临床麻醉 | 麻醉围术期处理与肝缺血再灌注损伤保护（杨立群教授）

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以下文章来源于vision麻醉眼界，作者杨立群

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临床麻醉需求的发展正在经历急剧的变化，现阶段，全球麻醉总量已经达到3.2亿例，中国各级医院年手术量也已经超过7,000万台。手术麻醉操作过程中的每一个细微操作、麻醉科医师做出的每一项围术期处理，都可能让患者从中获益或受损。

面对我国“三多”的特殊国情——慢性病患者人数多、老年患者人数多、麻醉手术量多，如何提高手术患者近期和远期生存质量、改善预后，不仅是制约“健康中国”发展，也是全球面临的围术期难题。

上海交通大学医学院附属仁济医院自2002年成功实施第1例成人肝移植手术以来，已发展成为中国最大的肝移植中心。截至2022年初上海交通大学医学院附属仁济医院共完成肝移植手术6,000余例，其中包括儿童肝移植手术近3,000例。经过大量的临床实践，上海交通大学医学院附属仁济医院麻醉科已经建立了一整套涵盖精准输血补液、精准诊断操作、精准出凝血平衡、高度关注预后与并发症的精准麻醉方案，并达成了围术期管理水平及患者术后生存质量均处于国际领先水平的目标。在本文中，杨立群教授结合本团队既往的工作和业内其他专家的研究，给大家简单介绍麻醉围术期处理在肝缺血再灌注损伤保护中发挥的作用。

- 肝脏外科手术围术期肝损伤 -

难以避免

肝脏外科手术中的部分操作（如肝血流阻断），肝脏本身已存在的病变如肝硬化、肝脂肪变，术中大量失血等情况，都可能导致术后肝功能损害及相关并发症的发生。早在1978年，《柳叶刀》杂志就发表了源自氟烷麻醉后偶发的严重肝损伤的文章。1980年，Diego Vergani等人在《新英格兰医学杂志》刊文，对于氟烷导致严重肝炎的表面抗体进行了相关检测。2013年、2014年、2015年连续三年，Hepatology杂志（胃肠肝病学领域的著名期刊）都刊登了氟烷麻醉导致肝损伤的基础研究，分别指出嗜酸性粒细胞、胸腺基质细胞淋巴细胞生成素和白介素（IL）-4、髓系抑制性细胞可能参与了氟烷诱导的肝损伤。由此可见，吸入麻醉与肝缺血再灌注损伤有一定的关联，目前仍有3%的药物性肝损害与吸入麻醉药有关。

- 麻醉药与靶器官损伤后保护效应 -

研究热点

麻醉药与靶器官损伤后的保护效应一度成为研究热点。俞卫锋教授等人于2005年发表在W J Gastroenterol的基础研究中，比较了氟烷与七氟醚对肝损伤的影响，该项研究得出的结果是，氟烷增加肝细胞胞浆钙离子浓度，而钙离子浓度升高与氟烷引起肝损伤的机制有关，而且七氟醚对肝细胞胞浆钙离子浓度的影响不如氟烷如此明显。Bridget Bishop等人于2019年发表在Aliment Pharmacol Ther的前瞻性研究则从新旧麻醉药物的对比入手，引入新型吸入麻醉剂七氟醚与地氟醚并得出结论，与“古老”的麻醉药物相比，七氟醚和地氟醚没有显著增加肝脏损伤的发生风险。

近二十年来，该领域研究者争论的热点问题无外乎以下问题：动物实验能否证明吸入麻醉剂可以减轻肝损伤？新型吸入麻醉剂是否在肝损伤保护方面更具有优势？静脉麻醉剂、麻醉性镇痛药是否具有肝损伤保护作用？带着这些问题，笔者查阅了相关文献。

Q1.动物实验能否证明吸入麻醉剂可以减轻肝损伤？

Rene Schmidt 等人于2007年发表在Ann Surg的基础研究建立了动物模型，旨在探讨异氟醚诱导的血红素加氧酶（HO）-1表达在肝缺血再灌注损伤中发挥的作用，该研究首次证明了异氟醚预处理可诱导肝脏HO-1表达，从而保护大鼠肝脏免受缺血再灌注损伤，并回答了第一个问题：动物实验可以证明吸入麻醉剂减轻肝缺血再灌注损伤。

Q2.新型吸入麻醉剂是否在临床肝保护方面更具有优势？

一项于2004年发表在Anesthesia & Analgesia的研究在因肝硬化行肝脏部分切除术的患者中比较了七氟醚或异氟醚与笑气联合椎管内阻滞的麻醉方式的肝损伤保护作用，所有患者均在胸7~胸8阶段置入硬膜外导管（术中1.5%利多卡因4~6ml间歇给药），两组患者分别吸入七氟醚+笑气或异氟醚+笑气，但是该研究并没有得到肯定的答案，即新型吸入麻醉剂七氟醚优于异氟醚。

Beatrice Beck-Schimmer等人于2008年在Ann Surg刊文，他们在肝脏外科手术患者中进行随机对照研究评价吸入麻醉剂的肝损伤保护作用，该研究是人类肝脏外科手术中第一个通过药物预处理探讨肝损伤保护的随机对照研究，该研究不仅显示了吸入麻醉剂药物预处理的肝损伤保护作用，同时为保护肝脏和降低肝损伤相关并发症发生率提供了新的、易于应用的治疗选择。

针对上述问题，俞卫锋教授团队也开展了大量研究。研究团队在因肝硬化行肝脏部分切除术的患者中比较了异丙酚与七氟醚的肝损伤保护作用，结果提示，七氟醚组患者在术后天门冬氨酸氨基转移酶水平、丙氨酸氨基转移酶水平、白细胞计数方面，都表现出了更佳的肝损伤保护作用（Anaesthesia，2010）。

在后续其他研究中心开展的探寻七氟醚肝损伤保护作用机制的研究中，七氟醚不仅表现出了较好的肝损伤保护作用，而且通过多元化机制参与其中（Anesthesia & Analgesia，2018；Biomed. Pharmacother，2016），这个领域值得大家继续深入研究。

- 肝移植手术围术期肝损伤保护 -

探寻方法

Beatrice Beck-Schimmer等人于2012年在Ann Surg发表了一项前瞻性、随机对照研究，证明了药物后处理可以增加肝脏缺血耐受时间，尤其适用于肝脏长时间血流阻断的情况，这一结果给予肝移植手术围术期肝损伤保护提供了思路。

R S Mangus等人于2018年发表在Transplant Proc的文章聚焦吸入麻醉剂对肝移植患者早期预后的影响，作者得出的结论是，三种吸入麻醉剂（异氟醚、地氟醚、七氟醚）对术后早期同种异体移植功能障碍和肾功能障碍的影响差异不大；七氟醚或地氟醚可能对术后早期肝缺血再灌注损伤具有一定保护作用，但是从长期结局来看，差异不大。

Ksenija Slankamenac等人针对已刊发的吸入麻醉剂预处理可以保护肝切除术后残肝免受缺血再灌注损伤影响的结果，进一步探讨术中持续应用吸入麻醉剂的肝损伤保护作用，在这项回顾性研究中，术中持续静脉使用异丙酚相较持续吸入异丙酚，并未在肝损伤保护方面表现出明显的劣势。

依据Beatrice Beck-Schimmer等人首次在肝移植术中比较异丙酚和七氟醚麻醉的多中心研究结果来看，异丙酚和七氟醚两种方案在急性器官损伤的生化指标和临床结果方面没有差异，与异丙酚相比，七氟醚针对肝缺血-再灌注损伤没有明显的保护作用（Transplantation，2015）。

中国学者黑子清教授团队在分子机制层面对移植肝损伤进行观察，并发现丙泊酚可以通过抑制Cx32蛋白的功能从而对移植肝损伤产生保护作用，该研究于2020年发表在European Journal of Pharmacology。

- 围术期优化麻醉处理与肝保护实践 -

落地临床

既然已经累积了大量的基础与临床研究基础，那么如何落地临床？如何改进肝外科手术的麻醉围术期处理？如何为肝外科手术选择合适的麻醉药物？我们来看研究者们进行的尝试：俞卫锋教授等人于2013年发表在Int J Med Sci的基础研究表明，乳化异氟醚可以减轻肝缺血再灌注损伤；于2011年发表在BMC Gastroenterol的基础研究表明，临床相关剂量异氟醚通过增加HO-1的表达和活性减轻肝脏缺血再灌注损伤；杨立群等人于2011年发表在Anesthesiology的文章首次证实了阿片激动剂预处理可以通过激活INOS减轻肝脏缺血再灌注损伤，来自法国的Marc Beaussier教授专门受邀撰写述评，介绍了杨立群教授和俞卫锋教授团队发表的研究，认为麻醉科医师合理选择麻醉药物能够有利于肝脏外科手术患者的预后，将研究成果提到了一定的高度。

常温机械灌注、缺血预处理、药物干预都是既往采用的抑制物保护措施，但是并未取得理想的临床实效。俞卫锋教授团队设计前瞻性对照研究，探讨术中输注右美托咪定可否成为简单可行的移植物保护措施，从而降低术后移植物早期功能障碍和原发性移植物功能丧失的发生风险。该研究已经立项，期待研究结果可以指导临床实践。

小结　笔者帮助大家梳理该领域已经达成共识的研究结果：①新型吸入麻醉剂仍然存在肝脏毒性，与约3%的肝损伤个案有关；②大量前期研究以及俞卫锋教授团队开展的研究提示，吸入麻醉剂可以增加肝脏耐受缺血的能力；③吸入麻醉剂保护肝损伤的机制非常复杂，可能涉及多种内源性保护蛋白和抗炎通路的激活；④静脉麻醉药物丙泊酚也具有一定的肝损伤保护作用，并不劣于吸入麻醉剂；⑤麻醉性镇痛药如瑞芬太尼同样有增加肝脏耐受缺血的作用，而且其作用部位与中枢神经系统相关；⑥虽然目前有很多研究结果有效，但目前的结论上不能验证麻醉药物预处理或其他给药方式实际应用到临床工作中可以有效保护肝脏或者改善结局；⑦右美托咪定不仅能够增加肝脏耐受缺血的能力，还能促进肝脏切除术后的肝再生，但是右美托咪定对移植物的保护作用尚待验证。麻醉围术期处理与肝缺血再灌注损伤保护，还有很多问题值得大家关注，以及深入思考，让我们共同为提高患者近期预后、远期生存质量做出努力。

*本文配图来源于网络

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Naci...

这些药物对肝肘影响到底有多大呢？