本期《珠江视界-每月好文》节选2024年9-2024年10月发表的部分文章，研究来自中国人民解放军总医院第一医学中心麻醉科、复旦大学附属中山医院麻醉科、华中科技大学同济医学院附属同济医院麻醉科、四川大学华西医院麻醉科等，内容涵盖预测老年非心脏手术患者谵妄的生物标志物、脓毒症相关脑病的分子机制、术前肠道菌群在POCD中的作用、内嗅皮层-海马消退环路在恐惧消退中的潜在机制等方面（#为第一作者，*为通讯作者）。
【题目】
【通讯作者】
【第一作者】
Xianghan Ruan，Yang Li，Mengyao Yuan 中国人民解放军总医院第一医学中心麻醉科
【摘要】
铁代谢障碍已被确定为多种认知功能障碍相关疾病（包括术后谵妄）的发病和进展的一个因素。然而，术前铁储备与术后谵妄风险之间的关系仍难以捉摸。本回顾性队列研究旨在探讨术前血清铁蛋白水平对接受非神经外科手术和非心脏手术的老年患者术后谵妄风险的影响。该研究于2014年1月至2021年12月在中国人民解放军总医院进行，最终纳入12841例65岁及以上的患者。术前30天内评估血清铁蛋白水平，通过病历检查确定术后7天内谵妄的发病情况。分析显示，低水平和高水平的血清铁蛋白都与术后谵妄的风险增加有关。血清铁蛋白水平最低的五分位数的患者风险增加了81%，而血清铁蛋白水平最高的五分位数患者的风险比第二五分位数患者增加91%。此外，中介分析表明，术前血清铁蛋白对术后谵妄的直接影响与血红蛋白水平介导的间接影响相矛盾。这些结果表明，术前维持血清铁蛋白在中等范围内，可能有利于管理老年患者术后谵妄的风险。
【第一作者】
Xiu Yang 徐州医科大学麻醉精神药品研究与评价国家药品监督管理局重点实验室，江苏省麻醉学重点实验室，江苏省麻醉与镇痛应用重点实验室, 苏州大学附属第一医院麻醉科
【摘要】
脑能量代谢异常是临床前阿尔茨海默病（AD）的常见病理特征。最近的研究根据大规模蛋白质组学分析发现AD 患者脑和脑脊液中糖酵解相关酶的早期升高。众所周知，星形胶质细胞具有强大的糖酵解代谢能力，在调节脑稳态中起关键作用。然而，其与早期AD患者糖酵解变化和认知缺陷的关系尚不清楚。由此，我们研究了星形胶质细胞糖酵解参与早期AD的机制及其作为治疗靶点的可能性。我们的结果表明Aβ蛋白激活的小胶质细胞可以在体外诱导星形胶质细胞的糖酵解增强，并且这些过程依赖于AKT-mTOR-HIF-1α通路的激活。在早期AD模型中，星形胶质细胞糖酵解增强产生的L-乳酸增加会破坏突触可塑性从而导致空间认知障碍并加速Aβ蛋白沉积。此外，我们发现mTOR抑制剂雷帕霉素可以通过抑制早期AD模型中糖酵解产生的L-乳酸来挽救受损的空间记忆和Aβ蛋白沉积。总之，我们强调星形胶质细胞糖酵解在AD早期发病中起着关键作用，雷帕霉素对糖酵解产生的L-乳酸的调节为AD的治疗提供了一种新策略。
【题目】
缺血期补充组织激肽释放酶可保护神经血管单元并减轻缺血性中风引起的再灌注损伤
【通讯作者】
【第一作者】
【摘要】
组织激肽释放酶（TK）已成为缺血性中风（IS）的潜在神经保护剂，但TK治疗的最佳时机和机制仍不清楚。我们通过一项回顾性、多中心队列研究建立了较低的TK基线水平与中风风险增加之间的因果关系，该研究涉及2115名最初非中风受试者，并进行5年的监测。随后，我们观察到在IS模型的缺血期缓激肽受体2（B2R）水平显著增加，而TK和缓激肽受体1（B1R）的水平保持稳定。有趣的是，B1R和B2R都在再灌注后24小时显著升高。在临床前模型中的进一步研究表明，TK补充通过增强缺血期的B2R表达来激活PI3K/AKT信号通路，导致Hif-1α的核易位。这种激活增强了VEGF和eNOS的表达，从而强化神经血管单元。此外，它还抑制了再灌注损伤引起的激肽释放酶-激肽系统的激活，有效减少炎症、ROS 生成、细胞凋亡和内皮屏障功能障碍。因此，我们的研究结果强调缺血期补充TK在减轻IS再灌注损伤方面的重要性，为确定TK补充疗法的最佳时机提供机制原理。
【题目】
小分子激动剂结合的δ阿片受体Gi复合物的冷冻电镜结构有助于发现偏置化合物
【通讯作者】
Jianfeng Liu 华中科技大学生命科学与技术学院，科技部国际传感生物学与技术研究中心，教育部分子生物物理重点实验室，细胞信号传导实验室
【第一作者】
Lin Cheng 四川大学华西医院麻醉科，麻醉与重症监护实验室，麻醉学转化医学国家地方联合工程研究中心，生物治疗国家重点实验室，电子科技大学四川省人民医院耳鼻咽喉头颈外科
【摘要】
δ阿片受体（δOR）在调节人类感觉和情绪方面起着关键作用。与Mu阿片受体不同，因其产生药物依赖的风险较低，是吸引药物研发的靶标。尽管δOR具有潜在的应用价值，但它的药理学特性仍然知之甚少，包括小分子激动剂的激活机制及其所参与的复杂信号通路，以及与潜在副作用的关系。在本研究中，我们使用冷冻电镜（cryo-EM）以确定δOR-Gi复合物与小分子激动剂（ADL5859）结合时的结构。此外，我们设计一系列探针检查关键的受体-配体相互作用位点并确定涉及信号偏差的区域。使用ADL06作为化学工具，我们阐明了δOR的β-arrestin通路与其生物学功能（例如镇痛耐受性和惊厥活动）之间的关系。值得注意的是，我们发现δOR的β-arrestin募集可能与胃肠道运动减弱有关。这些发现增强了我们对δOR结构、信号通路和生物学功能的理解，为基于结构的药物发现铺平了道路。
【摘要】
术后认知功能障碍（POCD）是一种普遍的神经系统并发症，可在麻醉或手术后数天、数月甚至数年内损害学习和记忆功能。POCD与肠道微菌群组成的改变（菌群失调）密切相关，但伴随的代谢变化及其在肠脑通信和POCD发病机制中的作用尚不清楚。本研究发现，麻醉/手术可诱导老龄小鼠肠道吲哚胺2，3-双加氧酶（IDO）表达和活性增高，从而使肠道色氨酸（TRP）代谢转向更多IDO催化的犬尿氨酸（KYN）和较少的肠道细菌分解代谢吲哚乙酸（IAA）。麻醉/手术和腹腔内注射KYN都会诱导与空间学习和记忆受损相关的KYN水平升高，而膳食补充IAA可减轻麻醉/手术引起的认知损伤。从机制上讲，麻醉/手术增加了小肠固有层中产生干扰素γ（IFN-γ）的1组固有淋巴样细胞（ILC1），KYN与TRP的比值升高表明肠道IDO表达和活性增高。IDO抑制剂1-MT和靶向IFN-γ或ILC的抗体可减轻麻醉/手术诱导的认知功能障碍，表明肠道ILC1增殖及其IFN γ诱导的IDO上调可能是介导POCD时KYN通路偏盛的主要途径。肠道中的ILC1-KYN通路可能是POCD的一个有前景的治疗靶点。
【题目】
【通讯作者】
【第一作者】
【摘要】
背景： 氢气和微藻存在于自然环境之中。我们的研究目的是将氢气和生物纳米微藻结合，扩展脓毒症的治疗选择。
【题目】
低危型甲状腺微小乳头状癌患者主动监测中的决策冲突
【通讯作者】
【第一作者】
【摘要】
重要性：在国际上，主动监测在管理低危型甲状腺微小乳头状癌中被证明是有益和安全的。然而，对于低危型甲状腺微小乳头状癌患者来说，选择主动监测是一个艰难的治疗决策。
10.Xin Wei#, Fei Xing, Yaowei Xu, Fan Zhang, Dan Cheng, Yinhui Zhou, Fei Zheng, and Wei Zhang*. Preoperative gut microbiota of POCD patients induces pre- and postoperative cognitive impairment and systemic inflammation in rats. J Neuroinflammation. 2024 Sep 12. PMID: 39267080
【题目】
POCD患者术前肠道菌群诱发大鼠术前及术后认知障碍和全身性炎症
【通讯作者】
张卫 郑州大学第一附属医院麻醉与围术期及疼痛医学部
【第一作者】
【摘要】
背景：术后认知功能障碍（POCD）常见于老年术后患者。术前肠道菌群在POCD中的作用越来越受到关注，但其潜在机制尚不清楚。这项研究旨在探讨术前肠道菌群对POCD的影响。
方法：这项研究通过前瞻性标本采集和回顾性盲法评估研究分析POCD患者术前肠道菌群，将POCD患者术前肠道菌群移植到接受抗生素处理的大鼠体内，通过腹部手术建立POCD模型，以探讨术前肠道菌群对术前及术后认知功能和全身性炎症的影响。使用16S rRNA测序分析肠道菌群，通过Morris水迷宫测试来评估大鼠的学习和记忆能力。用ELISA法测定血清和海马体中的炎症细胞因子TNF-α、IL-1β和IL-6。用免疫荧光染色检测小胶质细胞的Iba-1。
结果：根据术后MMSE评分的下降情况，24例患者被诊断为POCD，并与24例对照组患者进行配对。与对照组患者相比，POCD患者的BMI较高，术前MMSE评分较低；术前肠道菌群丰度较低，但分布较广，厚壁菌丰度下降，变形菌丰度增加。与移植对照组患者术前粪便样本的大鼠相比，移植POCD患者术前粪便样本的大鼠体内脱硫杆菌丰度增加，认知功能下降，血清中TNF-α和IL-1β水平升高，海马体中TNF-α水平和小胶质细胞活化程度升高。此外，相关性分析显示大鼠体内脱硫杆菌丰度与血清TNF-α水平呈正相关。随后，研究者对大鼠进行腹部手术，以研究术前肠道菌群对术后的影响，观察到手术确实引起POCD和炎症反应。值得注意的是，与移植对照组患者术前粪便样本的大鼠相比，移植POCD患者术前粪便样本的大鼠表现出认知障碍加重、血清和海马体中TNF-α、IL-1β和IL-6水平升高、海马体中小胶质细胞的活化增加。
结论：这项研究结果表明，POCD患者术前肠道菌群可诱发大鼠术前认知障碍，加重术后认知障碍及全身性炎症。针对肠道菌群来调节炎症可能是预防POCD的一种很有潜力的方法。
【题目】
小胶质细胞通过吞噬兴奋性突触介导骨折手术小鼠模型中的记忆功能障碍
【通讯作者】
【第一作者】
【摘要】
认知障碍是接受外科手术的患者常见的并发症，但导致这种障碍的神经机制仍不明确。手术通常会导致胶质细胞活化和神经元兴奋性降低，这两者都会导致术后认知功能障碍（POCD）。然而，神经元-胶质细胞之间的交互对话在POCD病理中发挥的作用尚不清楚。通过整合转录组和蛋白质组学分析，研究者发现POCD小鼠模型中的补体级联反应和小胶质细胞吞噬信号通路被激活。手术后，与突触前成分结合的补体C3而非C1q显著增加。这导致兴奋性突触减少、兴奋性突触传递下降，并导致小鼠出现记忆障碍。通过敲除C3ar1基因或抑制p-STAT3信号传导，研究者成功地阻止了神经元兴奋性降低并减轻了小鼠模型的认知障碍。因此，靶向C3aR和下游p-STAT3信号通路可作为减轻POCD的潜在治疗策略。
【题目】
富含色氨酸饮食对Htr7+调节T细胞在减轻脂多糖诱导的神经炎症和认知障碍中的作用
【通讯作者】
Long Wang 中国人民解放军总医院第一医学中心疼痛科
傅强 中国人民解放军总医院第一医学中心麻醉科
【第一作者】
Dinghao Xue 中国人民解放军总医院第一医学中心麻醉科，首都医科大学附属北京同仁医院麻醉科
Xu Guo 中国人民解放军总医院第一医学中心麻醉科
Jingjing Liu 中国人民解放军总医院第一医学中心麻醉科，中国人民武装警察部队总医院麻醉科
【摘要】
背景：神经炎症是阿尔茨海默病、精神分裂症和老年性认知功能衰退等神经退行性疾病的重要致病机制。调节性T细胞（Tregs）具有强大的抗炎特性，可以调节由中枢神经系统炎症反应引起的神经退行性疾病。然而，调节性T细胞对神经炎症相关的认知障碍的作用仍不清楚。表达与神经系统相关的独特基因（包括编码血清素受体5-HT7的Htr7基因）的Htr7+调节性T细胞很可能发挥着关键作用。
方法：用富含色氨酸的食物（色氨酸含量为0.6%）或正常食物（色氨酸含量为0.16%）喂养小鼠。向8周龄的C57BL/6J小鼠的脑室内注射脂多糖（LPS），以建立神经炎症介导的认知障碍模型。采用流式细胞术测量调节性T细胞的活化和浸润。将原代调节性T细胞分别与原代CD8+T细胞和原代小胶质细胞共培养，用于在体外验证5-HT和5-HT7受体对调节性T细胞的影响。在调节性T细胞移植到重组活化基因1（Rag1−/−）小鼠体内之前，在体外用慢病毒转染调节性T细胞，使Htr7的表达被敲低。
结果：这项研究发现，富含色氨酸的饮食可逆转由LPS诱导的认知障碍和外周血中5-HT水平的下降。富含色氨酸的饮食可使外周血中5-HT的水平升高，进而促进Htr7+调节性T细胞的增殖和活化。此外，富含色氨酸的饮食还可通过激活Htr7+调节性T细胞来减轻LPS介导的神经炎症。研究还发现5-HT和5-HT7受体可增强调节性T细胞对CD8+T细胞和小胶质细胞的免疫抑制作用。在Rag1−/−小鼠中，Htr7+调节性T细胞可减轻LPS诱导的神经炎症和认知障碍。
结论：这项研究揭示了Htr7+调节性T细胞可通过抑制CD8+T细胞向大脑的浸润和小胶质细胞的过度激活来减轻神经炎症并防止神经元损伤，从而改善LPS诱导的认知障碍。这些发现为神经炎症和认知障碍的治疗提供了包括调节性T细胞的新靶点。
【题目】
苯甲酸酯类防腐剂对人类和大鼠类固醇5α还原酶1的抑制作用：全面的3D-QSAR和计算分析
【通讯作者】
【第一作者】
【摘要】
对羟基苯甲酸酯类是用于个人护理产品、化妆品和药品的防腐剂。类固醇 5α 还原酶1（Steroid 5α-reductase 1，SRD5A1）存在于大脑中，通过催化睾酮向双氢睾酮的转化来参与神经类固醇的生成。本研究旨在评估九种苯甲酸酯防腐剂对人SF126胶质母细胞瘤细胞和大鼠脑微粒体中SRD5A1的影响，特别是SF126细胞中双氢睾酮的生成情况。结果表明，对羟基苯甲酸甲酯、乙基、丙基、丁基、己基、庚基、壬基、苯基和苄基苯甲酸酯对人SRD5A1均有抑制作用，其中壬基苯甲酸酯的抑制效果最强（7.59 μM）。此外，动力学分析表明，苯甲酸酯作为混合/非竞争性抑制剂显著减少SF126细胞中双氢睾酮的产生。尽管大鼠SRD5A1对对羟基苯甲酸酯的敏感性较低，但分子对接分析表明，对羟基苯甲酸酯能与人和大鼠SRD5A1的NADPH结合位点结合。总之，这些研究结果揭示了对羟基苯甲酸酯对SRD5A1的抑制作用及其结合机制，强调它们在激素调节中的潜在影响。
【题目】
【通讯作者】
【第一作者】
【摘要】
由于恐惧消退过程极其脆弱，创伤后应激障碍（Post-Traumatic Stress Disorder，PTSD）的有效心理治疗仍面临巨大挑战，而腹侧海马CA1区（vCA1）被认为是恐惧消退的关键枢纽。然而，具体涉及恐惧消退的核心通路和细胞机制仍不清楚。本研究揭示了一条直接通路，即外侧内嗅皮层（Lateral Entorhinal Cortex，LEC）的2a层扇形细胞通过靶向vCA1区中的副发光素表达中间神经元（parvalbumin-expressing interneurons，PV-INs），在恐惧消退学习过程中推动LEC-vCA1脑区之间低频γ波段的振荡同步化。无论是对海马PV-INs还是LEC扇形细胞进行双向调控，都足以促进恐惧消退。通过脑深部电刺激（Deep Brain Stimulation，DBS）或非侵入性经颅交流电刺激（transcranial Alternating Current Stimulation，tACS）对LEC进行γ波调控，增强vCA1区内的PV-IN活动，也能够有效促进恐惧消退。这些发现表明，LEC-vCA1通路通过低频γ波段的振荡活动形成了一种自上而下的调控模式，进而促进恐惧消退。最后，将低频γDBS和tACS应用于持续性PTSD小鼠模型上表现出的显著疗效，表明LEC-vCA1通路可作为潜在的神经调控靶点，用于消除创伤记忆。
【题目】
缺血预适应诱导的血清外泌体miR-133a-3p通过靶向LTBP1和PPP2CA改善心肌梗死后修复
【通讯作者】
【第一作者】
【摘要】
背景：缺血预适应诱导的血清外泌体（Ischemic Preconditioning-induced serum exosomes，IPC-exo）可保护大鼠心脏免受心肌缺血/再灌注损伤，但IPC-外泌体是否能调节心肌梗死（MI）后的替代性纤维化及其内在机制仍不清楚。微小RNAs（miRs）是外泌体的重要载体，在心脏保护中发挥着重要作用。我们旨在研究IPC-外泌体是否通过转移具有心脏保护作用的miRs以调节心肌梗死后的替代性纤维化及其作用机制。
研究方法：对从对照组（Con-exo）和IPC组成年大鼠血清中提取外泌体进行鉴定和分析，并注射到结扎后心肌梗死大鼠的心内。利用高通量miR测序鉴定其miRs图谱，以确定用于生物信息学分析的靶miRs。荧光素酶报告基因测定证实了所选miRs的靶基因。给结扎后的心肌梗死大鼠心内注射转染选定的miRs antagomir或antagomir NC（negative control）组的IPC-exo。检测心肌梗死后4周的心脏功能和替代性纤维化程度。
结果：IPC-exo对过度替代性纤维化具有心脏保护作用。经MiR测序和 RT-qPCR鉴定，miR-133a-3p在IPC-exo和Con-exo之间差异最大。MiR-133a-3p直接靶向潜伏转化生长因子β结合蛋白1（Latent transforming growth factor beta binding protein 1，LTBP1）和蛋白磷酸酶2催化亚基α同工酶（Protein Phosphatase 2, Catalytic subunit, Alpha isozyme，PPP2CA）。KEGG分析显示，转化生长因子-β（Transforming Growth Factor-β，TGF-β）是miR-133a-3p最富集的信号通路之一。与注射转染miR-133a-3p antagomir NC的IPC-exo相比，转染miR-133a-3p antagomir的IPC-exo会降低IPC-exo对心肌梗死大鼠过度置换纤维化和心功能增强的保护作用，同时增加 LTBP1、PPP2CA和TGF-β1的信使RNA和蛋白表达。
结论：IPC-exo通过转移miR-133a-3p抑制心肌梗死后的过度替代性纤维化并改善心脏功能，其机制与直接靶向LTBP1和PPP2CA以及间接调节TGF-β通路有关。我们的发现提供了IPC诱导的外泌体miR-133a-3p对心脏修复的潜在治疗作用证据。
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2024-11-25 00:12 上传
指导老师简介：徐世元
南方医科大学珠江医院麻醉科学术带头人，主任医师、博士研究生导师、博士后合作导师；
中华医学会麻醉学分会九至十二届委员；中华医学会麻醉学分会十至十二届产科麻醉学组副组长；广东省医学会麻醉学分会第九届主任委员；中国高教育学会医学高等教育分会麻醉学高等教育学组常务理事；广东省卫计委麻醉质量控制中心副主任委员；广东省广东省医院管理协会麻醉学分会副主任委员；中华麻醉学杂志、临床麻醉学杂志编委、国际麻醉学与复苏杂志编常委、麻醉安全与质控杂志编委、麻醉与监护论坛编委、中华大查房杂志编委、中华神经医学杂志特邀编委、广东医学杂志编委、实用医学杂志编委。
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2024-11-25 00:12 上传
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