麻醉学前沿 | 围术期脑代谢初探

糖糖不次糖 · 发表于 2022-7-5 15:04:17

本帖最后由糖糖不次糖于 2022-7-5 15:07 编辑

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国家自然科学基金委员会召开的主题为“麻醉学前沿和交叉”的双清论坛，凝炼了该领域未来5到10年亟需解决的4个方向关键科学问题，即：全麻机制与精准麻醉、麻醉与脑健康、麻醉与重要脏器功能保护、围术期大数据与人工智能。全麻药物直接作用于脑，麻醉对脑功能影响的相关研究一直是麻醉学领域的重要问题。由于老年人的退行脑和儿童发育脑处于受全麻药物影响最为敏感的阶段，因此，麻醉与发育脑和退行脑在围术期脑健康的基础研究受到了格外的关注。

由于患者只有在经历外科手术的情况下才会接受全身麻醉，我们在临床上很难区分一些术后并发症究竟是麻醉原因引起还是手术原因引起还是两者叠加的结果。全麻药物直接作用于脑，单独的全麻究竟对老年人的退行脑和儿童发育脑有没有影响，一直是麻醉领域悬而未解的基本科研问题。而在该领域基础研究中，非人灵长类动物无疑是最接近人类的模式动物。为此，上海交通大学医学院附属第九人民医院麻醉科姜虹教授联合中科院脑智卓越中心仇子龙研究员就发育脑和退行脑在围术期中麻醉对脑代谢的影响展开了长达5年的研究。
01麻醉对儿童发育脑代谢的研究

据报道，美国每年约有300 万婴幼儿在全身麻醉下接受外科手术¹；根据我们国内人口密度，预计婴幼儿在全身麻醉下接受外科手术的人数会比美国高出数倍以上。由于全麻药物直接作用于脑，这一药理学特点让人们对其是否会影响脑发育和脑功能展开了相关的研究。2016 年12 月14 日，美国食品和药物管理局（FDA）发布警告：妊娠末三个月的孕妇或3 岁以下儿童在手术中重复或长时间（＞3 小时）使用全麻药和镇静药，可能会影响胎儿及儿童的大脑发育。

多次或者长时间使用全麻药物可以引起啮齿类动物远期学习和智力受损，但多项临床研究并没有发现多次或者长时间全身麻醉出现了婴幼儿患者远期智力损伤而是出现了精细运动损伤^{2, 3}。为了更好的理解灵长类和啮齿类模型的不同，联合课题组通过对杏仁核的单细胞测序对比了幼年猕猴和幼年小鼠之间的差异，发现灵长类动物和啮齿类动物在确实在多种神经细胞上存在着明显的物种差异（Science Bulletin，中科院综合类1区，影响因子20.577）⁴。该研究结果有助于理解非人灵长类动物和啮齿类动物作为模型在全麻药物引起的神经发育毒性机制研究中的不同，提示非人灵长类动物模型更适合发育大脑的全麻神经毒性机制研究。

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（研究麻醉对儿童发育脑代谢的幼年猕猴模型）

2019年的5月，联合课题组使用幼年猕猴发现多次使用临床常用的吸入全麻药物七氟烷可以引起发育脑内的叶酸代谢紊乱，使髓鞘发育关键基因的DNA甲基化增高，进而导致髓鞘发育毒性⁵（eBioMedicine,中科院医学1区，影响因子11.205），首次提出了全麻药物的髓鞘发育毒性这一概念5。随后，2019年6月，另一项关于全麻药物与脑白质发育的临床文章发表在了JAMA Oncology上⁶。该研究发现因骨髓穿刺而反复接受全身麻醉的白血病患儿，其全麻药物暴露剂量越大，麻醉累积时间越长，胼胝体白质完整性越差，该研究提供了全麻药物对某一类患儿可能具有髓鞘发育毒性的临床证据。2019年8月，《Anesthesiology》发表了来自约翰霍普金斯麻醉科Mintz教授的文章，该文章在啮齿类动物中也发现了全麻药物具有髓鞘发育毒性⁷。之后，全麻药物的髓鞘发育毒性文章陆续发表出来^{8, 9}。值得注意的是，2021年4月，British Journal of Anaesthesia发表了非麻醉专业人员的科研结果，他们发现幼年期间在全身麻醉下多次接受磁共振检查的猕猴，即使是较短时间的暴露（2小时），后续的神经系统发育出现脑白质的微细结构的改变¹⁰。另外，多项临床研究并没有发现多次或者长时间全身麻醉出现了婴幼儿患者远期智力损伤而是出现了精细运动损伤^{2, 3}。联合课题组同样使用幼年猕猴模型揭示了m6A RNA甲基化在多次全麻药物暴露对发育脑精细运动损伤中的作用¹¹（Cell Biology and Toxicology，中科院毒理学1区，影响因子6.819）。

02麻醉对老年退行脑代谢的研究

鉴于中国老龄化形式日趋严峻，老年患者的围术期脑健康领域日益受到关注。术后谵妄（postoperative delirium，POD）是老年患者常见的并发症。炎性因子被认为是引起老年患者术后的谵妄的主要因素之一。为了探索单独的全身麻醉会不会引起炎性因子的升高，来自美国的麻醉科医生Deiner教授招募了59名（40-80岁）的志愿者，对他们实施了长达2个小时的七氟烷为主的吸入全身麻醉，发现血浆中的炎性因子和神经系统损伤的标记物并没有升高¹²。那么老年病人经历较长时间的麻醉会引起炎性因子和神经系统损伤的标记物升高吗？虽然没有统计数据，但根据中国的人口基数和社会老龄化倾向，可以想象老年病人接受较长时间麻醉的病例数目会是比较多的。但是，我们不能冒然招募老年人志愿者来接受这么一个长时间的单独的全身麻醉，这存在违反伦理的可能。因此，联合课题组使用老年狨猴对长时间麻醉是否会对炎症因子等脑损伤标记物有影响这一科学问题进行了探索。狨猴年龄大于8岁即视为老年。联合课题组对大于8岁的老年狨猴进行了单次6小时的临床浓度七氟烷（1.5-2%）麻醉，并在麻醉后即刻获取前额叶皮质进行检测，结果发现单次长时间的七氟烷麻醉并没有造成老年狨猴脑内IL-6和TNF-α的升高，也没有诱导神经细胞产生额外的凋亡，并且没有导致髓鞘结构和髓鞘标志物MBP的表达改变。我们的结果和Deiner教授临床试验的结果相互印证，单独的短时间和长时间全身麻醉，至少在术后即刻，可能都并不会诱导老年大脑炎症因子IL-6和TNF-α和部分神经系统损伤标志物的升高（Frontierin Aging Neuroscience，2022）。

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（研究麻醉对老年退行脑代谢的老年狨猴模型）

“脂质学说”是吸入全麻药物的麻醉机制之一，由于吸入全麻药物需要穿破细胞膜表面的脂筏进入细胞内产生麻醉作用，因此，吸入麻醉药是否对老年大脑的脂代谢产生影响是一个值得研究的科研问题。联合课题组运用上述相同的老年狨猴麻醉模型，对七氟烷麻醉的老年狨猴的前额叶皮层进行了脂质组学分析。发现七氟醚对老年狨猴的大脑前额叶皮层脂质代谢影响非常轻微，甚至可以忽略不计，同时，脂质代谢途径也没有受到影响（Frontiers In Molecular Neuroscience,2022）。

脑功能的新陈代谢是需要大量能量。虽然人类脑的重量只不过占体重的2%，但脑耗氧量占全身总耗氧量的20%；由于长链脂肪酸不能自由穿过血脑屏障，脑组织是以葡萄糖的氧化来供能的。糖代谢是脑能量的主要来源, 脑组织所需要的葡萄糖量占全身葡萄糖总消耗量的17%。因此，脑代谢对脑功能的影响至关重要¹³。大脑中包含不同类型的神经细胞，由于每种神经细胞在大脑中功能不同，所以，各自的代谢途径也不尽相同。比如著名的“乳酸穿梭机制”。神经元不储存糖原，糖原储存在星形胶质细胞。静息状态下，神经元能量是由大约7%的糖酵解和93%的线粒体氧化磷酸化提供，即使在有葡萄糖存在的情况下，糖酵解产生的乳酸对神经元兴奋性突触传递的完整性也是必须的，因为糖酵解产生ATP的速度非常快。当神经元受到更强的刺激时，高强度的神经活动使星形胶质细胞的糖酵解加速，产生乳酸，乳酸再被单羧酸转运体（MCTs）转运至神经元，神经元中的乳酸脱氢酶1（LDH1）再将乳酸转化成丙酮酸，丙酮酸再进入三羧酸循环产生ATP，供神经元使用¹⁴。

2021年7月2号，国际麻醉学领域著名期刊British Journal of Anaesthesia（中科院分区1区；影响因子11.719；）发表了联合课题组科研成果“Sevoflurane enhanced glycolysis and lactate production in the brain of aged marmosets”，首次发现临床最常用的吸入麻醉药七氟烷可以引起老年非人灵长类动物狨猴脑内糖酵解的激活和乳酸的升高。在本研究中，联合课题组首先发现年龄大于65岁的接受全身麻醉时间大于6小时的头颈颌面部肿瘤患者，其术后血中的乳酸升高。由于血液流经全身脏器，不能推测出脑内的乳酸是否同样增高。随后，课题组对老年狨猴（＞8岁）进行了单次6小时的临床浓度七氟烷（1.5-2%）麻醉，并在麻醉后即刻获取前额叶皮质进行检测，发现老年狨猴脑内糖酵解的激活和乳酸的升高。结合以前文献^{15, 16}，相对于静脉麻醉药丙泊酚，这可能是吸入麻醉药所特有的能力。

乳酸是大脑中重要的能量供体，同时兼具神经递质的作用¹⁷。鉴于乳酸在大脑内的重要性，我们的研究有助于理解和拓展一波本专业领域中临床问题：1，推进脑乳酸在术后谵妄中的机制研究。最近发表在British Journal of Anaesthesia的临床研究发现术后谵妄患者脑脊液中乳酸水平显著升高，提示脑内的乳酸升高可能和术后谵妄相关¹⁸。由于乳酸是脑内重要的提供能量的底物同时兼具有神经递质的功能，因此乳酸在术后谵妄中的作用和机制值得我们高度重视。2，推进从脑代谢角度研究吸入麻醉的脑电图特点。比如脑电图监测发现吸入麻醉药可以诱发癫痫波¹⁹，而血中乳酸的升高是预判癫痫发作的生物标记物²⁰。同时动物实验表明，通过抑制乳酸脱氢酶进而减少乳酸的生成可以阻断体外培养的神经元兴奋（一种体外惊厥模型），也能抑制动物惊厥的发生²¹。3，推进从脑代谢角度研究全麻机制，乳酸是神经元的能量底物，也是重要的神经递质，乳酸增高可以使邻近的锥体细胞去极化，乳酸是否牵涉进全麻的机制值得进一步研究。4，大脑内的神经细胞多样且各自代谢特点不尽一样，因此，全身麻醉下的脑代谢状态值得深入研究。再者麻醉教材包括现代麻醉学等里面对围术期脑代谢介绍不多，且将大脑视为一个整体来看。但大脑里面包含各种类型的神经细胞，不同麻醉药物对不同神经细胞代谢方式的影响应该有更多研究关注，丰富我们的麻醉教材。5，推进从脑代谢角度研究吸入麻醉药与脑保护的研究。比如创伤性脑损伤时，乳酸的能量供给对神经元的能量代谢非常重要²²，相对于静脉全麻药物，吸入麻醉药的脑保护优势特点是否和其能够引起乳酸升高相关？6，推进从脑代谢角度研究吸入麻醉药与术后肿瘤患者预后。比如肿瘤细胞主要依靠糖酵解和乳酸生成为能量，吸入全麻药物对胶质瘤细胞的促增殖侵袭效应²³是否和其加强糖酵解促进乳酸生成相关？7，糖尿病患者存在葡萄糖代谢障碍，大脑可能更加依赖脑内的糖酵解²⁴。吸入全身麻醉下，糖尿病患者的脑代谢状态需要进一步去研究。

03
总之，联合课题组的研究结果揭示了脑代谢在围术期脑健康中可能具有重要的作用，揭开了从另一个角度研究围术期脑健康的帷幕。

上海交通大学医学院附属第九人民医院麻醉科姜虹教授和中科院脑智卓越中心仇子龙研究员为论文的共同通讯作者，麻醉科张磊副主任医师/研究员为第一作者。

参考文献

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6 Banerjee P, Rossi MG, Anghelescu DL, et al. Association Between Anesthesia Exposure and Neurocognitive and Neuroimaging Outcomes in Long-term Survivors of Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia. JAMA Oncol 2019

7 Li Q, Mathena RP, Xu J, Eregha ON, Wen J, Mintz CD. Early Postnatal Exposure to Isoflurane Disrupts Oligodendrocyte Development and Myelin Formation in the Mouse Hippocampus. Anesthesiology 2019; 131: 1077-91

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22 Levy B. Lactate and shock state: the metabolic view. Curr Opin Crit Care 2006; 12: 315-21

23 Zhu M, Li M, Zhou Y, et al. Isoflurane enhances the malignant potential of glioblastoma stem cells by promoting their viability, mobility in vitro and migratory capacity in vivo. British journal of anaesthesia 2016; 116: 870-7

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