苯磺酸瑞马唑仑VS甲苯磺酸瑞马唑仑：单独比较盐的毒性没有意义

竹叶青2016 · 发表于 2019-9-18 09:48:19

瑞马唑仑由德国Paion公司开发，是一种短效GABAa受体激动剂，苯二氮卓类中枢神经系统药物。
药物与磺酸成盐后具有溶解度增加、溶解速率加快、稳定性增强、引湿性降低以及晶型更稳定等优点，且磺酸盐药物在改善有机弱碱性药物的机械性质，诸如流动性、黏合性、可压缩性等方面也具有独特的优势，因此通过与磺酸成盐是一种提高有机弱碱药物成药性的重要手段。据悉，德国Paion公司的瑞马唑仑采用的盐型是苯磺酸盐。然而，“甲苯磺酸瑞马唑仑”在已发表的化合物的基础上，仅仅改变了该品种的盐型，并且宣称“甲苯磺酸盐的毒性低于苯磺酸盐”，这种说法并不合理，毕竟原研公司遗漏一个更优的盐型是不太可能的。
我们根据现有证据来对比一下两种盐的使用情况及安全性。
首先是使用广泛性：1，从工业使用率来看，苯磺酸盐占0.8%，甲苯磺酸盐占0.4%[1]。其中口服制剂苯磺酸盐占0.6%，甲苯磺酸盐占0.3%；注射剂型苯磺酸盐占1.4%，甲苯磺酸盐占0.5%[2]。2，根据汤森路透统计结果，目前处于临床研发阶段和已经上市的磺酸盐药物有两百余种，其中苯磺酸盐类有40种，甲苯磺酸盐类有39种[3]。

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其次，甲苯磺酸盐作为药用盐的用途不是很广泛，目前只有两种API（活性药用成分）被配制成甲苯磺酸盐，一种口服给药（oral application Sorafenib-tosylate）和一种用于静脉内给药（Bretylium- tosylate）[4]。根据FDA批准的给药途径，苯磺酸盐可用于口服、静脉、经皮和眼科用药；而甲苯磺酸盐仅被批准口服和静脉给药。

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此外，虽然两种盐均未通过美国GRAS认证，该指标为 FDA 评价食品添加剂的主要安全性指标。但是在Stahl and Wermuth药物盐分级系统中，两者均为2类盐[1]，2类盐为人体内不存在，但一般被认为安全的物质。
以上数据可见，苯磺酸盐和甲苯磺酸盐都可作为药用盐安全使用于药物中，而且苯磺酸盐使用率高于甲苯磺酸盐。
然而，在两种瑞马唑仑药物中，苯磺酸盐和甲苯磺酸盐只是化合物结构的一部分，单独讨论盐的毒性大小似乎没有很大意义。
根据相关专利所述，笔者发现，事实上，注射用苯磺酸瑞马唑仑与甲苯磺酸瑞马唑仑最大的不同点在于：
1.稳定性：基于盐型筛选的结果，甲苯磺酸瑞马唑仑热稳定性低，只有在2-8℃下避光储藏才能保证产品质量，不得冷冻；而苯磺酸瑞马唑仑避光贮藏，热稳定性较好，可以在室温保存，相比较之下运输贮藏更经济便捷。（来源：WO 2013/029431）
2.辅料安全性：据悉，苯磺酸瑞马唑仑辅料为乳糖及右旋糖苷，安全性高；甲苯磺酸瑞马唑仑辅料含有β-环糊精衍生物，然而该辅料用于注射药物时，在安全性和有效性方面仍存在问题。使用该品时，应严格限制环糊精的残留量，因其静脉注射时可能有严重的肾毒性，且由于其水溶性较低，非肠道给药可能造成肾脏损害、引起溶血性及注射部位坏死等毒副反应，无法满足静脉给药的需求。（来源：CN 107198691A）
苯磺酸瑞马唑仑起效快，代谢迅速且代谢产物活性低，可以减少药物之间的相互作用，具有良好的有效性和安全性，笔者认为，值得期待！

笔者：竹叶青

【参考文献】
[1] Thackaberry, Evan A . Non-clinical toxicological considerations for pharmaceutical salt selection[J]. Expert Opinion on Drug Metabolism & Toxicology, 2012, 8(11):1419-1433.
[2] Paulekuhn G S , Dressman J B , Saal C . Trends in Active Pharmaceutical Ingredient Salt Selection based on Analysis of the Orange Book Database[J]. Journal of Medicinal Chemistry, 2007, 50(26):6665-6672.
[3] Thomson Reuters Integrity. [2018-02-07]. https: // integrity. thomson-pharma.com/integrity /xmlxsl
[4] Saal C , Becker A . Pharmaceutical salts: a summary on doses of salt formers from the Orange Book.[J]. European Journal of Pharmaceutical Sciences Official Journal of the European Federation for Pharmaceutical Sciences, 2013, 49(4):614-623.
[5] 傅超美.药用辅料学[ M ].北京: 中国中医药出版社,2008:10,43-48.

greatstone · 发表于 2019-9-18 15:46:35

期待国内制药企业赶超欧美

zhupeilei · 发表于 2019-9-19 09:34:25

宜昌人福的苯磺酸瑞马唑仑值得期待！！

wtt001002 · 发表于 2019-9-19 09:40:23

光常温避光保存，稳定性好这点，就吊打甲苯磺酸瑞马唑仑了吧

xtlong · 发表于 2019-9-19 10:31:03

本帖最后由 xtlong 于 2020-7-21 00:38 编辑

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xtlong · 发表于 2019-9-19 10:32:57

本帖最后由 xtlong 于 2020-7-21 00:38 编辑

10987654321

wtt001002 · 发表于 2019-9-19 11:14:54

xtlong 发表于 2019-9-19 10:31

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既然比较没有意义，还写一篇比较的文章是为了啥

你可能是没看到过宣传甲苯磺酸优的

非.鱼 · 发表于 2019-9-19 11:50:48

管他谁谁谁，能为中国医药行业带来发展的都是好的，力挺！！！

wtt001002 · 发表于 2019-9-19 11:51:01

xtlong 发表于 2019-9-19 10:32

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既然比较没有意义，还发篇文章专门不客观的比较一下，作者怕是人福的吧

是不是人福的不知道，你很明显是恒瑞的哟

wjj12345678 · 发表于 2019-9-19 11:52:34

xtlong 发表于 2019-9-19 10:31
既然比较没有意义，还写一篇比较的文章是为了啥

请你用眼睛看一看，单独比较盐的毒性这几个字认得吗？

cassiel_y · 发表于 2019-9-19 12:31:00

xtlong 发表于 2019-9-19 10:31

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既然比较没有意义，还写一篇比较的文章是为了啥

因为恒瑞医药曾经发文比较两种盐的毒性。而文章反驳说这么比较没有意义，具体应该怎么看待两种盐型，文中也多角度列举了证据，这就是原因。您怕是着急回复，文章都没看完没看清楚吧。

cassiel_y · 发表于 2019-9-19 12:42:19

xtlong 发表于 2019-9-19 10:32

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既然比较没有意义，还发篇文章专门不客观的比较一下，作者怕是人福的吧

就是因为作者发现单独比较盐型没有意义，所以才写一篇文章。文中参考文献有，证据截图有，专利引用有，您还要说文章不客观，不客观的怕是您吧。人家作者什么单位重要吗？您这态度也让人对您的背景产生怀疑呢！

江南狗王可以吗 · 发表于 2019-9-19 12:43:05

xtlong 发表于 2019-9-19 10:32

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既然比较没有意义，还发篇文章专门不客观的比较一下，作者怕是人福的吧

作者是人福的，你怕是恒瑞吧？发个文章就急眼了吗？请您先把文章看完，半吊子就别出来丢人现眼可以吗

江南狗王可以吗 · 发表于 2019-9-19 12:50:15

xtlong 发表于 2019-9-19 10:31

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既然比较没有意义，还写一篇比较的文章是为了啥

您真是时代浪尖的弄潮儿，学术界的天鹰跑，医药圈的二郎神

fir0907 · 发表于 2019-9-19 12:53:47

保存简单，这点好，不费事

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