艾司氯.胺.酮在临床麻醉中应用进展

糖糖不次糖 · 发表于 2024-7-19 13:06:48

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以下文章来源于古麻今醉网，作者麻醉与复苏

吴全通1,2 蒋明1,2

1南京鼓楼医院麻醉手术科，南京 210000；2南京医科大学鼓楼临床医学院，南京 210000

国际麻醉学与复苏杂志,2024,45(06):638-643.

DOI：10.3760/cma.j.cn321761-20231212‑01061

【综述】

氯胺酮由于其副作用较多，尤其是精神方面的不良反应，限制了其广泛使用。20世纪90年代，艾司氯胺酮开始在国外临床麻醉中投入使用，且使用范围不再局限于麻醉领域，逐渐在抑郁症治疗、急诊、重症监护等方面收获疗效。2019年艾司氯胺酮在我国获批上市。本文围绕艾司氯胺酮药理机制、临床麻醉应用及其副作用展开综述。

1 艾司氯胺酮的药理学特性与作用机制

1.1　一般药理特性

艾司氯胺酮又称为右旋氯胺酮，作为外消旋氯胺酮的对映异构体，与等量的左旋氯胺酮混合，构成外消旋氯胺酮，主要通过非竞争性拮抗N‑甲基‑D‑天冬氨酸（N‑methyl‑D‑aspartate, NMDA）受体，缩短NMDA受体离子通道开放时间，并降低通道打开频率，发挥抑制感知、解离、镇痛和遗忘等中枢效应。此外，艾司氯胺酮还与超极化激活环核苷酸门控离子通道、电压依赖钙通道、电压门控钠通道、大电导钙激活钾通道等离子通道，以及阿片类、谷氨酸类、γ氨基丁酸能等受体相互作用，发挥不同的药理学效应（表1）。艾司氯胺酮的受体亲和力是左旋氯胺酮的3~4倍，外消旋氯胺酮的2倍，因此达到相似效果所需的艾司氯胺酮剂量要比左旋氯胺酮和外消旋氯胺酮小得多，同时起效更快。艾司氯胺酮的给药方式多样，包括静脉、肌内、骨内、口服、鼻腔、直肠和硬膜外给药等，也可用于局部麻醉。静脉注射1 min内即可与受体快速结合并起效；不合作患者、新生儿和儿童的紧急情况可选择肌内注射，生物利用度高达93%，5~10 min内即可起效；鼻腔给药适用于严重烧伤、院前急救和急诊患者以及抑郁症治疗。与外消旋氯胺酮相比，艾司氯胺酮清除率更高、效果更可控，主要由肝的细胞色素P450酶家族催化代谢，最终经尿液或胆汁排出体外。

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1.2　麻醉药理特性

艾司氯胺酮兼具镇静、镇痛、催眠、遗忘作用，可与其他麻醉药物联用，也可单独用于短小手术麻醉，成年人静脉诱导单次剂量为0.5~1.0 mg/kg，维持剂量为0.5~1.0 mg·kg−1·h−1。艾司氯胺酮对呼吸中枢影响轻微，仅在大剂量、快速给药或与阿片类药物同时使用时可能发生呼吸抑制，且艾司氯胺酮可以通过阻断L型电压依赖钙通道，达到舒张支气管平滑肌、扩张支气管的作用，适用于支气管哮喘患者的麻醉诱导和维持。但需要注意的是，艾司氯胺酮可能会增加唾液和痰液分泌，增大气道阻力，需与抗胆碱类药物联用。艾司氯胺酮还可以通过兴奋交感神经系统，维持麻醉诱导后的血流动力学稳定，对循环灌注要求苛刻的患者有较大优势。

2 艾司氯胺酮在临床麻醉中的应用

2.1　术后疼痛的预防和治疗

有研究表明，术中使用艾司氯胺酮可缓解术后急性疼痛，减少术后阿片类药物的消耗，并能预防阿片类药物诱导的痛觉过敏。Brinck等与Wang等研究显示，术中使用艾司氯胺酮对于术后即刻的急性疼痛有缓解作用，减少术后短期阿片类药物消耗，但可能不会持续太久。艾司氯胺酮也可以应用于患者自控静脉镇痛（patient controlled intravenous analgesia, PCIA）。在腰椎融合术后PCIA中，加入0.75 g/L艾司氯胺酮，能使术后24 h羟考酮消耗量减少25%，术后疼痛评分也显著降低。脊柱侧弯矫形术后PCIA中加入0.25 g/L艾司氯胺酮可显著降低术后中重度疼痛发生率。PCIA加用艾司氯胺酮效果可观，未来可进一步研究艾司氯胺酮替代PCIA中阿片类药物的疗效，并探讨PCIA中艾司氯胺酮的最佳剂量。

围手术期使用艾司氯胺酮能否预防和治疗慢性术后疼痛（chronic postsurgical pain，CPSP）尚存争议。阿片类药物依赖患者的脊柱融合术中，单次和持续使用艾司氯胺酮，可降低患者术后1年的疼痛评分和阿片类药物需求；而在非阿片类依赖患者的脊柱融合术中使用艾司氯胺酮并不优于安慰剂。胸腔镜手术在静脉、胸段硬膜外阻滞和PCEA中使用艾司氯胺酮，可降低术后3个月和6个月的CPSP发生率。上述争议可能源于研究人群、用药方式和剂量的差异，未来需要纳入更多CPSP高危人群，如乳腺手术、截肢手术的患者，亦或是术前合并CPSP高危因素（如焦虑、疼痛灾难化）的患者。

2.2　对围手术期血流动力学的影响

艾司氯胺酮可以通过兴奋交感神经系统，增加心排血量，维持麻醉诱导后的血流动力学稳定，而左旋氯胺酮不增加心排血量。例如，腹腔镜输卵管切除术中使用艾司氯胺酮可以提高诱导后的灌注指数，增加气管插管后的平均动脉压，降低低血压的发生率，但不会增加心率。膝关节置换术的老年患者麻醉诱导使用小剂量艾司氯胺酮可降低术中低血压频率，而不增加高血压、心动过缓、心动过速发生率。尽管如此，艾司氯胺酮似乎不会显著影响微循环，且艾司氯胺酮用在循环不稳定患者的手术麻醉尚缺乏报道，未来可围绕休克患者的麻醉展开研究。

2.3　对术后认知功能的影响

艾司氯胺酮可以通过中枢和外周抗炎作用，可能对术后认知功能的改变有积极作用。胃肠手术的老年患者术前使用小剂量艾司氯胺酮，可降低术后外周白细胞介素‑6和S100钙结合蛋白β水平，并降低短期神经认知恢复延迟的发生率。在改良根治性乳房切除术的45~70岁患者麻醉诱导和麻醉维持中使用艾司氯胺酮，可促进术后第1天认知功能恢复，但远期效果不佳。而45~65岁的胸腔镜手术患者，在椎旁神经阻滞联合全身麻醉的基础上，加用小剂量艾司氯胺酮诱导和维持，术后1 d和3个月的围手术期神经认知障碍（perioperative neurocognitive disorders, PND）发生率并无改善。以上研究的异质性可能来源于研究人群、给药剂量和给药方式，未来可围绕PND高危人群（如高龄、低教育水平、心脏外科手术患者）展开进一步研究，并尝试不同的给药方案。

2.4　对术后恢复质量的影响

术中或术后使用艾司氯胺酮可预防术后睡眠障碍，提高术后恢复质量。Qiu等的研究发现，妇科腔镜手术中泵注0.3 mg·kg−1·h−1的艾司氯胺酮，术后第1天和第3天睡眠障碍发生率明显降低，急性疼痛也得到改善。腹腔镜减肥手术中持续输注小剂量艾司氯胺酮，可提高术后第1天和第2天的40项恢复质量评分。类似的效果在腹腔镜结直肠癌根治术中也有报道。术后睡眠质量和40项恢复质量评分的提高，可能与艾司氯胺酮缓解术后急性疼痛有关，也可能与术后精神状态改善相关。

2.5　产后抑郁（postpartum depression, PPD）的预防

艾司氯胺酮作为新型抗抑郁药物，已被美国食品药品监督管理局批准用于临床抑郁症的治疗。PPD是剖宫产术后常见并发症，围手术期使用艾司氯胺酮或可预防PPD的发生。动物研究发现，小剂量艾司氯胺酮可以通过增强大鼠海马突触可塑性，治疗生殖激素戒断引起的PPD。Yang等的临床研究发现，艾司氯胺酮术中0.25 mg/kg输注和术后2.00 mg/kg加入PCIA，可降低术后1周和6周的PPD发生率。而Liu等的研究使用不同剂量艾司氯胺酮（0.5 mg·kg−1·h−1泵注+1.25 mg/kg PCIA），却得到了相反的结果。鉴于上述争议，艾司氯胺酮能否降低PPD发生率，还需尝试不同的给药方案，并纳入不同人群，展开更多高质量研究，并纳入Meta分析进行探讨。

2.6　儿科麻醉的应用

儿童依从性低，术后苏醒期躁动和谵妄持续困扰临床医师，而艾司氯胺酮具有给药方便、起效快速等优点，可帮助解决上述问题。诱导前右美托咪定1 μg/kg联合艾司氯胺酮0.5 mg/kg鼻内给药，能为1~6岁患儿提供约90%的镇静成功率，提高吸入诱导的依从性。随机对照试验提示，在患儿扁桃体切除术结束时静脉注射0.25 μg/kg艾司氯胺酮，可降低苏醒期躁动发生率，但不会延长拔管时间。而Chen等的前瞻性观察性研究却显示，麻醉诱导时使用近麻醉剂量的艾司氯胺酮可能与苏醒期谵妄增加有关。二者争议可能来源于实验设计、用药方案以及结局定义和测量方法的不同。需要开展更多高质量随机对照试验以供参考。

2.7　急性颅脑损伤预后的影响

与以往观点不同，近年来研究提示，机械通气下使用氯胺酮及其对映体并不会升高颅内压。皮质扩散性去极化是急性脑损伤患者重要的预后影响因素。动物研究表明，艾司氯胺酮显著降低了氯化钾或大脑中动脉闭塞诱导的猪脑扩散性除极，且持续输注18 h仍然有效。一项纳入66例蛛网膜下腔出血患者的回顾性队列研究提示，使用艾司氯胺酮与扩散性去极化减少相关，并呈剂量依耐性，且不易耐受。上述研究提示，艾司氯胺酮可能改善颅脑损伤预后，但仍缺乏高质量证据支持，未来可围绕该假设展开更多研究。

2.8　无痛诊疗的应用

艾司氯胺酮应用于无痛诊疗，具有起效快、可控性高、呼吸循环更稳定等优点。胃肠镜检查使用艾司氯胺酮，可呈剂量性地减少丙泊酚用量，并减少低血压发生率，但可能增加视觉障碍发生率。与舒芬太尼相比，食管静脉曲张套扎术使用艾司氯胺酮能提供更稳定的血流动力学。儿童纤维支气管镜检查使用艾司氯胺酮可降低短暂缺氧的发生率，提高自主呼吸下纤维支气管镜检查的安全性。相比于右美托咪定，在儿童磁共振成像检查中使用艾司氯胺酮可以减少丙泊酚用量，使患儿更快苏醒并出室。

注射痛被公认为丙泊酚常见副作用，给患者带来不愉快的体验，甚至诱发心血管不良事件。小剂量艾司氯胺酮预处理，或与丙泊酚混合注射，可显著降低丙泊酚注射痛发生率。该疗效可能与艾司氯胺酮的局部麻醉作用有关，其在罗库溴铵注射痛中是否有相似疗效尚缺乏文献支持，可作为进一步研究方向。

2.9　无阿片类药物麻醉中的应用

无阿片类药物麻醉是近年研究热点之一，艾司氯胺酮能否在某些场景替代阿片类药物，正在被研究尝试。已有研究提示，在妇科腔镜手术中使用艾司氯胺酮代替阿片类药物具有可行性，但术后恶心呕吐和急性疼痛并无改善。Fan等的研究纳入保留自主呼吸的胸腔镜手术患者，也得到了类似的结果。而Yan等在胸腔镜手术患者的静脉、胸段硬膜外阻滞和患者自控硬膜外镇痛中，使用艾司氯胺酮代替阿片类药物，可降低术后3个月和6个月的慢性疼痛发生率。当前阿片类药物的副作用已然广为诟病，艾司氯胺酮能否在更多场景替代阿片类药物，并提供更好的预后，例如运用于胃肠外科是否可以改善术后胃肠功能，还需要更多文献支持。

3 艾司氯胺酮相关副作用

与外消旋氯胺酮相似，艾司氯胺酮在临床麻醉的使用中也存在一些副作用，常见副作用包括恶心呕吐、短暂视觉障碍、头晕、多动、头痛等，这些可能是由于艾司氯胺酮与5‑羟色胺3受体的相互作用所致，几乎可以通过使用5‑羟色胺3受体拮抗剂得到令人满意的副作用控制。精神副作用包括分离效应、精神错乱、幻觉、噩梦等，与外消旋氯胺酮相比，有研究表明艾司氯胺酮的上述精神副作用发生率更高，而另有部分研究显示，艾司氯胺酮更少发生上述精神副作用，并且可以通过适当合用丙泊酚或咪达唑仑完全抑制。此外，艾司氯胺酮可能存在神经毒性，无防腐剂的艾司氯胺酮用于成年犬的蛛网膜下腔，可引起犬脊髓和脊膜的组织学损伤，但应用于人类是否有类似毒性反应，尚缺乏报道。

综上所述，与外消旋氯胺酮相比，艾司氯胺酮受体亲和力更强、起效更快、给药方式多样、清除率更高、效果更可控，主要通过与NMDA等多种受体和离子通道相互作用，兼具镇静催眠、镇痛、遗忘等麻醉效应，对呼吸循环影响轻微。围手术期使用艾司氯胺酮，可以减少阿片类药物的使用，提供更稳定的血流动力学，增加心排血量，一定程度上减少术后急性疼痛，预防术后睡眠障碍，提高术后恢复质量；用于儿科手术，可提高患儿依从性。PCIA中也可添加艾司氯胺酮增强镇痛效果。艾司氯胺酮用于无痛诊疗可减少丙泊酚的使用量，减少对呼吸循环系统的影响，改善丙泊酚注射痛，加快苏醒。尽管如此，艾司氯胺酮也有一些副作用，限制了其在国内推广。同时，艾司氯胺酮在预防CPSP、PND、PPD、儿童苏醒期躁动和谵妄，以及无阿片类药物麻醉等方面尚存争议，未来需要更多高质量研究以明确其有效性和安全性。

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