无阿片麻醉及其在妇科手术中的研究现状

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无阿片麻醉及其在妇科手术中的研究现状      ：中国临床药理学杂志
作者：丁新耘，陈聪敏，张晓慧，兰州大学第一临床医学院；马玉清，兰州大学第一医院麻醉科
随着对伤害性感受和疼痛等概念的进一步认知，最大限度使用非阿片药物控制术中伤害性感受和术后疼痛的无阿片麻醉(OFA)技术得以进一步完善和发展。妇科手术以门诊、日间和微创手术为主，阿片类药物所致的多种药物不良反应(ADR)已成为影响术后恢复和离院的主要因素之一。
同时，妇科患者的术后恶心呕吐(PONV)和术后慢性疼痛(CPSP)的发生率明显高于其他人群，而围术期应用阿片类药物会进一步增加相关风险，严重影响患者术后的短期和长期生存质量。理论上实施OFA将会降低相关风险，但目前仍存在诸多争议，本文就OFA在妇科手术中的研究现状和现存争议重点展开阐述。
1.实施OFA技术的常用药物和技术
国际疼痛学会最新修订的概念明确强调了伤害性感受和疼痛的差异。处于全麻状态下的患者由于缺失相应的感觉和情绪情感体验，麻醉医师不应将术中观察到的自主神经系统对伤害性感受的反应视为“疼痛”，因此阿片类药物可被具备抗伤害性感受作用的其他药物替代。
目前，OFA被广泛认可的定义为ELKASSABANY等提出的“一种贯穿住院期间的围术期护理策略，最大限度使用非阿片类药物进行麻醉和镇痛，并保留阿片类药物以控制其他药物无法缓解的重度急性疼痛”。在围术期常用的非阿片类药物中，α2受体激动药(以右美托咪定为主)和氯胺酮因兼具镇静及抗伤害性感受作用而成为主要药物，辅助药物包括对乙酰氨基酚、非甾体抗炎药、利多卡因、加巴喷丁类药物和地塞米松等。
非阿片技术包括椎管内麻醉、伤口局部浸润和外周区域阻滞麻醉等。临床应用中还需重点关注上述药物和技术的潜在ADR，其中加巴喷丁类药物因镇痛和阿片节俭化效果不明显，但严重不良事件(如呼吸抑制)的发生率显著增加，目前不推荐围术期使用。
2.OFA技术在妇科手术中的研究现状
通过检索PubMed、EmBase、CENTRAL、知网、维普、中国生物医学文献等数据库，共获取13篇已发表的相关研究，其中4项因年代久远或仅为病例报告等原因而被排除，其余9项被纳入讨论。上述研究涉及多个国家，其中2项在国内开展，包含开腹手术、腹腔镜手术、宫腔镜手术和经阴道穿刺取卵术等常见类型。所有研究均将OFA方案作为干预组，常规阿片类麻醉(opioid-based anesthesia，OBA)方案作为对照组。
OFA方案以单独或联合使用α2受体激动药和氯胺酮为主，利多卡因等作为辅助药物，同时联合丙泊酚和吸入性麻醉药。约半数研究未报告术后用药方案，其余均将对乙酰氨基酚和非甾体抗炎药用作主要镇痛药物，并保留阿片类药物用作重度疼痛的补救镇痛。
文献均用单右美托咪定作为OFA方案，其诱导剂量为0.5～1.0μg·kg-1，持续输注5～10min，然后联合丙泊酚1.5～2.0mg·kg-1诱导，维持使用0.5μg·kg-1追加(门诊手术)或0.2～1.5μg·kg-1·h-1从低剂量持续输注，同时联合丙泊酚或七氟醚。3项研究用α2受体激动药联合氯胺酮的方案，其中BHOI等(n=25)用右美托咪定联合氯胺酮，FORGET等(OFA组n=118，OBA组n=403)用可乐定联合氯胺酮，上2项研究为会议摘要和回顾性研究，均未报告具体方案；MASSOTH等(n=76)用0.6μg·kg-1右美托咪定输注7min后联合0.15mg·kg-1艾司氯胺酮及丙泊酚诱导，维持使用0.3μg·kg-1·h-1右美托咪定、0.15mg·kg-1·h-1艾司氯胺酮和七氟烷。
ABOELELA等(n=34)仅在诱导期使用了0.5mg·kg-1氯胺酮，同时辅以静脉输注1.5mg·kg-1利多卡因、咪达唑仑3mg和丙泊酚诱导，维持使用1.5mg·kg-1·h-1利多卡因、丙泊酚和七氟醚。非阿片技术已广泛应用于多模式镇痛，并被证实可改善患者预后。
常用区域神经阻滞技术包括腹横肌平面阻滞、腰方肌阻滞和腹直肌鞘阻滞等。但目前在OFA中较少开展，仅2项研究采用了上述技术，其中，BHOI等在干预组和对照组中均联合使用超声引导腹直肌鞘阻滞，肖兴鹏等(n=25)在既往有哮喘史的患者中联合应用帕瑞昔布钠和硬膜外麻醉作为OFA方案。上述结果均不具普适性，需进一步研究以评估上述技术在妇科手术中的可行性。
3.OFA技术在妇科手术中的可行性及其优势
由于尚无公认的伤害性感受水平监测标准，研究通常选择将围术期血流动力学指标、术后疼痛评分和镇痛药消耗量作为主要结局指标来评估OFA技术的可行性。SARAVANAPERUMAL等报告术中和术后的平均动脉压(MAP)、术后镇痛药消耗量和30min后的疼痛数字评定量表(NRS)评分差异均无统计学意义，而OFA组术中第5、10和15min(71.19vs75.97，69.90vs75.87和69.13vs73.75次/分)和术后5、10、15min(69.48vs75.77，71.01vs76.89和72.40vs77.59次/分)的平均心率和术后前20min的NRS疼痛评分均显著降低(均P＜0.05)。
GAZI等用镇痛伤害感受指数(ANI)来监测术中伤害性感受，其值范围为0～100，ANI＜50被定义为存在中重度伤害性感受，结果显示，OFA组术中第5和10min的平均ANI均显著低于OBA组(49.11vs60.52和52.37vs64.83，均P＜0.05)，同时术中第5、10和20min的MAP均显著增加，但低于基线值(均P＜0.05)，提示术中早期的抗伤害性感受可能不足；然而，OFA组术后第30min的MAP显著低于OBA组(P＜0.05)，拔除喉罩时和术后第5、10和30min的心率也均较OBA组显著降低(均P＜0.01)。
此外，术中心率、术后疼痛视觉模拟评分(VAS)和镇痛药消耗量差异均无统计学意义(均P＞0.05)。CHEN等报告OFA组术后24h的中位舒芬太尼消耗量较OBA组显著降低(4vs6μg，P＜0.05)，同时术后第2、4和6h的静息和咳嗽时的VAS疼痛评分也均显著降低(均P＜0.05)。
HAKIM等报告OFA组在诱导后、插管后、建立气腹时、手术结束时和拔管后的平均心率(75vs81，80vs92，76vs85，80vs86和85vs95次/分)和平均MAP(80vs85，85vs98，90vs100，87vs95和90vs98mm-Hg)均显著低于OBA组(均P＜0.05)，且更稳定，术后最大NRS疼痛评分(中位数为3vs4分)、首次补救镇痛时间［(40.50±8.25)vs(35.6±6.70)min］和总体补救镇痛次数(30vs35例患者需≥1次补救镇痛)也均显著优于OBA组(均P＜0.05)。其余研究也报告了OFA组不劣于甚至优于OBA组的结局数据，同时无研究报告因术中抗伤害性感受不足所致的相关并发症(如术中知晓、严重心动过速或高血压等)。因此，OFA在妇科手术中有较强的可行性。
妇科患者作为PONV和CPSP的高危人群，理论上开展OFA有利于降低上述风险。ABOELELA等(4vs16例)和HAKIM等(恶心7vs17例，呕吐3vs11例)均报告了PONV发生率较OBA组显著降低(均P＜0.05)；CHEN等报告PONV发生率(26.3%vs68.4%，P＜0.001)和止吐药需求率(5.3%vs28.9%，P＜0.05)均显著降低；其余5项研究均报告无显著差异。上述结果表明，OFA可能会降低PONV的发生率，但仍需开展进一步研究。
目前，尚无研究报告CPSP的发生率，但阿片节俭化的多模式镇痛已被证实可降低CPSP风险。纳入研究还报告了OFA的优势，包括①可降低术中丙泊酚消耗量：SARAVANAPERUMAL等［(150.00±32.76)vs(184.84±18.05)mg，P＜0.001］和HAKIM等［(5.5±1.2)vs(6.3±1.4)mg·kg-1·h-1，P=0.01］均报告能显著降低消耗量；②可降低阿片类药物的ADR发生率：CHEN等和ABOELELA等均报告能显著降低术后首次排气时间、肠梗阻、便秘等阿片类相关不良事件的发生率；③可增强患者术后恢复质量(quality of recovery，QoR)：SARAVANAPERUMAL等［QoR-15总分为(129.00±6.06)vs(125.16±6.64)分，P＜0.05］和HAKIM等(中位QoR-40总分为190vs175分，P＜0.05)均表明能显著增加术后QoR评分。
此外，肖兴鹏等纳入了既往有哮喘史的患者，结果显示，术中哮喘发生率有所下降(1vs6例，P＞0.05)，但差异无统计学意义。另有研究显示，OFA可缩短出院时间和降低医疗成本，并可改善癌症患者的远期预后，但针对妇科患者尚需进一步研究。
4.OFA技术在妇科手术中的现存争议
在非阿片药物的诸多潜在ADR中，右美托咪定的致心动过缓作用最受关注。BELOEIL等基于中大型非心脏手术的多中心、开放标签、随机对照研究(n=314)结果显示，OFA组(n=157)的相关严重不良事件发生率显著增加，主要包含术中心动过缓(30vs14例，P＜0.01，其中心率＜45次/分为25vs9例，P＜0.01)和术后低氧血症(110vs94例，P＜0.05)等，并因5例患者出现严重心动过缓而提前终止了研究。
但该研究也因其设计缺陷而遭到同行质疑，包括右美托咪定未给予负荷剂量且长时间输注，其中约21%患者可能超过了最大安全剂量，同时OFA组和OBA组在围术期均使用了多种非阿片药物(包括地塞米松、利多卡因、氯胺酮、对乙酰氨基酚和奈福泮)，超量使用右美托咪定和复合使用多种药物可能会增加ADR发生率，因此该研究结论可能并不可靠。
虽然SARAVANAPERUMAL等和HAKIM等均报告心动过缓的发生率无显著差异，但其亦报告了OFA组术中心率显著降低。此外，MASSOTH等报告OFA组的1例患者因术中持续性心动过缓而使用了阿托品。尽管右美托咪定所致心动过缓可被阿托品拮抗，但不应忽视其潜在心脏停搏风险，针对其安全性目前尚存争议，仍需开展进一步研究。
针对OFA会延长苏醒、拔管和麻醉后恢复室(PACU)停留时间等恢复指标目前也存在争议。BHOI等报告拔管时间显著延长［(17.36±4.37)vs(15.76±4.38)min，P＜0.05］。GAZI等报告拔管［(6.87±1.32)vs(5.43±1.86)min，P＜0.05］和唤醒时间［(8.13±1.11)vs(6.23±1.74)min，P＜0.01］均显著延长。MASSOTH等报告中位PACU停留时间显著延长(50vs69min，P＜0.001)，且进入PACU时(44vs11例)和进入后第15min(22vs4例)的过度镇静［Richmond躁动-镇静评分(RASS)≤-2］发生率均显著增加(均P＜0.001)。
由于上述研究均使用了右美托咪定作为OFA方案，因此上述结果可能与α2受体激动药导致的过度镇静有关。然而，在同样使用α2受体激动药的其他研究中，FORGET等报告PACU停留时间和RASS评分差异均无统计学意义(均P＞0.05)，HAKIM等报告拔管时间和PACU停留时间差异均无统计学意义(均P＞0.05)。此外，ABOELELA等使用氯胺酮和利多卡因的研究显示，拔管时间显著缩短［(4.6±1.0)vs(10.7±1.2)min，P＜0.01］，且中位RASS评分显著升高(0vs-1分，P＜0.01)，可能与其仅在诱导期使用了氯胺酮有关。
由于研究间的结果互相矛盾，尚需进一步开展高质量的临床研究，并需明确不同用药方案之间的差异。针对OFA可降低PONV发生率和术后阿片类药物消耗目前也存在较大争议，部分研究的结果不支持上述结论，因此有学者质疑OFA的应用价值。但本文认为上述质疑并不合理：
①术后阿片类药物消耗受诸多因素影响，本文纳入研究中仅有MASSOTH等报告阿片类药物消耗量差异无统计学意义(12h的中位消耗量为16vs18mg，P＞0.05)，其用无背景剂量的吗啡患者自控补救镇痛方案，而非首选非阿片药物，尽管限制了最大按压次数，但当阿片类药物相对容易获取时其用量可能会增加；②妇科患者作为一个特殊群体，有多重因素共同促进了PONV的发生，但仍有约半数研究报告其发生率显著下降，因此可认为OFA在降低PONV发生率方面仍有较大优势。
5.OFA技术在妇科手术中的局限性
除外上述争议内容，临床开展OFA仍有诸多局限性：
①不同于阿片类药物，几乎所有非阿片药物的安全窗都很窄，同时受天花板效应限制，因此有必要开发一种客观有效的伤害性感受水平监测设备以指导用药。尽管目前已有多种技术开展应用，但是由于缺乏高质量的临床研究以证实其可靠性或已发表的研究间存在争议，因此实际应用尚存限制。
②非阿片药物的潜在ADR和不良药物相互作用不容忽视，除右美托咪定的心动过缓外，尚需关注其他药物的潜在ADR。此外，尽管有研究表明，氯胺酮、利多卡因、右美托咪定和硫酸镁等常用药物之间不存在配伍禁忌，但是目前尚无针对药物体内相互作用的研究，早年研究发现麻醉药物间不良相互作用发生率随用药种类的增多而呈指数式增长，因此尚需开展进一步研究以明确多种药物联用的安全性。
③其局限性还包括缺乏统一的OFA定义，实施方案多样化且部分技术相对复杂，且需要多学科多部门协作等。
6.讨论
阿片类药物作为传统平衡麻醉的核心环节之一，在麻醉发展中扮演了重要角色，但其诸多ADR可能会影响患者康复并可导致严重后果。正确区分伤害性感受和疼痛是OFA理论的基础，开展OFA并不意味着围术期完全杜绝使用阿片类药物，而是最大限度使用非阿片药物，并保留阿片类药物控制重度术后疼痛。
尽管目前研究已充分证实OFA在妇科手术中的可行性，但其仍存在诸多争议内容和局限性，尚需开展进一步研究以寻求最佳方案及可靠的伤害性感受水平监测设备。我国对OFA的研究尚处于起步阶段，受益于对阿片类药物的严格管理制度，其滥用风险相对较低，但我们不能片面地将OFA视为针对欧美国家阿片危机的解决方案，对其应持开放态度。任何新技术的发展都不是一蹴而就的，随着研究进一步深入，阿片类药物最终将会被更安全的非阿片药物所取代，OFA将会成为主流并逐渐更新现有的平衡麻醉概念。

来源：丁新耘,陈聪敏,张晓慧等.无阿片麻醉及其在妇科手术中的研究现状[J].中国临床药理学杂志,2023,39(10):1495-1499.

Naci...

其实这种办法早就有了，
以前椎管内+全麻，术中及术后就很少再用阿片类药物了
只是大家不会无阿片类药物气管插管罢了

qiujiao

阿片类药物并非洪水猛兽，恰当地使用还是可以的。比如，硬膜外镇痛使用吗啡，分娩镇痛使用舒芬太尼，全身多发伤术后使用静脉泵（含舒芬太尼）等，还是要分清“疼痛”来源，对症处理。