综述 | 剖宫产术后多模式镇痛的研究进展

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以下文章来源于临床麻醉学杂志，作者颜齐齐,徐世琴

剖宫产术后多模式镇痛的研究进展

颜齐齐 徐世琴

南京医科大学附属妇产医院(南京市妇幼保健院)麻醉科

通信作者：徐世琴

Email: [email protected]

【摘要】 剖宫产术后疼痛程度可达中到重度，术后疼痛管理不到位可能对母儿造成多种短期和/或长期的不良后果，目前提倡采用多模式、个体化的镇痛管理方案，围绕产妇生理、心理、社会环境多方面，以保证剖宫产术后良好的镇痛效果，同时减少阿片类药物的应用，减轻阿片类药物相关不良反应，旨在加速产妇的康复，提高产妇总体满意度。本文对剖宫产术后疼痛评估及术后多模式镇痛的研究进展进行综述，为临床实践提供参考。

【关键词】剖宫产；多模式镇痛；加速康复外科

剖宫产术后约20%的产妇会经历急性重度疼痛，9.2%～18%会发展为术后慢性疼痛^［1］。研究表明，初次剖宫产产妇停阿片类药物的时间为9（5～12）d，停所有镇痛药物的时间为16（11～24）d，疼痛完全缓解需要21（14～27）d^［2］，间接证明初次剖宫产产妇术后9 d疼痛程度较重，疼痛时间较长，镇痛需求较高。瘢痕子宫产妇再次剖宫产术后疼痛程度更重，镇痛需求更高^［3］。剖宫产术后急性疼痛管理不足将对产妇的情绪和活动、母乳喂养和新生儿护理产生负面影响，延迟产妇器官功能恢复，造成阿片类药物使用增加、产后抑郁风险增加以及术后慢性疼痛^{［1-2, 4-5］}。因此，优化剖宫产术后镇痛模式对产妇尽早恢复至关重要，但目前仍缺乏理想的术后镇痛方案^［6］。随着加速康复外科（enhanced recovery after surgery， ERAS）理念的实施，我国ERAS指南^［7］和美国ERAS协会指南^［8］一致强调了多模式镇痛（multimodal analgesia， MMA）管理方案在剖宫产术后镇痛的应用，推荐联合多种镇痛方式和（或）多种镇痛药物，在神经通路的不同节点阻断炎症级联和疼痛传递，达到最小程度影响母婴安全，最大程度减轻产妇疼痛和减少镇痛药物相关不良反应^［9-10］。本文对剖宫产术后疼痛评估及术后MMA的研究进展作一综述，为临床提供参考。

剖宫产术后疼痛评估

剖宫产产妇术后疼痛具有多层次、主观性和个体化的特点，因而其治疗前需进行个体化评估，具体包括：生理病理，疼痛严重程度，心理社会相关因素^［11］。临床上虽然很难做到全面评估，但需了解、接受和尊重产妇的主要意愿和主要关注点在以上三方面的倾向性，并尽可能进行针对性的处理。

生理病理  剖宫产术后急性疼痛主要包括宫缩痛、切口痛和炎性痛三方面，其中宫缩痛往往比切口痛、炎性痛更加让产妇难以忍受^［12］。

目前，临床常选择卡贝缩宫素、宫腔纱条填塞术等措施来加强子宫收缩和减少子宫局部血流，进而预防剖宫产术后大出血，但同时由预防措施产生的强烈的子宫收缩和子宫缺血缺氧也加重了产妇的宫缩痛。此外，产后哺乳也可反射性增加内源性缩宫素释放，加重产妇宫缩痛^［13］。

剖宫产术后定位清楚的切口痛主要与手术方式相关。目前，临床最常见耻骨联合上切口，主要包括Pfannenstiel和Joel-Cohen切口技术，前者通过锐器切口进入皮肤、皮下、筋膜和腹膜层，可损伤下腹壁周围神经，切口痛较重；后者达筋膜后沿颅尾方向钝性分离腹直肌进入腹腔，极大程度保护了周围神经，切口痛较轻^［14］。此外，临床还可见腹直肌正中切口，切口垂直于皮肤纹理，张力大，术后切口痛比耻骨联合上切口更为强烈。

剖宫产术后炎性痛主要由前列腺素为首的致痛因子在局部聚集所致^［15］，同时也与损伤后炎性因子释放引起局部组织水肿压迫周围神经末梢相关^［12］。另外，由于剖宫产术涉及产妇躯体深部、内脏组织甚至周围神经的损伤，术后急性疼痛管理不到位会增加术后慢性疼痛的风险，即组织损伤后发生发展或加剧的疼痛，且在伤口愈合后持续超过3个月，表现为位于创伤区域或投射到位于该区域神经的支配区域的疼痛^［16］。

疼痛严重程度  剖宫产术后应定期进行疼痛严重程度评估，以识别未达到疼痛良好管理的产妇，进行早期干预，提高产妇满意度和恢复质量。近20多年，临床常使用数字评价量表（numerical rating scale， NRS）或视觉模拟评分（visual analogue scale， VAS）进行疼痛强度评估，常以≤3分表示术后可接受的疼痛^［17］。但实际上，NRS或VAS评分过于片面，不能评估产妇的功能恢复、心理社会因素或镇静程度，临床常为单纯降低NRS或VAS评分而不适当地增加阿片类药物的使用^［18］。2016年美国疼痛协会（American Pain Society， APS）在疼痛强度评估量表的基础上，还强调了功能性疼痛评估的重要性，认为术后疼痛严重程度需要综合性评估^［19］。目前临床常见的功能性疼痛评估包括：（1）简化3分功能活动评分，具体为：A.不会因为疼痛而限制活动，B.因疼痛而轻度活动受限，C.由于疼痛无法完成活动^［18］；（2）11项产科质量恢复评分（ObsQoR-11）调查问卷^［20］；（3）下床活动问卷；（4）活动追踪器步行测量^［21］等。另外，当使用 NRS或VAS评分评估主观疼痛体验时，疼痛评分至少改变多少才具有临床意义呢？这涉及一个概念，即最小临床重要差值（minimal clinical important difference， MCID），目前针对MCID是如何准确估计的并不清楚，还需要进一步研究^［22］。

另外，临床还可观察产妇的生理指标，如心率加快或出汗，即表明急性疼痛的存在；观察和量化产妇的疼痛行为，如记录叹息、抱怨、面部扭曲、姿势不稳、动作过慢或费力、步态僵硬或活动减少的时间和次数等，以评估产妇术后疼痛轨迹^［11］。

心理社会相关因素  常见增强剖宫产术后疼痛严重程度的因素包括抑郁焦虑、期待值过高、工作或社会压力、家庭或婚姻冲突等，必要时可请专业心理学家参与产妇个体化疼痛管理。此外，慢性疼痛病史常与抑郁病史共存，是不可忽视的风险评估因^［11］。

剖宫产术后MMA的分类

剖宫产术后MMA包括椎管内镇痛、区域阻滞镇痛、静脉镇痛、口服镇痛等多种镇痛方式，不同镇痛方式具有不同特点，MMA管理常根据产妇意愿、疼痛严重程度和麻醉方式选择具体镇痛方式进行组合，以满足产妇的镇痛需求，保障母婴安全。

椎管内镇痛 （1）鞘内阿片类药物镇痛。针对剖宫产术后镇痛，美国推荐鞘内吗啡100～150 μg联合芬太尼10～15 μg；英国国家卫生与临床优化研究所（National Institute for Health and Care Excellence， NICE）推荐单剂量二乙酰吗啡300～400 μg^［23］。这是因为鞘内阿片类药物的分布与药物脂溶性相关。脂溶性越高的药物，越易跨膜转运，可越快扩散至神经组织或非神经组织（髓鞘和硬膜外脂肪）中：一方面扩散至神经组织中的药物可与高亲和力的阿片受体结合产生镇痛作用，因而起效越快；另一方面扩散至非神经组织的药物让脑脊液中阿片类药物的浓度下降越快，因而作用时间越短，头端扩散越少，出现呼吸抑制的时间越短^［24］。根据以上三种常用阿片类药物的脂溶性排序：芬太尼＞二乙酰吗啡＞吗啡。因此，美国推荐的用药方案实际是利用亲脂性的芬太尼起效快、作用时间短的特点，提供剖宫产术后2 h内的镇痛；而后利用亲水性的吗啡起效慢、作用时间长的特点，提供剖宫产术后24 h的镇痛^［23］。而英国NICE推荐的二乙酰吗啡则是利用其起效较快、作用时间较长的特点，达到单药物注射即可产生长达12 h良好镇痛的效果^［25］。另外，同样作为剖宫产术后MMA的一部分，鞘内注射氢吗啡酮75 μg术后24 h的镇痛效果与鞘内注射吗啡150 μg相似^［24］。尽管鞘内阿片类药物镇痛效果已得到证实，但会不同程度地引起恶心、瘙痒、镇静、呼吸抑制、胃肠动力减退、尿潴留等阿片类药物相关不良反应^［23］，甚至直接影响此类镇痛方式的选择。

（2）硬膜外阿片类药物镇痛。单次硬膜外吗啡2～3 mg是临床常用的剖宫产术后MMA的一部分，主要通过阿片类药物浸入蛛网膜下腔作用于脊髓后角阿片受体，效果可靠，镇痛时间达24 h，可提高产妇与新生儿的互动能力，但同时具有阿片类鞘内给药类似的不良反应［6］。也可使用持续硬膜外导管技术，采用低浓度局麻药联合脂溶性阿片类药物（如芬太尼）或者更亲水、更持久的阿片类药物（如吗啡）^［26］，产妇可通过自控硬膜外给药（patient-controlled epidural analgesia， PCEA）个体化镇痛，但此种技术降低了产妇的活动能力，增加了感染风险和护理工作量，甚至有形成压疮和导致永久性神经系统后遗症^［27］的风险。另外，吗啡缓释脂质体也可延长镇痛时间，与单次硬膜外吗啡5 mg相比，单次硬膜外吗啡缓释脂质体10～15 mg镇痛时间可延长至术后24～48 h，且耐受性良好。

（3）椎管内非阿片类镇痛辅助药物。鉴于阿片类药物相关不良反应及阿片类药物耐受产妇疗效低，椎管内非阿片类辅助药物作为MMA的一部分得到了发展^［5］。可乐定属于α2肾上腺素受体激动药。鞘内或硬膜外可乐定75 μg作为椎管内阿片类镇痛辅助药物，能改善剖宫产术后MMA效果，不会对新生儿产生负面影响，但不能减少阿片类药物相关不良反应，可增加产妇低血压和镇静的发生^［5］，需谨慎选择。另外，α2肾上腺素受体激动药的镇痛机制不同于阿片类药物，因此对于阿片成瘾的产妇，α2肾上腺素受体激动药可能是一种有用的辅助药物^［5］。但目前α2肾上腺素受体激动药的疗效、最佳剂量、给药途径和目标人群尚不完全清楚，还需进一步研究。

区域阻滞镇痛 随着可视化技术的发展，区域阻滞镇痛技术越来越被广泛应用于临床。与传统的阿片类药物依赖的镇痛方式相比，规范化的区域阻滞镇痛技术能够最大限度地减少阿片类药物的使用，降低阿片类药物相关不良反应的发生率^［18］。

目前，临床用于剖宫产术后镇痛的区域阻滞技术包括传统的周围神经阻滞、较新的筋膜平面阻滞（fasial plane blocks， FPB）和其他局部浸润或经皮贴剂技术，其中FPB在安全性或有效性方面比另外两者更具优势。FPB主要是通过穿刺针将局麻药送达两层筋膜之间，局麻药一方面以一定容量和流速扩散，作用于筋膜间隙内或相邻肌肉组织内的伤害性感受器和神经元产生局部影响，另一方面被血管吸收后产生全身镇痛。相较于传统的周围神经阻滞，如髂腹下/髂腹股沟神经阻滞 （iliohypogastric/ilioinguinal nerve block， IINB），把局麻药送达特定的神经或神经丛附近，FPB的操作更简单、更安全，避免了穿刺针对神经的直接创伤，同时具备良好的镇痛效果^［28］。相较于其他局部浸润或经皮贴剂技术镇痛有效性尚待进一步研究的现状，FPB的镇痛效果更为确切［9, 28-29］。

临床用于剖宫产术后镇痛的FPB技术包括腹横肌平面阻滞（transversus abdominus plane block， TAPB）、腰方肌阻滞（quadratus lumborum block， QLB）、竖脊肌平面阻滞（erector spinae plane block， ESPB）、腹直肌鞘阻滞（rectus sheath block， RSB）等，其中以TAPB和QLB最为常见。TAPB和QLB用于剖宫产术后的镇痛和少阿片效果相似：在没有鞘内吗啡的情况下，两者均优于空白对照；但在有鞘内吗啡时，与空白对照相比两者都没有足够的额外优势^［30］。因此，在无椎管内镇痛的情况下，TAPB和QLB都是良好的选择。

实际运用中，区域阻滞镇痛同样面临亟待解决的问题。（1）许多接受区域镇痛的产妇，在感觉阻滞解除后会感受到强烈的反跳痛，其具体机制不清，可能与术后伤害性疼痛反射的突然恢复而剖宫产术后MMA效果不足有关^［31］。（2）单次注射区域阻滞的镇痛时间有限，可以使用留置导管、添加区域阻滞辅助药（如地塞米松，右美托咪定）^［32］、研发区域阻滞新型药物（如缓释布比卡因脂质体）^［33］、或使用远程触发的药物输送系统^［34］来延长镇痛时间，但目前关于延长区域阻滞镇痛时间方法的安全性和有效性还不确切，需要进一步研究。

静脉镇痛  （1）阿片类药物。对于急性疼痛的管理，阿片类药物是目前最常用的镇痛药^［35］。阿片类药物的镇痛作用主要通过疼痛通路中阿片受体起效，包括经典μ、κ和δ阿片受体，其中μ受体是最重要的镇痛靶点^［35］。临床通常用于剖宫产术后MMA的舒芬太尼、芬太尼、氢吗啡酮都是以μ受体激动为主的镇痛药，但同时脑干、肠道和呼吸中枢也存在μ受体，其激活会导致恶心、便秘和呼吸抑制。另外，阿片类镇痛药还可能产生产妇耐受、依赖、痛觉过敏、成瘾和停药后戒断效应。为了减少μ受体介导的不良反应，以κ受体激动为主的镇痛药如布托啡诺、纳布啡、羟考酮得到了发展，研究指出κ受体激动药能更有效地阻断内脏痛^［36］，可能更好改善剖宫产后宫缩痛。但阿片类药物的镇痛机制是复杂的，同一种药物存在着不同的靶点，相同的靶点存在于不同的器官组织。另外，临床选择静脉阿片类药物的倾向还与药物的脂溶性相关，脂溶性越高的药物，越容易透过血脑屏障作用于中枢神经系统产生越高的呼吸抑制风险，同时也越容易在乳汁中分泌对新生儿产生不良影响。因此，目前还需要进一步研究优化阿片类药物在剖宫产术后MMA中的应用。

（2）非阿片类药物：非甾体类抗炎药（non-steroidal anti-inflammatory drugs， NSAIDs）在剖宫产术后MMA占有重要地位，主要通过抑制环氧合酶（cyclooxygenase， COX）介导炎性因子的减少，产生镇痛作用^［37］。作为剖宫产术后MMA的一部分，单次静脉注射帕瑞昔布40 mg改善了术后疼痛，提高了产妇满意度^［38］。此外，静脉泵注右美托咪定0.05 μg·kg-1·h-1联合布托啡诺3 μg·kg-1·h-1用于产妇剖宫产术后镇痛效果满意，对新生儿安全，不增加术后不良反应的发生率^［39］。

口服镇痛  口服镇痛是剖宫产术后MMA一种相对方便、广泛使用的镇痛方式，包括不同剂量的各种药物，分为阿片类口服药（如吗啡、羟考酮）和非阿片类口服药（如对乙酰氨基酚、布洛芬）^［40］。目前已有多项指南及研究将口服NSAIDs作为剖宫产术后MMA的基础镇痛方式之一^{［6, 8, 10］}。但还没有最佳口服镇痛选择，还需要进一步研究[sup][40][/sup]。

其他途径镇痛  直肠对乙酰氨基酚栓35～45 mg/kg具有与口服或静脉给药相似或更好的剖宫产术后镇痛效果，可作为MMA的选项之一^［41］。

其他非药物镇痛  剖宫产术后观看教育视频（包括疼痛管理，讨论产后疼痛预期）可以大幅减少产妇出院后14 d内阿片类药物的使用，是一种简单廉价的方式，值得推广普及^［42］。听音乐和经皮电刺激可能改善剖宫产术后疼痛，在可行的情况下推荐使用^［6］。针灸、穴位按压、芳香疗法、电磁疗法、灵气疗法、放松疗法可减轻剖宫产术后产妇的焦虑和疼痛，但其证据质量低或很低^［43］。

剖宫产术后MMA管理

MMA管理是指采用多种镇痛药物和技术，结合非药物镇痛方式，作用于周围和（或）中枢神经系统的不同靶点，产生相加或协同的镇痛效应，从而达到比单一模式镇痛管理更优镇痛效果的疼痛管理模式^［19］。尽管目前推崇去阿片化麻醉（opioid-free anesthesia， OFA）与镇痛，但对待阿片类药物的盲目减少仍需谨慎，应保证可从阿片类药物中获益更多的产妇能够继续安全地使用阿片类药物，通过个性化和循证医学方法采取MMA管理，在改善剖宫产术后疼痛和功能的基础上，尽量减少阿片类药物相关不良反应的发生^［44］。

一项针对择期椎管内麻醉下的剖宫产术后MMA指南^［6］提出三方面建议。（1）基础镇痛组合：鞘内吗啡50～100 μg或二乙酰吗啡300 μg；或硬膜外吗啡或二乙酰吗啡2～3 mg；或区域阻滞技术（如TAPB、QLB），同时分娩后NSAIDs按时给药；产后静脉注射地塞米松。（2）辅助镇痛：听音乐、经皮电刺激。（3）手术技术：Joel-Cohen切口。美国ERAS协会针对剖宫产术后MMA管理的推荐同样符合以上观点^［8］。英国NICE指南强调了产妇参与，并认为剖宫产术后镇痛方案的选择取决于产妇的疼痛严重程度、是否哺乳以及麻醉方式等^［25］。

我国产科快速康复临床路径指南^［10］同样建议MMA方案，推荐切口局麻药浸润，术后静脉镇痛并联合应用NSAIDs。不同点是强调了患者自控镇痛（patient-controlld analgesia， PCA）为目前剖宫产术后MMA常用和理想的镇痛方式，认为患者自控静脉镇痛（paient-controlled intravenous analgesia， PCIA）具有起效快、血药浓度稳定、用药个体化、产妇满意度高等优点。

结合国内外指南，剖宫产术后MMA管理流程推荐如图1所示^{［6, 8, 10, 25］}。临床可根据产妇意愿和疼痛严重程度按管理流程选择是否实施具体的镇痛方式，并注意以下几点^{［10, 25, 45］}：（1）针对剖宫产术后严重疼痛的产妇，首先进行全面评估，排除其他病因；然后与产妇讨论是否使用阿片类药物进行抢救镇痛，确保产妇知情哺乳期使用阿片类药物的不良反应；若产妇同意则选择最低有效剂量的短疗程阿片类药物。（2）哺乳期产妇禁用可待因（可能导致严重新生儿镇静和呼吸抑制）。（3）哺乳期产妇阿片类药物镇痛采用最低有效剂量，最短持续时间，无严密观察不超过3 d。（4）出院继续使用阿片类药物的哺乳期产妇，关注婴儿镇静、便秘、呼吸抑制等情况，医院随访。（5）阿片类药物常见不良反应进行对症处理：恶心呕吐者单独或联合应用止吐药，包括一线药物5-羟色胺3受体抑制剂、地塞米松，二线药物抗组胺类、酚噻嗪类药物等；便秘患者首选泻药，口服泻药无效时考虑使用外周作用的μ受体拮抗药、促分泌药、促动力药等。

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