珠江视界 | 每月好文NO.7（上）国内麻醉学科文摘 - 新青年麻醉论坛

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2021-11-18 22:47 上传

译者按

南方医科大学珠江医院麻醉科《珠江视界》翻译小组每月通过主题词检索，从PubMed与Web of Science等检索引擎，筛选出近期国内麻醉学科所发表的高质量SCI文献与研究成果，进行摘要导读的同时通过《新青年麻醉论坛》珠江视界专栏以每月好文的方式向全国同道推介。

本期《珠江视界-每月好文》节选2021年10月11至11月10日发表的部分文章。本期内容分为两部分推出。研究来自福建医科大学附属协和医院、北京大学第三医院、南方医科大学珠江医院、徐州医科大学附属医院、天津医科大学总医院等，内容涵盖运动调节肠道菌群变化影响小鼠术后认知功能、脑-心综合征与糖尿病、前扣带皮质对侧投射介导镜像性疼痛等方面。

每月好文（2021.10.11-11.10）

1.Zhongmeng Lai, Weiran Shan, Jun Li, et al. Appropriate exercise level attenuates gut dysbiosis and valeric acid increase to improve neuroplasticity and cognitive function after surgery in mice. Molecular Psychiatry, 2021, Oct18. PMID:34663905

【题目】适当运动可减轻小鼠肠道失调和戊酸增加而改善术后小鼠的神经可塑性和认知功能

【通讯作者】左志义弗吉尼亚大学麻醉科

【第一作者】赖忠盟弗吉尼亚大学麻醉科、福建医科大学附属协和医院麻醉科

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【摘要】

术后认知功能障碍（Postoperative cognitive dysfunction，POCD）每年影响数百万患者的预后。年龄是POCD的一个危险因素。在此，我们发现手术会导致成年小鼠学习和记忆功能障碍。移植手术小鼠的粪菌可导致非手术小鼠学习和记忆障碍。低强度运动可改善手术小鼠的学习和记忆能力。运动减轻了手术引起的神经炎症和肠道微生物多样性的递减。将运动小鼠的粪便移植给非运动小鼠，同样可产生类似效果。运动可减少血液中肠道菌群代谢产物戊酸的含量。戊酸可加重运动小鼠术后的神经炎症、学习与记忆障碍。运动的下游作用包括减弱生长因子的下降，相关机制可能是通过减少C3信号通路传导和改善神经可塑性来维持星形胶质细胞的A2表型。与成年小鼠的结果类似，老年小鼠运动后可减轻术后学习和记忆障碍。与接受对照组粪便相比，接受运动老年小鼠粪便的老年小鼠有更好的学习和记忆功能。手术增加了血液中戊酸的含量。戊酸阻断了运动对老年小鼠手术后学习和记忆的影响。运动可稳定老年小鼠手术后的肠道微生物群，减少神经炎症，减少生长因子的下降并维持神经可塑性。这些结果为肠道菌群的变化与POCD提供了直接证据。戊酸是该效应的介质，也是大脑健康的潜在靶点。低强度的运动可在受到伤害（如手术)的情况下稳定肠道微生物群。

2.Lei Chen, Ning Yang, Yue Li, et al. Cholecystokinin octapeptide improves hippocampal glutamatergic synaptogenesis and postoperative cognition by

inhibiting induction of A1 reactive astrocytes in aged mice. CNS Neuroscience & Therapeutics, 2021, 27(11): 1374-1384. PMID: 34402181

【题目】CCK-8通过抑制A1反应性星形胶质细胞的诱导而改善老年小鼠海马区谷氨酸能突触产生与术后认知功能

【通讯作者】郭向阳北京大学第三医院麻醉科；TaoTao Liu 北京大学第三医院麻醉科

【第一作者】Lei Chen 北京大学第三医院麻醉科

【摘要】

目的：神经认知功能恢复延迟（Delayed neurocognitive recovery，dNCR）是老年患者手术后的常见并发症，目前尚无有效治疗方法。胆囊收缩素八肽（Cholecystokinin octapeptide，CCK-8）是免疫调节肽，可调节记忆和学习功能。本文探讨CCK-8 治疗dNCR的效果和机制。

方法：采用剖腹手术建立的老年小鼠dNCR模型，采用Morris水迷宫实验和恐惧条件反射测试评价认知能力，同时使用免疫荧光法检测海马中CCK-8、A1反应性星形胶质细胞、谷氨酸能突触密度和小胶质细胞的激活情况。通过定量PCR检测突触相关因子的mRNA水平；利用蛋白免疫印迹检测海马中A1反应性星形胶质细胞、活化小胶质细胞和谷氨酸突触相关蛋白的水平。

结果：CCK-8抑制海马中小胶质细胞的激活，抑制A1反应性星形胶质细胞的诱导，抑制肿瘤坏死因子、补体1q及IL-1a的表达。此外，CCK-8促进老年dNCR模型小鼠的谷氨酸能突触产生和神经认知恢复。

结论：本研究表明，CCK-8通过抑制A1反应性星形胶质细胞的诱导和小胶质细胞的激活，进而减轻认知障碍和促进谷氨酸能突触的产生。因此，CCK-8是治疗dNCR的潜在靶点。

3.Hongbin Lin，Fengxian Li，Hongfei Zhang, et al. Cerebral-Cardiac Syndrome and Diabetes: Cardiac Damage After Ischemic Stroke in Diabetic State. Front Immunol. 12: 737170, PMID: 34512671

【题目】脑-心综合征与糖尿病：糖尿病状态下缺血性脑卒中后心脏损伤

【通讯作者】梁文彬渥太华大学心脏研究中心，细胞分子医学系；张鸿飞南方医科大学珠江医院麻醉科

【第一作者】林宏彬李凤仙南方医科大学珠江医院麻醉科

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【摘要】

脑心综合征（Cerebral-cardiac syndrome，CCS）是指各种神经损伤相关的心脏功能障碍。缺血性脑卒中可引起CCS，主要表现为心律失常、心肌损伤和心力衰竭。CCS是脑卒中后死亡的第二大原因，其发病机制尚不清楚，可能包括：岛叶皮质损伤、自主神经系统失衡、儿茶酚胺激增、免疫反应和全身炎症反应。值得注意的是，糖尿病是脑卒中人群的常见疾病。糖尿病与脑卒中的密切因果关系提示糖尿病与CCS可能存在联系，但糖尿病在CCS病程进展中的作用及其相应的分子机制尚未明确。本文主要总结CCS的特点及糖尿病在CCS病程进展中的潜在作用。糖尿病提供了疾病“启动”的炎症微环境，并导致脑卒中后更严重的全身炎症反应。剧烈的炎反应可导致心脏病理性损伤，进而加重CCS。同时本文也阐述了作为炎症反应的关键分子NLRP3炎症小体，其在糖尿病、脑卒中和随后发生的CCS 中发挥重要作用。总而言之，本文总结了糖尿病在CCS病程进展中的作用，并推测NLRP3炎症小体与其潜在的联系。

4.Suwan Hu, Qi Zhang, Sunhui Xia, et al. Contralateral Projection of Anterior Cingulate Cortex Contributes to Mirror-Image Pain. J Neurosci. JN-RM-0881-21 PMID: 34642215

【题目】前扣带皮质对侧投射（ACC-to-ACC）介导镜像性疼痛

【通讯作者】曹君利徐州医科大学，江苏省麻醉学重点实验室；徐州医科大学附属医院麻醉科

【第一作者】Suwan Hu，Qi Zhang 徐州医科大学, 江苏省麻醉学重点实验室

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【摘要】

长期肢体神经损伤常导致镜像性疼痛（Mirror-Image Pain，MIP），即损伤肢体对侧的异常疼痛感觉。尽管已经明确部分MIP受中枢伤害感受器调节，但其具体机制仍不明确。前扣带回皮层（anterior cingulate cortex，ACC）是接收来自对侧肢体的外周伤害性信息的关键脑区。本研究中我们建立了雄性小鼠MIP模型，通过单侧坐骨神经慢性收缩性损伤（chronic constrictive injury of the sciatic nerve，CCI）导致双侧后肢的痛觉阈值降低，以及损伤肢体对侧和同侧ACC中表达c-Fos神经元数量增加。使用病毒示踪技术，结果发现部分ACC神经元与对侧ACC神经元形成单突触连接。此外，MIP小鼠中，ACC胼胝体交叉投射神经元中的c-Fos表达增加，表明两个大脑半球ACC神经元之间的交流增强。此外，选择性抑制损伤肢体对侧的ACC胼胝体交叉投射神经元，可使CCI小鼠对侧肢体的伤害感觉恢复正常，而不影响损伤肢体侧伤害感觉的增加。与之相反，抑制损伤肢体对侧的ACC中非胼胝体交叉投射神经元，可使CCI小鼠损伤肢体侧的伤害感觉恢复正常，而不影响未损伤肢体出现MIP。这些结果证明了一个环路机制，即两个大脑半球之间的ACC胼胝体交叉投射导致MIP的发生，并可能促进其他形式的疼痛感觉向对侧转移。

5.Saisai Huang, Yingting Chen, Yue Jia, et al. Delayed inhibition of ERK and p38 attenuates neuropathic pain without affecting motor function recovery after peripheral nerve injury. Neuropharmacology, 2021, 202: 108835. PMID: 34648772

【题目】延迟抑制ERK和p38可减轻周围神经损伤后的神经病理性疼痛，但不影响运动功能恢复

【通讯作者】Yayu Zhao 江苏省和教育部重点实验室南通大学神经再生协同创新中心；陈罡南通大学医学院基础医学实验教学中心，南通大学附属医院麻醉科，江苏省和教育部重点实验室南通大学神经再生协同创新中心

【第一作者】黄赛赛南通大学医学院基础医学实验教学中心，南通大学附属医院麻醉科；Yingting Chen 江苏省和教育部重点实验室南通大学神经再生协同创新中心

【摘要】

周围神经损伤（Peripheral nerve injuries，PNIs）常导致持续的神经病理性疼痛，严重影响患者生活质量，现有治疗措施远不尽人意。已知细胞外信号调节蛋白激酶（ERKs）和p38参与PNI引起的神经病理性疼痛的触发和维持。然而，ERK和p38也有助于PNI后的轴突再生和运动功能恢复，因此较难通过抑制ERK和p38达到治疗目的。本研究中，我们在小鼠坐骨神经挤压损伤模型中同时对神经病理性疼痛和运动功能恢复进行分析，以期确定干预治疗的时间窗。我们进一步证明，在PNI后3周时联合给予ERK和p38抑制剂，可显著减轻PNI引起的神经病理性疼痛，而不影响运动功能恢复。此外，联合使用这两种抑制剂比单独使用任何一种抑制剂均能更好地抑制疼痛，可能减少每种抑制剂的所需剂量，并减轻单独使用所带来的副作用和风险。

6.Yan Wu, Gaolin Qiu, Hainie Zhang, et al. Dexmedetomidine alleviates hepatic ischaemia-reperfusion injury via the PI3K/AKT/Nrf2-NLRP3 pathway. J Cell Mol Med, 2021, 25(12): 9983-9994. PMID: 34664412

【题目】右美托咪定通过PI3K/AKT/Nrf2-NLRP3通路减轻肝脏缺血-再灌注损伤

【通讯作者】邬薇薇安徽医科大学第四附属医院麻醉科

【第一作者】Yan Wu 安徽中医药大学第一附属医院麻醉科

【摘要】

肝脏缺血-再灌注（ischaemia-reperfusion，I/R）损伤是肝脏外科手术的一大难题。右旋美托咪啶（Dexmedetomidine，Dex）可对I/R损伤产生保护作用。本研究探讨Dex对肝脏I/R损伤的保护机制。人肝细胞系L02接受缺氧/复氧（hypoxia/reoxygenation，H/R）处理，模拟肝脏细胞I/R。检测细胞焦亡蛋白和炎症因子的水平；通过功能性实验确认miR-494和JUND对肝脏I/R损伤的影响；检测JUND、PI3K/p-PI3K、AKT/p-AKT、Nrf2和NLRP3激活情况。同时通过大鼠肝脏I/R损伤模型验证Dex的作用。结果发现：Dex可减少H/R细胞的焦亡和炎症反应；Dex增加miR-494表达，并且miR-494 靶向作用于 JUND；miR-494抑制剂或上调JUND逆转了Dex的保护作用；Dex通过激活PI3K/AKT/Nrf2通路，抑制NLRP3炎症小体。体内实验证实Dex对肝脏I/R损伤的保护作用。总而言之，Dex通过miR-494/JUND/PI3K/AKT/Nrf2通路抑制NLRP3炎症小体，减轻肝脏I/R损伤。

7.Jiajia Xu、Po Gao、Ying Wu, et al. G protein-coupled estrogen receptor in the rostral ventromedial medulla contributes to the chronification of postoperative pain CNS Neuroscience & Therapeutics, 2021 Nov ; 27(11):1313-1326. PMID:34255932

【题目】延髓头端腹内侧G 蛋白偶联雌激素受体导致术后疼痛的慢性化

【通讯作者】杨立群上海交通大学医学院附属仁济医院麻醉科；李元海安徽医科大学第一附属医院麻醉科

【第一作者】徐佳佳安徽医科大学第一附属医院麻醉科，上海交通大学医学院附属仁济医院麻醉科；Po Gao 上海交通大学医学院附属仁济医院麻醉科

【摘要】

目的：慢性疼痛是手术后常见的临床现象，困扰着大量患者。雌激素及其膜受体（G蛋白偶联雌激素受体，GPER）在疼痛调节中发挥至关重要的作用。本研究探讨延髓头端腹内侧（rostral ventromedial medulla，RVM）的 GPER 在术后慢性疼痛中的作用及其机制。

方法和结果：对小鼠或大鼠行足底切口手术以诱发术后疼痛，通过行为学实验检测热和机械痛，结果显示：与疼痛康复的小鼠相比，小部分小鼠 (16.2%)术后出现持续性疼痛且14 天时痛阈降低。免疫荧光染色结果显示，持续疼痛的大鼠RVM 中的GPER阳性神经元显著激活。此外，RT-PCR和免疫印迹分析表明，术后14天持续疼痛小鼠的RVM中，GPER和磷酸化的μ-阿片受体（p-MOR）水平明显增加。另外，通过化学遗传学激活Gper-Cre小鼠 RVM 中的GPER阳性神经元，可逆转疼痛康复小鼠的疼痛阈值（使其阈值降低）；相反，通过化学遗传学抑制RVM中的GPER阳性神经元，可防止小鼠出现慢性疼痛。

结论：RVM 中的 GPER 与术后疼痛的慢性化相关，其下游信号通路可能与MOR的磷酸化有关。

8.Min Cai, Sisi Sun, Jin Wang, et al. Sevoflurane preconditioning protects experimental ischemic stroke by enhancing anti-inflammatory microglia/macrophages phenotype polarization through GSK-3β/Nrf2 pathway

CNS Neuroscience & Therapeutics, 2021 Nov;27(11):1348-1365. PMID:34370899

【题目】七氟烷预处理通过 GSK-3β/Nrf2 通路增强小胶质细胞/巨噬细胞极化的抗炎作用对实验性缺血性卒中产生保护作用

【通讯作者】候武刚王世全第四军医大学西京医院麻醉与围术期医学科

【第一作者】蔡敏第四军医大学西京医院精神科

Sun Sisi 第四军医大学西京医院麻醉与围术期医学科

【摘要】

目的：七氟烷预处理（Sevoflurane preconditioning，SPC）可产生脑缺血耐受，其机制尚不清楚。现已证实，促进小胶质细胞/巨噬细胞从促炎表型极化为抗炎表型是缺血性卒中的潜在治疗靶点之一。本研究旨在分析 SPC 对卒中后小胶质细胞极化的影响及相关的信号通路。

方法：首先对SPC后的小鼠原代小胶质细胞行氧糖剥夺（oxygen-glucose deprivation，OGD）或脂多糖（LPS）处理；对SPC后的小鼠行大脑中动脉闭塞（middle cerebral artery occlusion，MCAO），分析其促炎/抗炎因子的mRNA和蛋白质水平；测定GSK-3β 磷酸化和 Nrf2 核易位。小鼠SPC或接受GSK-3β抑制剂TDZD治疗，同时降低Nrf2，检测促炎/抗炎因子的mRNA和蛋白表达、神经功能评分、梗死体积、细胞凋亡、促炎/抗炎小胶质细胞/巨噬细胞的比例以及超氧化剂的生成情况。

结果：七氟烷预处理在体外和体内均促进小胶质细胞/巨噬细胞的抗炎表型分化并抑制其促炎表型分化。SPC 后，磷酸化GSK-3βSer9增加。SPC 和TDZD 治疗均增强了 Nrf2 核易位，减少促炎小胶质细胞/巨噬细胞标志物的表达，提高抗炎标志物水平，产生神经保护作用。降低Nrf2可抑制 TDZD 治疗导致的小胶质细胞/巨噬细胞抗炎表型分化和缺血耐受。Nrf2敲除也可逆转由 SPC 或 TDZD 诱导的促炎细胞和超氧化物生成减少。

结论：SPC通过GSK-3β依赖性Nrf2 激活产生脑缺血耐受并促进抗炎小胶质细胞/巨噬细胞极化。

9. Hang Xue, Ya‑Han Zhang, Qiu‑Shi Gao, et al. Sevofurane Post‑Conditioning Ameliorates Neuronal Defcits and Axon Demyelination After Neonatal Hypoxic Ischemic Brain Injury: Role of Microglia/Macrophage. Cell Mol Neurobiol, 2021 Nov;41(8):1801-1816. PMID: 32880098

【题目】七氟醚后处理改善新生儿缺氧缺血性脑损伤后神经元缺乏和轴突脱髓鞘：小胶质细胞/巨噬细胞的作用

【通讯作者】赵平中国医科大学盛京医院麻醉科

【第一作者】薛航中国医科大学盛京医院麻醉科

【摘要】

小胶质细胞/巨噬细胞已被证实在脑缺血后高度极化。有趣的是，小胶质细胞/巨噬细胞极化在不同疾病条件下存在较大差异。七氟醚后处理对缺血缺氧性脑损伤(hypoxic-ischemic brain injury，HIBI)后的新生大鼠具有长期的神经保护作用。因此，本研究旨在探讨七氟醚后处理(sevoflurane post-conditioning，SPC)对新生大鼠HIBI后小胶质细胞/巨噬细胞极化的影响。此外，期望明确与自噬和溶酶体蛋白酶、组织蛋白酶B相关的潜在机制。建立HIBI模型：7日龄SD大鼠进行左侧颈总动脉结扎，随后缺氧2 h。左脑室注射携带catB-GFP或雷帕霉素的腺病毒载体，以检测小胶质细胞/巨噬细胞在SPC神经保护中的作用。HIBI后24 h检测离子钙结合受体1（Iba1+）细胞中白细胞介素（IL）-1β+细胞、组织蛋白酶B+细胞、轻链3B阳性细胞（LC3B+）数量，观测小胶质细胞极化及神经元凋亡，以评估急性期神经元死亡情况。在HIBI后21 ~ 34 d进行行为学试验，包括悬浮实验、Morris水迷宫实验，研究SPC的长期影响。在HIBI后34 d进行Nissl染色和髓鞘碱性蛋白（myelin basic protein，MBP）免疫染色来评估神经元和髓鞘的长期损伤。基于HIBI后获得的结果，我们发现，SPC处理后海马中Iba1阳性细胞群中IL-1β、组织蛋白酶B、LC3B阳性细胞明显减少。SPC显著降低HIBI诱导的神经元凋亡增加，改善长期认知功能，减轻HI诱导的Nissl阳性细胞减少和MBP表达。然而，这些趋势在注射腺病毒载体携带catB-GFP和雷帕霉素后消失。SPC通过调节小胶质细胞自噬和组织蛋白酶B的表达，降低新生大鼠HIBI后小胶质细胞向神经毒性表型的极化，减轻神经元死亡和轴突脱髓鞘，从而产生长期的认知、学习和记忆保护。

检索：姚芷君

翻译：陈观霞

校对：林宏彬

本期指导老师：张鸿飞

【指导老师简介】