胰岛素鼻内给药与术后谵妄的进展

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胰岛素鼻内给药与术后谵妄的进展来源：临床麻醉学杂志

关键词： 胰岛素 鼻内给药 麻醉科

作者：黄青青，雷妮，李胜男，魏瑶，袁[url=]利邦[/url]，巩固，西部战区总医院麻醉科

术后[url=]谵妄[/url]（postoperative delirium，POD）是术后急性的精神紊乱状态，常伴有短暂性的注意力、感受、思维、记忆和睡眠周期障碍。POD的发生是多种危险因素协同作用的结果。目前，非药物干预并未取得很好的临床效果，常用的抗精神病药物干预POD的方案仍存在争议。

目前，尚无理想的预防POD的药物。因此，深入研究POD发生的核心机制并在此基础上寻找新的安全有效便捷的POD防治措施，显得尤为迫切。Stockhorst等研究表明，脑内有胰岛素及其受体的存在，参与多种脑功能活动的调控。

鼻内给予胰岛素后，胰岛素可通过鼻腔中存在的嗅神经周围的脑室系统快速到达中枢脑脊液循环系统，使胰岛素绕过血脑屏障，增加脑内胰岛素水平，能有效避免外周给药的不利影响（如[url=]低血糖[/url]）。现基于POD发生机制探讨鼻内给予胰岛素对POD的预防效应和可能机制，以期为应用鼻内胰岛素预防POD提供参考。

1.POD概述

POD是一种急性认知和注意力障碍，通常发生在术后0～7d，患者常表现为注意力不集中，认知功能障碍，思维混乱和意识水平变化的波动症状。POD不仅会增高患者术后死亡率，严重影响患者的生活质量和建康状况，而且会延长住院时间，增加住院费用，给社会和家庭带来巨大压力。POD的发生主要与年龄、精神药物摄入、器质性脑病史、抗胆碱药物的应用、低氧及水、电解质、酸碱代谢紊乱等有关。

关于POD的发生机制，主要包括神经递质假说、应激反应假说和生物节律学说。Marcantonio等研究表明，30%～40%的POD可以预防。常见的预防措施包括非药物干预和药物干预。非药物干预措施常包括加强与家人和朋友交流、提高睡眠质量和术后早期活动等。

目前，抗精神病药物常为药物干预的首选，但此说法尚存在争议。抗精神病药物的潜在危害大，可能会造成药源性精神症状和急性锥体外症状。作为麻醉科医师，术前对发生POD的高危患者应用不良反应相对较少的药物进行积极干预，具有重要的临床意义。

2.脑内胰岛素概述

胰岛素是一种由胰岛β细胞分泌产生，由51个氨基酸残基组成的小分子蛋白质，分子量为5808Da，是人类发现的第1个能量调控因子，体内唯一的降糖激素，控制蛋白质、糖、脂肪三大营养物质的储存和代谢。由于血脑屏障的存在，胰岛素常被认为不能进入脑内，胰岛素在脑内的作用很少被关注。

1978年Harankova等用放射免疫法在脑脊液中检测到了胰岛素，胰岛素在中枢神经系统中的作用开始得到关注。哺乳动物脑内存在2种类型胰岛素受体（insulin receptor，IR），一种是外周型IR，主要分布在神经元胶质细胞中，浓度较低，与[url=]葡萄糖[/url]代谢相关；另一种为神经型IR，主要分布在神经元中，浓度较高，与学习记忆等相关。

Stockhorst等研究表明，脑内胰岛素与不同受体结合后有独特作用，通过作用于相关的神经环路，影响饮食行为、认知、全身新陈代谢和脑血管功能等。对于脑中胰岛素的外源性研究主要依赖于鼻内给药。与其他给药途径比较，经鼻递送的优势包括无创、易于操作、吸收和起效快速，以及可以避免肝首过消除。

由于胰岛素生物利用度低（约为静脉内推注的3%～8%），鼻内施用胰岛素不易引起全身性不良反应，如低血糖。鼻内给药后，胰岛素可经嗅神经的胞外神经间隙和嗅觉神经通路，通过细胞旁转运和内吞作用快速到达大脑，在脑血管周围空间分布，并激活分布在嗅球（受体表达最高）、大脑皮层、[url=]海马[/url]、下丘脑、小脑、丘脑和垂体等区域神经元的IR，发挥调节脑内代谢和非代谢的功能。

3.脑内胰岛素与POD的发病机制

胰岛素与脑血管调节：术后残留的麻醉药物、术中循环的波动、激素的改变和炎症介质的释放均会影响脑血流和脑细胞功能，引起脑摄氧率下降，导致POD的发生。临床上常用近红外光谱法监测脑血氧饱和度（regional cerebral oxygen saturation，rSO2）的变化，反映脑部氧供和灌注之间的关系，预测POD的发生。

查晓亮等研究表明，在[url=]食管癌[/url]根治术患者单肺通气期间，发生POD的患者rSO2下降比例超过基础值的30%或rSO2实测值低于50%，此数值与非POD患者的rSO2比较，下降更明显，此结果提示脑氧供需失衡、脑组织缺氧均可引起大脑供能不足，造成神经细胞损伤，使脑细胞间信息交换能力下降，导致POD。

Soh等在术后48h对109例无脑血管病或精神病史患者的评估结果表明，基线rSO2值低的患者POD发生的风险增加了7倍。胰岛素作为神经调节剂在大脑中起着重要作用，胰岛素输送不足可能会影响具有高能量需求的相关区域（例如海马）的灌注和皮质活动。鼻内给予胰岛素可快速输送至大脑，结合下丘脑和其他区域的受体，调节血流灌注。

Schilling等研究表明，鼻内给予48例男性志愿者40IU胰岛素后，岛状皮层静息区域和壳状核的血流量增加。此外，Akintola等研究表明，鼻内胰岛素的应用可以增加患者枕骨皮质区和丘脑的组织灌注。黄青青等研究也表明，胰岛素重复滴鼻可增加[url=]胃癌[/url]根治术老年患者术中rSO2，减少POD的发生。

综上所述，胰岛素作为调节外周血和脑血流量的血管活性调节剂，经鼻内给药后，可以快速到达脑内，使脑部血管扩张，脑部灌注增加，降低患者POD的发生率。

胰岛素与炎症：围术期的感染、手术和创伤等可以诱发一系列炎症反应，促使炎症介质肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor alpha，TNF-α）、白细胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）和C反应蛋白（C-reaction protein，CRP）等的释放，这些炎症介质通过被动扩散和主动转运穿过血脑屏障等途径运输至脑内，激活小胶质细胞和星型胶质细胞，持续的小胶质细胞活化会产生一氧化氮、活性氧和促炎因子，危害中枢神经系统，导致神经元和突触功能障碍，引起POD。

Slor等对接受髋部[url=]骨折[/url]手术的患者使用广义估计方程方法对CRP的轨迹进行纵向分析，结果表明，较高的CRP水平与POD相关，提示CRP在POD的潜在病理路径（炎症－血管）中起着重要作用。

张绍刚等研究也表明，术后早期IL-1β和IL-6水平升高是POD的独立影响因素，在用IL-6、TNF-α和IL-1β的复合物刺激的人小胶质细胞培养物中，胰岛素的施用能显著降低单核细胞趋化蛋白-1的产生，增加IL-8释放，导致小胶质细胞对神经元细胞的毒性明显降低。此外，Brabazon等研究表明，胰岛素可以通过减少一氧化氮、活性氧和细胞因子的产生和增强细胞吞噬活性，对BV2小胶质细胞系发挥抗炎作用。

Huang等研究表明，术前重复鼻内给予胰岛素可以预防老年患者[url=]腹腔镜[/url]胃肠道肿瘤根治术后POD的发生，同时降低TNF-α、IL-1β及IL-6水平。以上结果提示，鼻内给予胰岛素可以改善记忆力、增加脑部葡萄糖摄取并减少神经炎症和海马病变体积。因此，鼻内给予胰岛素可能通过降低炎症介质的释放预防患者POD。

胰岛素与睡眠周期：患者术前的紧张情绪会引起睡眠－觉醒周期紊乱，导致下丘脑－垂体－肾上腺轴异常亢进，皮质醇分泌过多，影响认知功能。此外，[url=]睡眠障碍[/url]或睡眠质量下降也会引起促炎因子水平升高、中枢海马神经元损伤数量减少、海马神经元树突棘密度下降、突触的数量、形态学及功能改变、脑白质体积和质量下降，导致患者记忆功能和空间认知功能受损。

手术创伤、疼痛等会进一步加重术前因睡眠－觉醒周期紊乱引起的注意力不集中、情绪波动和认知功能下降，最终导致POD。目前，针对睡眠和昼夜节律调控的健康策略是预防POD的有效方法。

Guo等研究表明，非药物干预改善了一些由睡眠障碍引起的不适且降低了POD发生率，同时使皮质醇浓度降低，褪黑素浓度升高。鼻内给药后，胰岛素可穿过血脑屏障到达中枢神经系统，通过作用于能表达大量胰岛素受体的下丘脑核和边缘结构（如海马），抑制下丘脑－垂体－肾上腺轴的分泌，改善睡眠周期紊乱的现象。

Ritze等研究表明，在夜间睡眠之前鼻内给予胰岛素2周后，血清皮质醇浓度降低，此变化有益于记忆形成。脑内胰岛素可以通过抑制睡眠中主动遗忘的过程，减少对编码新信息的干扰，改善记忆。因此，鼻内给药后，胰岛素可能会通过抑制HPA轴，减少皮质醇的释放，改善睡眠，降低POD发生率。

胰岛素与β-淀粉样蛋白和微管相关蛋白：异氟醚、[url=]丙泊酚[/url]等全身麻醉药物可以增强β－淀粉样蛋白（amyloid β-protein，Aβ）的寡聚和生成以及微管相关蛋白（microtubule-associated protein tau，τ蛋白）的磷酸化，增加对神经的毒性作用，诱导神经元变性甚至凋亡，损伤大脑并影响认知功能，导致POD的发生。

纪木火等和Cunningham等研究均表明，术前脑脊液中磷酸化τ蛋白、总τ蛋白、Aβ-42水平、τ/Aβ40比值和τ/Aβ42比值可以作为预测POD的指标。当鼻内给予胰岛素后，能使淀粉样蛋白前体蛋白的非淀粉样蛋白生成过程增强，淀粉样蛋白生成过程受损，并使参与Aβ代谢的载脂蛋白E蛋白减少，改善认知缺陷和脑胰岛素信号传导障碍，减少Aβ的产生和斑块形成，用于治疗和预防[url=]阿尔茨海默病[/url]。

在与阿尔茨海默病具有相似发病机制的POD中，Li等研究表明，鼻内给予胰岛素可以预防麻醉引发的[url=]认知障碍[/url]，增加突触后密度蛋白95以及海马齿状回中的微管相关蛋白-2的表达。因此，鼻内给予胰岛素可能通过降低τ蛋白过度磷酸化和Aβ的沉积降低POD发生率。

4.小结

鼻内给予胰岛素是一项正在探索的预防POD的方法。经鼻给予胰岛素可通过增加脑部血流量、减轻炎症反应、改善睡眠－觉醒周期的紊乱、降低τ蛋白过度磷酸化、减少Aβ的沉积等途径降低POD发生率。目前，这一方法已经用于AD的防治，但在临床麻醉预防POD的应用罕见。未来，对于胰岛素鼻内给药对POD的预防作用以及具体给药剂量及时间，还需要更多的研究来进一步证实。

来源：黄青青,雷妮,李胜男,魏瑶,袁利邦,巩固.胰岛素鼻内给药与术后谵妄的进展[J].临床麻醉学杂志,2022,38(01):101-10

Naci...

好文章，给大家分享一下，下一步，就是查查相关资料，看看胰岛素鼻内给药的量

千里奔袭只一战

鼻内给药和静脉给药，有啥区别？
这才是关键

Naci...

千里奔袭只一战 发表于 2022-6-23 01:48
鼻内给药和静脉给药，有啥区别？
这才是关键

文中不是说了：
鼻内给予胰岛素后，胰岛素可通过鼻腔中存在的嗅神经周围的脑室系统快速到达中枢脑脊液循环系统，使胰岛素绕过血脑屏障，增加脑内胰岛素水平，能有效避免外周给药的不利影响（如：低血糖）。

Ket

还能绕过，厉害了