轻链1（CMLC1）
     心肌肌球蛋白由2条轻链（CMLC1和CMLC2）和2条重链组成。CMLC1大部分以结构蛋白形式固定于肌凝蛋白上，在心肌损伤后被释放入血。
    汉森（Hansen）等通过多因素回归分析发现，对于心力衰竭患者，与年龄、左室射血分数、治疗方式等相比，CMLC1是更可靠的死亡预测因素。

   责任编辑 王娣