新型周围神经阻滞药和局麻药

糖糖不次糖 · 发表于 2022-7-5 15:14:28

本帖最后由糖糖不次糖于 2022-7-5 15:16 编辑

以下文章来源于重症医学，作者王春满王金荣

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新型周围神经阻滞药和局麻药

河北衡水哈励逊国际和平医院重症医学科

王春满译，王金荣校

重症行者翻译组

综述目的

阐述新型区域阻滞药物的适应症和临床应用进展，以及新型局麻药应用情况。

最新发现

目前在超声引导下的区域阻滞麻醉出现很多新的阻滞方法，显示不同手术中的作用效果，但大部分未与金标准作比较，并且在改变临床实践方面作用较小。这些区域阻滞方法如：竖脊肌平面阻滞、腘动脉间浸润和后膝封闭、胸神经阻滞、腰方肌和腹横肌平面阻滞。近年来开发了一些新的局麻药和辅助用药，但均受到质疑。未来大型研究需要与传统局麻药对比，来确定安全性和有效性。

摘要

最近引入很多新型区域阻滞技术和新型局麻药，但仍需要与传统技术/局麻药进行比较，来确定安全性和有效性。未来研究方向需要针对微创区域阻滞技术延长镇痛时间，以及新型与传统局麻药对比研究。

关键词

局部麻醉药；术后镇痛；区域阻滞技术

一、引言

近年来，区域麻醉特别是周围神经阻滞受到越来越多的关注，除了引进了新的阻滞方法特别是筋膜阻滞外，某些其他方法因为达到既往类似阻滞效果，或有了新适应症而受到广泛关注。尽管在区域麻醉研究和临床实践中取得了如此迅速和鼓舞人心的进步，但在区域阻滞中关于解剖因素和局麻药的争论仍在继续。这篇文章旨在总结周围神经阻滞和局麻药的这些进展。

关键点

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二、新型周围神经阻滞

1.筋膜平面的胸壁阻滞

近年来，尽管胸椎硬膜外镇痛仍然是胸科手术控制疼痛的金标准技术，但因为它的并发症如尿潴留发生率高、操作失败率高和出现血压过低等，人们对胸部区域周围阻滞的兴趣增加。随着超声技术在区域麻醉的广泛应用，筋膜平面阻滞应用显著增加。除了胸壁手术，人们对使用筋膜平面胸壁阻滞以达到心脏术后最佳镇痛比较感兴趣。但需要更多的随机化研究证明外周神经阻滞在心脏手术方面的安全性和有效性。

（1）胸神经阻滞

胸神经阻滞用于乳腺手术麻醉。通常在超声引导下识别筋膜组织平面。胸神经阻滞-I包括在胸大肌和胸小肌之间的组织平面注射局麻药。胸神经阻滞-II是胸神经阻滞-I的补充，是将局麻药注射在胸小肌和前锯肌之间以阻滞内侧和外侧胸神经、胸肋神经的外侧支、胸长神经和胸背神经。但肋间神经的前分支或整个乳头乳晕复合体未被阻滞。因此，研究认为联合使用胸肋间肌筋膜阻滞法，来阻滞肋间神经的前分支比单独使用以上方法效果更好。一项多中心、随机、对照研究报道称，外科医生认为胸神经阻滞-II的麻醉效果并不比局部浸润麻醉强（表1）。虽然在胸外科手术中筋膜阻滞已普遍应用于术后镇痛而不是主要的麻醉方法，但报道称胸神经阻滞-II、胸肋间筋膜阻滞和锁骨上神经分支阻滞的组合是能够为简单的乳房切除术提供麻醉，而且减少高风险2019 冠状病毒病感染（COVID- 19）患者在ICU住院时间。

表1新型阻滞技术随机临床研究

阻滞类型	对照干预措施	手术类别	主要指标	结果	参考文献
胸神经阻滞-II	局部浸润麻醉	乳腺手术	多角度总体评分	无差异	Barringtonetal.
胸神经阻滞-II，锯肌-肋间筋膜平面阻滞	无阻滞	改良乳腺癌根治术	疼痛评分	与对照组相比，24h和48h两种阻滞方法运动疼痛评分更低	Kauretal.
胸神经阻滞-II	胸肋间肌筋膜阻滞联合胸神经阻滞-II	改良乳腺癌根治术	疼痛评分	在第一个24h联合阻滞方法疼痛评分更低	AbuElyazedetal.
胸肋间筋膜阻滞	无阻滞	心脏外科	疼痛评分	在0、3、6、12h实验组评分更低	Kumaretal.
腰丛阻滞	腹股沟上髂筋膜阻滞	全髋关节置换术	吗啡类药物的累计使用量	无差异	Bravoetal.
内收肌管阻滞	内收肌管阻滞联合腘动脉与膝关节后囊间的浸润阻滞	全膝关节置换术	吗啡类药物使用总量	在第一个24小时联合组吗啡类药物使用量更少	Congetal.
腘动脉与膝关节后囊间的浸润阻滞联合内收肌管阻滞	持续腘动脉与膝关节后囊间的浸润阻滞联合假的内收肌管阻滞（注射生理盐水）	全膝关节置换术	疼痛评分	无差异	Pattersonetal.
竖脊肌平面阻滞	无阻滞	腰椎手术	疼痛评分	在第一个24小时实验组的疼痛评分较低	Singhetal.
竖脊肌平面阻滞	腹横肌平面阻滞	经腹子宫全切术	疼痛评分	在30min、2h、4h、8h、12h、16h、20h实验组疼痛评分较低	Kameletal.
竖脊肌平面阻滞	前锯肌平面阻滞	胸外科微创手术	患者恢复质量	在24h实验组患者恢复质量更高	Finnertyetal.

（2）胸肋间筋膜阻滞

胸肋间筋膜阻滞，是通过在胸大肌和肋间外肌间注射局麻药以阻滞前皮神经，该神经是肋间神经的分支，支配皮肤、软组织以及胸骨感觉。胸肋间筋膜阻滞最先用于乳腺术后疼痛管理，也曾为心脏手术提供足够镇痛。该阻滞操作中超声探头置于胸骨旁2-3cm处，不需要重新定位来查看阻滞情况，这也是被认为该阻滞方法优于竖脊肌平面阻滞和胸神经阻滞-II的方面，而他们的适应症是相同的（表1）。

（3）前锯肌平面阻滞

该阻滞操作如果在前锯肌上将药物注射至前锯肌和和背阔肌之间能够阻滞支配前锯肌的胸肋神经前外侧分支和胸背神经。如果该阻滞在前锯肌下进行操作，被称为锯-肋间筋膜平面阻滞，能够阻滞胸肋神经的外侧支和前皮支。在一个随机、对照研究比较锯-肋间筋膜平面阻滞、胸神经阻滞II和对照组，在术后持续镇痛方面，两种阻滞方法优于对照组，但在肩痛方面锯-肋间筋膜平面阻滞更有效（表1）。

（4）竖脊肌平面阻滞

竖脊肌平面阻滞是一种筋膜阻滞，它是将局麻药注射至与竖脊肌和横突尖之间（图1），来阻滞背根神经节的背侧和腹侧分支。很多文献报道将该阻滞方法用术后慢性疼痛（乳腺手术、肋骨骨折、腰骶椎手术、和腹部手术、胸外科微创手术、变性手术，经皮椎体手术包括椎体后凸成形术、椎体成形术和棘突间装置放置）（表1）。需要大样本临床研究来证明该阻滞方法麻醉药的最佳用量、间断给药还是持续注射效果更好以及所阻滞的皮肤节段。

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图1竖脊肌平面阻滞的超声图像。ESM是指竖脊肌；TP是指横突。

2.筋膜平面腹部阻滞

（1）腹横肌平面阻滞

Rafi在2001年第一次描述腹横肌平面阻滞，它作为一个传统盲穿技术用于Petit腰三角。近年来随着超声技术的应用，腹横肌平面阻滞技术获得了进一步推广应用。腹横肌平面阻滞是一种末梢神经阻滞，能阻滞麻醉支配前腹壁的神经，包括肋间神经(T7–T11)、肋下神经(T12)、髂腹下神经和髂腹股沟神经(L1)。常见适应症主要为腹部手术，包括结直肠手术、疝气修补术和剖宫产术。尽管腹横肌平面阻滞适用广泛，但普通局麻药镇痛作用时间短（大约5-8h）。因此最近关于使用长效脂溶性布比卡因研究较多。

（2）腰方肌阻滞

腰方肌阻滞方法2007年首次报道，分别有侧路（腰方肌阻滞1）、后路（腰方肌阻滞2)和跨肌入路（腰方肌阻滞3）的技术陆续出现。在腹部操作中优先选择侧路和后路法，而在髋关节手术中优先选择前入路（跨肌入路）技术。报道称腰方肌阻滞比腹横肌平面阻滞提供更好的镇痛效果。荟萃分析研究比较以上两种技术在剖宫产手术中的应用，将24h累积静脉吗啡使用量两做为主要观察指标。两种技术效果都优于对照组（没有鞘内阿片类药物应用），但当鞘内使用阿片类药物时它们并没有其它优越性。此外，这两种阻滞方法在4-6、8-12、24和36ħ时刻时静息期和和活动期疼痛评分相似。

3、末梢阻滞

（1）髂筋膜间隙阻滞

该阻滞在1989年首次报道。髂筋膜间隙位于髂筋膜和髂腰肌之间，其间包含股神经、股外侧皮神经和闭孔神经。由于它远离主要血管和神经，髂筋膜间隙阻滞被假定为容易操作的阻滞方法，应用于股骨骨折和髋关节手术几乎没有并发症，特别是对于高危患者。另外传统的髂筋膜阻滞，需要将大量的局麻药注射于腹股沟韧带下方，会产生不确定作用。因为局麻药扩散后会阻滞哪根神经难以预料。近年来腹股沟上髂筋膜间隙阻滞被报道，并且称该方法可同时阻滞股神经和股外侧皮神经。在一项随机研究中比较髂筋膜间隙阻滞和腰丛阻滞在全髋关节置换术中的应用，在首个24h内吗啡使用量为主要观察指标。结果表明两种阻滞方式在吗啡使用量和疼痛控制方面无统计学差异，但腹股沟上髂筋膜间隙阻滞感觉阻滞时间较长、代谢时间更短（表1）。

（2）关节囊周围神经阻滞

2018年关节囊周围神经阻滞报道用于髋关节手术后镇痛。主要阻滞前髋关节囊的感觉神经。在髂前下棘和髂耻隆起之间区域股神经和闭孔神经前支被阻滞（图2）。该阻滞的相关文献报道仅涉及个案报告和信件，目前还没有随机、对照研究。通常使用20ml的局麻药进行阻滞，有报道称如果使用大剂量局麻药（30ml）将阻滞股外侧皮神经、生殖股神经、股前皮神经、闭孔神经和隐神经，临床发现股四头肌力量减弱。进一步的随机、对照研究需要确定最佳局麻药用量和其临床效果，如力量减弱。

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图2关节囊周围神经阻滞的超声图像。AIIS是指髂前下棘；FA是指股动脉；IPE是指髂耻隆起。

4、腘动脉与膝关节后囊间浸润阻滞

腘动脉与膝关节后囊间浸润阻滞是将局麻药注射于腘动脉和股骨髁之间（图3）。它为膝关节后囊提供镇痛作用，但不阻滞坐骨神经。它阻滞膝关节后部的末梢感觉神经。内收肌管阻滞作为膝关节手术后镇痛的标准技术主要为膝关节前部提供镇痛作用，腘动脉与膝关节后囊间浸润阻滞一般作为辅助阻滞（表1）。在一个双盲、随机、对照研究比较持续内收肌管阻滞、单次内收肌管阻滞和内收肌管阻滞联合腘动脉与膝关节后囊间浸润阻滞的效果。静息状态和运动状态下疼痛评分作为主要观察指标，研究发现连续内收肌管阻滞优于其它方法。然而进一步的研究需要证明不阻滞运动神经的后膝镇痛相关问题，如最佳注射位置和局麻药的用量。

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图3、髌上腘动脉区域的腘动脉与膝关节后囊间浸润阻滞的超声图像。F是指股骨干；PA是指腘动脉。

三、新型局部麻醉药

能够更好的控制术后疼痛同时减少药物副作用是人们关注的方向，因为它将影响患者的满意度、住院时间和术后康复情况。多模式镇痛能够减少阿片类药物用量，局麻药是其重要因素。但传统局麻药因其作用时间短和容易引起局麻药中毒风险而受到限制。我们将讨论缓释局麻药和新型药物作用靶点的最新进展，研究表明新型药物作用靶点能够提供术后72小时镇痛效果，而传统局麻药只能维持10-16小时。

1．Exparel （布比卡因脂质体注射用悬浮液）

Exparel是由Pacira制药公司(美国新泽西州帕西伯尼)生产的经美国食品和药物管理局（FDA）认证的长效局麻药注射剂。Exparel利用储库泡沫技术，将布比卡因嵌入聚簇生物可降解脂囊的亲水核。这项技术将保护布比卡因不被快速降解，增加作用时间。储库泡沫有100um大小，能够携带大量布比卡因。最大承载量为266mg，相当于20ml小瓶剂量。Exparel只能和布比卡因一起注射使用，如果与其他局麻药同时注射会出现不可预测结果，也会使封装的布比卡因快速释放。Exparel的药物峰值呈双峰分布，第一个峰值在注射时，而在注射后12小时达到第二个封值。2011年Exparel获FDA批准用于拇趾囊肿切除术和痔切除术的III期临床试验取得成功，与安慰剂组相比Exparel能够降低疼痛评分。Exparel在2015年批准用于腹横肌平面阻滞和在2018年批准使用大剂量133mg用于肌间沟臂丛神经阻滞。最近在2021年3月被批准用于6岁及以上儿科人群。一项III期临床试验PLAY观察了98位年龄从6岁至17岁接受脊椎或心脏手术的患者，证明Exparel可安全用于该年龄段患者。现在做的研究是评估与其他周围神经阻滞相比Exparel的安全性。Exparel优点是延长阻滞时间而不需要留置导管，但它不能滴定，可能导致长时间的运动阻滞。多项已经进行的研究为全膝关节置换术的患者接受股神经阻滞，与对照组相比Exparel的效果并不确切。尽管Exparel在硬膜外使用的安全性还未确定但有研究已经将Exparel用于硬膜外。一项I期临床试验针对需要硬膜外阻滞的患者，研究表明与布比卡因Exparel对运动阻断较轻，可增加麻木至寒冷的感觉持续时间。正在进行的实验，持续观察Exparel与传统局麻药在区域阻滞方面的作用（表2）。

2.POSIMIR（SABER-布比卡因）

在2021年2月FDA批准将POSIMIR （美国加利福尼亚州杜雷特公司）用于浸润肩峰下滑囊为关节镜减压术提供最多72 ħ的术后镇痛。POSIMIR使用SABRE技术，其中包括的蔗糖乙酸异丁酸盐，一种可生物降解的和具有疏水性的粘性液体，它是将苄醇与布比卡因结合制造成一个可持续释放的药物库[40]。它的最大推荐剂量为660毫克，这是任何单剂量缓释布比卡因的最大剂量配方[40,41]。虽然苄醇禁止用于神经阻滞，但POSIMIR它可以用于肌肉注射或皮下注射。布比卡因的峰值会根据手术类型而变化，通常在24h左右达到峰值，超过72小时逐渐下降[41]。PERSIST试验是一个III 多中心、随机、双盲研究观察在腹腔镜胆囊切除术中与安慰剂组或布比卡因组比较POSIMIR 的效果。结果显示POSIMIR 组阿片类药物使用量有所下降，但未达到统计学显著性[42,43]。除了在关节镜肩峰下减压术中，POSIMIR的安全性和有效性还未在其它外科手术中得到证实（表2）。

3.XaraColl

Xaracoll是一种植入式海绵，由包被在胶原蛋白基质中的布比卡因组成，它是由爱尔兰阿斯隆市的Innocoll制药公司生产的。外科医生可以将它放在手术部位。胶原蛋白被缓慢吸收，从而让布比卡因持续释放，这个过程在植入后立刻开始。MATRIX-1是一个III期、多中心、随机、双盲研究，有305名实验者，观察Xaracoll在疝修补术组与安慰剂组的效果。该研究发现，术后首个24小时Xaracoll显著缓解了疼痛，差异有统计学意义，同时减少了阿片类药物用量；在术后第一个72小时阿片类药物用量也减少了。治疗组头痛情况比较常见，且部分出现视力模糊。2020年被FDA批准用于开放性疝修补术（表2）。

4.光触发局麻药释放

光触发释放的局麻药初始给药后，由药物储存装置的载体化合物输送至患者，药物剂量可调节，具备其它缓释剂没有的优势。P407-CM-T就是这样一种药物，丁卡因与单聚合物载体结合，被蓝色LED光源照射后可断开。2020年一项动物研究观察了在大鼠中反复光刺激引起的周围神经阻滞，研究表明每次曝光成功诱发了神经阻滞，但随着连续尝试，神经阻滞时间缩短。另一个研究是金纳米棒修饰的脂质体载体，将红外光转换成热，触发药物释放。目前还没有关于光触发释放局麻药用于人体的研究。

5.Zynrelef(HTX-011)

Zynrelef是一个将布比卡因和美洛昔康结合具有双重作用的缓释局麻药。由美国加利福尼亚州HeronTherapeutics公司生产，最近刚刚通过FDA批准上市。美洛昔康协同布比卡因以减少手术部位炎症，提高局部PH值，协助布比卡因更好的作用于神经。Zynrelef是一种粘性聚合物，不能注射但可以用于手术部位。聚合物结构可使药物缓慢释放超过72小时。Heron公司开展了III期临床实验，EPOCHI研究拇囊炎切除术，EPOCHII研究疝修补术，IIb期研究全膝关节置管术，目前剖宫产手术II期临床实验正在招募患者。EPOCH I是一个多中心随机对照研究，该研究比较60mgZynrelef与50mg盐酸布比卡因或生理盐水的作用。EPOCHII研究比较300mgZynrelef与低剂量75mg盐酸布比卡因的作用效果，盐酸布比卡因的毒性随着剂量增加而增大，因而突显了局麻药的全身毒性。这两个研究均表明，与对照组相比，Zynrelef在72小时内疼痛评分和阿片类药物用量更低；这两个研究最大的不同在最初的8-12小时，Zynrelef的一个优势是它不需要注射用药。然而，美洛昔康持续作用于伤口的安全性以及它对周围神经的作用还没有研究清楚（表2）。

6.Brivoligide

Brivoligide （AYX1）是由美国加利福尼亚州Adnyxx公司生产的一种鞘内药物，它可抑制脊髓背根神经节上的转录因子1（EGR1）的早期生长反应。EGR1基因上调与手术或创伤后的疼痛感觉加剧有关，这或许导致术后疼痛敏感时间延长。ADYX-004是最近关于Brivoligide的研究，它是一个临床II期随机、双盲、安慰剂对照研究，有200名参与者进行全膝置换术。该研究还考虑到患者疼痛加重量表的评分，并发现有评分高者疼痛水平和阿片类药物用量方面出现临床意义减低。然而该研究的主要观察结局术后7-28天疼痛没有减少。本来计划的II临床试验ADYX-005和ADYX-006将分别观察膝关节置换术和乳腺切除术患者的药物疗效，因COVID-19的大流行而延迟。

7.TLC590

TLC590（美国加利福尼亚州台湾脂质体有限公司)是一种脂质体罗哌卡因混悬液，它是由磷脂组成，磷脂在水溶液中自行组装成多层囊泡。一项临床I/II期试验（NCT03591146）在疝修补术患者比较475mgTLC590与罗哌卡因的作用，结果显示TLC590组术后96小时吗啡类药物使用量减少54％。第一次镇痛的中位时间可延长至42小时，而罗哌卡因组仅能达到13小时。但该药物还没有通过FDA批准。

8.区域麻醉辅助药

由Teikoku制药公司生产的经皮右美托咪定，是一种用于术后疼痛控制的潜在阿片类药物。正在进行一项用于腹壁整形术的II期临床试验。

辣椒素（ALGRX 4975，美国新泽西州AlgoRx制药公司）是另一种辅助用药，作用于瞬时受体电位阳离子通道V亚家族成员1受体，抑制痛觉感受器，但还没通过FDA批准。一项关于辣椒素的II期临床试验用于研究疝修补术，该研究表明能够降低术后72小时疼痛评分。

Vocacapsaicin (CA-008)是由美国加利福尼亚州ConcentricAnalgesics公司生产的一种前体药物，它可转化为辣椒素。一项随机、安慰剂对照研究（NCT03599089）在接受骨盆切除术患者中进行，结果显示Vocacapsaicin组疼痛减轻33%，阿片类药物使用量减少50%。

得宝松是一种糖皮质激素，由短效和长效的两种倍他米松组成，它作为罗哌卡因的辅助用药正在进行两项IV期临床试验，分别在接受颅骨切开术和椎板切除术的患者中进行。

Neosaxitoxin （NeoSTX，美国马萨诸塞州波士顿儿童医院）是一种藻毒素，它可逆阻断神经元电压门控钠通道，在I期临床试验中证明可以抑制冷热感觉，但仍在早期试验阶段。

结论

总之，超声用于区域麻醉是一项革命性技术，使筋膜阻滞成为可能，这在先前是不可能的。此外，新型缓释和长效局麻药已经可供使用，有几种药物正在研发中。未来区域麻醉将较少侵入性技术使用，如硬膜外麻醉、留置导管，可能更多单一注射的新型局麻药能够延长镇痛时间。

表2 近期新型局麻药的随机临床研究

局麻药类型	对照组	手术操作	主要观察指标	结果	参考文献
脂质体布比卡因133mg和266mg	安慰剂	臂丛神经阻滞	疼痛评分	实验组疼痛评分较低，阿片类药物使用量较少	Pateletal.
脂质体布比卡4mg/kg（最大剂量266mg）	盐酸布比卡因 2mg/kg（最大剂量175mg）	6-17岁患者的脊柱和心脏手术	等离子浓度，药物安全性	Exparel 水平仍然低于毒性阈值，中毒发生率极低	PLAY,2021(NCT03682302)
脂质体布比卡因266mg	0.2%罗哌卡因20mg	关节周围注射	Number of PT session for home going	无统计学差异	Hylandetal
SABER-布比卡因660mg(5ml)	0.25%布比卡因20mg或生理盐水	腹腔镜胆囊切除术	疼痛评分	无统计学差异	PERSIST,2017(NCT02574520)
Xaracoll	安慰剂海绵	疝修补术	疼痛评分	实验组疼痛评分较低，阿片类药物使用量较少	Velanovichetal
HXT-011 60mg	盐酸布比卡因50mg	骨切除术	疼痛评分	HXT-011 组疼痛评分较低，阿片类药物使用量较少	Viscusietal
HXT-011 300mg	盐酸布比卡因75mg或生理盐酸	疝修补术	疼痛评分	HXT-011 组疼痛评分较低，阿片类药物使用量较少
Brivoligide 660mg/6ml	安慰剂6ml	全膝置换术	术后7-18天走路时疼痛情况	有较高初始疼痛灾难化评分患者疼痛评分较低，主要观察指标无差异	ADYX-004,2017(NCT02807428)
TLC590 475mg	罗哌卡因	疝修补术	疼痛评分，阿片类药物使用量，药物安全性	TLC590 组疼痛评分较低，阿片类药物使用量较少，比罗哌卡因更安全	NCT03591146

END

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