苯磺酸瑞马唑仑与甲苯磺酸瑞马唑仑之辨：单独比较盐的毒性没有意义?

海东青2019

瑞马唑仑由德国Paion公司开发，是一种短效GABAa受体激动剂，苯二氮卓类中枢神经系统药物。

药物与磺酸成盐后具有溶解度增加、溶解速率加快、稳定性增强、引湿性降低以及晶型更稳定等优点，且磺酸盐药物在改善有机弱碱性药物的机械性质，诸如流动性、黏合性、可压缩性等方面也具有独特的优势，因此通过与磺酸成盐是一种提高有机弱碱药物成药性的重要手段。德国Paion公司的瑞马唑仑采用的盐型是苯磺酸盐。

然而，近期有一种说法认为甲苯磺酸瑞马唑仑在已发表的化合物的基础上，仅仅改变了该品种的盐型。并且对甲苯磺酸盐的毒性低于苯磺酸盐的临床证据也有所质疑，认为“原研公司”完全不可能遗漏一个更优的盐型。针对这种言论，实在感悟良多，下面与诸位同道分享：

首次，原研公司可不可能遗漏一个更优的盐型呢？这个问题是很有水平的，但是要回答这个问题，就要看透所谓“仅仅改变了该品种的盐型”背后的关键信息！即并非“怎么改”，而是“为什么改”。比原研有效则改，科学合理必要则改，若这些理由都不成立，或者都未经验证，那当初为了什么而改？引用片面文献，是理性探讨还是恶意误导？实在有点民科质疑CFDA的感觉。

其次，磺酸瑞马唑仑VS甲苯磺酸瑞马唑仑之辨的背后，药物临床研发到底是在追求“落后产能”，还是“更优价值”？

一、苯磺酸盐和甲苯磺酸盐是“改盐”主要方向

根据汤森路透统计结果，目前处于临床研发阶段和已经上市的磺酸盐药物有两百余种，其中苯磺酸盐类有40种，甲苯磺酸盐类有39种，两者大致齐平。在药用盐的给药途径方面，苯磺酸盐和甲苯磺酸盐都被批准口服和静脉给药。但值得玩味的是，一些文章会将苯磺酸盐和甲苯磺酸盐工业使用率进行对比，从而证明前者使用更加广泛，这种将工业用途与医药用途混为一谈的清奇脑回路是完全没有参考价值的，据笔者了解目前没有证据表明在医用领域内苯磺酸盐使用率显著高于甲苯磺酸盐。

在李少群，莫自耀发表的《链烷基苯磺酸钠对小鼠睾丸细胞毒性作用研究》中显示，小鼠每日经口染毒直链烷基苯磺酸钠 645、323mg/kg，同时设空白和阳性对照组，分别染毒一天和连续三及五天，用常规病理、电镜和酶组织化学技术进 行观察，结果发现，LAS 实验组睾丸组织病理形态学改变随着染毒剂量和时间的增加而明显加重，生精细胞线粒体凝聚性空泡变性；SDH、LDH、ACP 酶活性显著下降，提示苯磺酸盐具有一定的生殖毒性。而甲苯磺酸盐的生殖毒性尚未有报道，患者应用更安全。

二、苯磺酸盐和甲苯磺酸盐的稳定性怎么样？

根据注射用甲苯磺酸瑞马唑仑稳定性报告显示，其50mg规格制剂在40℃±2℃、RH75%±5%条件下考核6个月、在25℃±2℃、RH60%±10%条件下考核24个月、在2℃~8℃、RH60%±10%条件下考核24个月，杂质、最大未知单杂和异构体基本无变化，总杂含量和酸度等各项考核指标与考核前无明显差异。

此外，据国家已经报批的注射用甲苯磺酸瑞马唑仑（瑞倍宁）说明书的指导储存条件为：遮光、密封，25℃以下保存。对比苯磺酸瑞马唑仑不存在热稳定性低，难以运输贮藏的问题。

三、、苯磺酸盐和甲苯磺酸盐的辅料安全问题

瑞马唑仑药物组合物一项专利谈到甲苯磺酸瑞马唑仑辅料含有β-环糊精衍生物，β-环糊精衍生物是否引起不良反应一直是人们的关注的热点。据悉，注射用甲苯磺酸瑞马唑仑（瑞倍宁）的辅料不含环糊精衍生物，不存在相关风险。而且目前β环糊精其实已经广泛应用于食品和制药领域，安全性其实已经被各界公认。

但苯磺酸瑞马唑仑辅料为乳糖及右旋糖苷，其中乳糖（残留蛋白）是一种具有风险的过敏性杂质。如2017年药物警戒风险评估委员会（PRAC）针对牛奶蛋白过敏的患者使用甲泼尼龙后出现了严重过敏反应，建议含有乳糖的甲泼尼龙注射剂可能含有痕量牛奶蛋白，不能用于对牛奶中蛋白质有已知或怀疑过敏的患者。2019年我国药监局为保障公众用药安全，也颁布了修订含牛源性乳糖药物说明书禁忌和注意事项的相关文件。 　　

综合看来，磺酸瑞马唑仑VS甲苯磺酸瑞马唑仑，后者化学及光学纯度高，具有更高的有效性和安全性，皮肤及呼吸道刺激小，毒性更低等诸多优势。笔者认为，十分值得期待！

cassiel_y

文献出处呢？证据来自哪里呀请问？

wtt001002

原研产品是“落后产能”？？？说话能有点依据吗，连个“片面文献”都没有，Face呢