“醉”译献 | 局麻药混合的药理学和临床意义

糖糖不次糖 · 发表于 2022-11-5 20:17:06

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2022-11-5 20:16 上传

嘉兴市第二医院麻醉科译审

01.介绍

单次局麻药用于围术期镇痛的一个主要限制是神经阻滞的持续时间有限。脂质体布比卡因是为了解决这一问题，但其作用时间仍存在争议，并且较为昂贵，并不是在所有国家都能获得。持续输注局麻药可能在护理上具有挑战性，因为其执行起来更为复杂，时间和资源密集型，需要额外随访并可能与继发性故障相关。因此，混合局麻药或添加辅助药物来改变阻滞特性引起了研究兴趣。采用不同方法来延长持续时间，提高阻滞质量以及在不同程度上加快起效时间。这些混合药物是“标签外”的，但已广泛使用，通常基于未经证实甚至不被证实的假设。未经测试的额外添加药物的不良后果包括从使得混合药物无效到引发潜在危害。虽然一些相互作用可以从它们的化学结构进行预测，但更多的还无法预见。混合浓缩药物会导致更高的相互浓度和pH变化的风险增加。多种机制会导致不良影响，如pH值变化引起的沉淀、使用非水溶剂、形成不溶性物质的离子反应或由于在碳酸盐或碳酸氢盐溶液中添加酸性药物而产生的气体。

本文综述了局麻药与添加剂的相互作用机制、阻滞特性、相容性、安全性和不良反应。

02.方法

在PubMed上检索了2011年5月1日至2021年5月1日期间发表的同行评议的所有英文文章。MESH术语（局部麻醉、患者安全、药理学）和非MESH术语（阻滞持续时间、起效、pH、沉淀、神经毒性、软骨毒性）结合以下辅助药物使用：肾上腺素、阿片类药物、碳酸氢盐、右美托咪定、氯.胺.酮、镁、类固醇、非甾体抗炎药（NSAIDs）、咪达唑仑和新斯的明。没有摘要的文章被排除，其余文章进行审查。还纳入了经典的旧时文章。

03.结果

麻醉药物混合

区域阻滞特征主要取决于浓度梯度、药物以未电离形式存在的比例（这依赖于pH和pKa）和局麻药的蛋白质结合度。当两种局麻药结合使用时，每种麻醉药浓度都相应降低。例如，1 ml 2% 利多卡因和1 ml 0.5% 布比卡因混合分别变成1% 利多卡因和0.25% 布比卡因。较低浓度意味着每种药物穿透神经结合钠通道的次数更少。只有未电离形式的局麻药才能穿透神经的脂质层，这是由药物的pKa和溶液的pH值决定的。

混合不同pH药物可以改变其电离和未电离的比例。pH越高，未电离局麻药比例就越大；相反，pH越低，未电离局麻药比例就越小。利多卡因pH值为6，是常见混合药物中酸性最小的。因此，将利多卡因（快速起效）与其他药物如布比卡因、左旋布比卡因和罗哌卡因（起效较慢）联合使用可降低pH，从而降低未电离利多卡因的比例。因此，混合局麻药以加速起效的基本原理是有缺陷的，并没有得到药理学或临床研究的支持。

利多卡因与布比卡因混合并不能减少锁骨下、腋路或球周神经阻滞的起效时间。当用于腋路臂丛神经阻滞时，与肾上腺素复合布比卡因或纯罗哌卡因相比，利多卡因缩短了感觉和运动阻滞的持续时间。一项小型研究显示，当利多卡因和罗哌卡因用于坐骨神经阻滞时，在维持镇痛时间的同时缩短了起效时间。然而，这些结果应该谨慎解释，因为使用了相对较小体积的局麻药（10 mL），并且在某些病例中提供了额外的股神经阻滞，镇静剂的使用也没有标准化。

每种局麻药的最大推荐剂量都应充分的记录，过量使用可导致危及生命的毒性反应。当使用辅助药物时，一种推荐但无证据的方法是不能超过混合最大剂量的100%。然而，混合也有可能改变毒性的潜力。例如，当利多卡因与罗哌卡因联合使用时，其神经毒性显著增加，而与布比卡因联合使用时则没有。

麻醉药物辅助剂

局麻辅助剂是指在周围神经、神经丛或筋膜平面周围阻滞同时给予一种或多种药物或静脉注射。这也适用于椎管内麻醉。在局麻药中添加辅助药物是为了在限制局麻药剂量的同时产生协同效应。术后疼痛的持续时间往往超过单次阻滞的持续时间从而导致难以控制的反跳性疼痛。一些辅助药物是成熟和基于证据的，但并不是所有辅助药物都经过了严格测试，而且大多数都没有授权以这种方式使用。混合药物的相容性以及是否比传统方式有额外好处是决定效用的重要因素。肾上腺素和阿片类药物是最容易确定和研究的辅助药物。其他药物可延长镇痛时间，但其临床用途可能受到不良反应的限制。

❖肾上腺素

肾上腺素加入局麻药使用已经有超过一个世纪的历史。局麻药的血管活性作用影响其效力和作用持续时间。利多卡因持续时间随着肾上腺素的增加而增加。利多卡因和布比卡因在不同浓度肾上腺素溶液中使用，因为当肾上腺素用于中枢和周围神经阻滞时，其血管收缩作用降低了药物吸收，=导致较低的血浆峰值浓度。这使得利多卡因、布比卡因和左旋布比卡因的最大安全剂量得以增加。在临床相关剂量下，这些局麻药会引起血管舒张。除了脊髓镇痛和由α-2肾上腺受体激活介导的镇痛特性外，作用部位的清除减少均会导致阻滞时间的延长。临床上最优的镇痛持续时间是延长1 h。然而，Cochrane最近的一项综述发现，使用肾上腺素和利多卡因进行局麻的证据质量很低。肾上腺素的存在也可以提醒医生意外血管内注射。罗哌卡因是一种血管收缩剂，因此，肾上腺素的添加不会增加作用时间或最大安全剂量，但会由于轴突灌注减少而增加对神经毒性的敏感性。这些对血流的负面影响是累积的；例如，2 %利多卡因和肾上腺素5μg/ml将使神经血流减少约80%。为了提高混合物的稳定性，含有肾上腺素的局麻药也比普通麻醉药酸性更高；因此未电离局麻药的比例降低了。美国区域麻醉协会提倡减少或取消周围神经病变患者中肾上腺素的使用。

❖阿片类药物

阿片类药物通过G蛋白偶联受体超极化传入感觉神经来增强镇痛作用并延迟局麻药从其作用部位的清除。虽然缺乏关于所有潜在辅助药物理化相容性的全面数据，但现有证据是支持性的。利多卡因与吗啡或芬太尼混合时表现稳定。布比卡因与氢吗啡酮、吗啡和芬太尼兼容。左旋布比卡因联合芬太尼也保持稳定。罗哌卡因适合与吗啡、芬太尼或舒芬太尼联合使用。

通过蛛网膜下腔或硬膜外途径使用阿片类药物作为辅助药物在很早就开始使用，系统回顾显示这减少了蛛网膜下腔局麻药剂量需求，延长剖宫产或下肢关节置换术患者的镇痛。最近的研究比较了下肢关节置换术中蛛网膜下腔途径吗啡和局部浸润镇痛可能会改变这种做法，因为局部浸润可以提供更好的镇痛，减少术后吗啡消耗，缩短住院时间并减少吗啡相关的不良反应。

局麻药和阿片类药物混合在周围神经阻滞中的作用尚不确定，因为研究结果是相互矛盾的。在一些研究中，阿片类药物没有显示出任何镇痛优势。一项对臂丛神经阻滞的系统回顾发现了4项阴性研究和6项支持性研究。有趣的是，支持性研究倾向于涉及亲脂性更高的阿片类药物，如丁丙诺啡、舒芬太尼和布托啡诺。此外，对丁丙诺啡神经周围应用的进一步研究表明，当使用锁骨上和腋路臂丛神经阻滞时，术后镇痛时间延长。一项随机对照试验的荟萃分析表明，添加丁丙诺啡将镇痛时间延长了8.6小时，但术后恶心呕吐的发生率增加了5倍。丁丙诺啡是一种高度亲脂性的部分阿片类受体激动剂，具有阻断电压门控钠通道的局部麻醉特性；也有抗痛觉过敏的作用。不同阿片类药物的不同特征可以解释这些相互矛盾的结果。另一个混杂因素是一些研究没有使用静脉输注阿片类药物作为对照。

❖碳酸氢盐

碳酸氢盐提高了溶液pH值，导致更高比例的非电离局麻药和更快的起效时间。推荐剂量为每10 ml局部麻醉加入1 ml 8.4%的碳酸氢钠。药物相容性尚未得到很好的研究，由于发生沉淀，碳酸氢盐不推荐作为布比卡因、左旋布比卡因或罗哌卡因的辅助药物。药品信息说明书中也指出左旋布比卡因沉淀的风险，其医学法律后果应被考虑。利多卡因可减轻浸润麻醉的疼痛，并有望延长作用时间。利多卡因缓冲溶液保留了至少94.7%的利多卡因初始浓度，并保持透明、无色和无沉淀，pH值没有变化。

❖咪唑衍生物

咪唑衍生物，可乐定和右美托咪定，是α-2选择性肾上腺素能受体激动剂，具有镇痛、稳定血流动力学和镇静作用。在中枢，刺激脊髓背角的α-2受体，通过抑制超极化激活的阳离子电流而产生外周效应。这种效应对无髓鞘的C纤维（疼痛纤维）的影响似乎比A-α纤维（运动纤维）更为明显，这可能导致感觉效应比运动效应更为明显。可乐定与利多卡因、布比卡因、左旋布比卡因和罗哌卡因具有理化相容性。右美托咪定的产品信息规定其不能与指定溶液之外的其他药物或稀释剂混合，指定的溶液不包括任何局麻药。药物混合的证据是相互矛盾的，进一步的研究应集中在有效性和安全性上。在中效或长效局麻药中加入可乐定单次周围神经阻滞或神经丛阻滞，可延长镇痛和运动阻滞持续时间约2小时，但与左旋布比卡因联合用于腘窝坐骨神经阻滞时没有出现。150 μg剂量的副作用似乎是有限的。在蛛网膜下腔阻滞中使用布比卡因中联合右美托咪定（3 μg）或可乐定（30 μg）可缩短起效时间，并延长感觉和运动阻滞。当臂丛神经阻滞中加入右美托咪定时，感觉、运动阻滞和镇痛的持续时间延长达6小时，但增加了心动过缓和嗜睡。关于最佳剂量尚未达成共识，存在较大的范围，较高剂量与更多的不良事件相关。此外，在固定腔室使用右美托咪定时，如腘窝坐骨神经阻滞，可能需要谨慎，因为α-1受体刺激有神经血管收缩的风险。当右美托咪定快速或高剂量时可以看到。神经周围途径优于全身途径的优势尚未得到证实。

❖氯.胺.酮

氯.胺.酮具有局部麻醉特性，其作用主要是通过对N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体Ca2+通道孔的非竞争性拮抗作用介导的。氯.胺.酮与利多卡因和布比卡因混合1h后表现出理化相容性。神经周围输注、持续时间> 1h或与其他局麻药如左旋布比卡因或罗哌卡因混合的安全性都不能推断。在蛛网膜下腔加入布比卡因复合氯.胺.酮可缩短感觉和运动阻滞的起效时间。然而，其对阻滞质量的影响是相互矛盾的，从不完全的运动阻滞到增强的节段扩散。在儿童骶尾部硬膜外膜阻滞添加氯.胺.酮可延长利多卡因、布比卡因和罗哌卡因的术后镇痛持续时间。氯.胺.酮有助于减少蛛网膜下腔阻滞麻醉药用量，但其应用可能受到中枢不良反应的限制，如镇静、头晕、眼球震颤、烦躁和恶心。尽管蛛网膜下腔阻滞中氯.胺.酮被广泛使用，但对脊髓和神经根的尸检调查显示，动物和人类的组织病理学损伤提示中枢神经系统受损。关于氯.胺.酮作为周围神经阻滞辅助药物的证据并不一致。在腹股沟和臂丛神经阻滞中没有发现镇痛效果，而不良反应的发生率较高。当在接受前交叉韧带手术患者中使用罗哌卡因进行股神经阻滞时加氯.胺.酮，疼痛控制和肌力并没有改善。另一项研究显示，在股神经-坐骨神经阻滞中局麻药中加入氯.胺.酮、未添加辅助药物以及局麻药中加入氯.胺.酮联合静脉注射相比，氯.胺.酮的镇痛效果增强。

❖镁剂

镁是一种非竞争性NMDA受体拮抗剂。镁（50%）与利多卡因（2%）混合未显示pH或颜色变化，没有沉淀，混合物在6个月时保持初始浓度的至少90%。其他局麻药的理化稳定性尚未被研究。在椎管内阻滞麻醉药中加入50-100mg镁可延长镇痛，但可能延长感觉和运动起效时间。在动物实验中，蛛网膜下腔注射硫酸镁是具有神经毒性的。一例报告意外的高剂量蛛网膜下腔镁（1.5 g）导致患者出现呼吸窘迫、心动过缓、低血压、瘫痪和意识丧失。患者最终神经系统完全恢复，但肌无力使得气管拔管延迟至第3天，行走恢复延迟至第4天。最近的一项荟萃分析表明，硬膜外腔使用镁可改善术后镇痛效果，但由于异质性高、结果不精确和样本量小，证据质量较低。动物实验表明，镁在周围神经阻滞中没有作用。然而，一项系统定性回顾显示，股神经（500 mg）、肌间沟臂丛神经（200 mg）和腋路臂丛神经（100-150 mg）阻滞的镇痛或感觉异常持续时间延长。剂量>150 mg与恶心的发生相关。

❖类固醇

类固醇通过抑制C纤维传递来延长镇痛作用。类固醇制剂具有不同的理化性质以及和不同局麻药的相容性不同。关于使用颗粒或非颗粒类固醇作为辅助药物一直存在争论，每一种排列都应该单独测试。颗粒和非颗粒类固醇制剂的分配是基于它们的水溶性和聚集特性。曲安奈德丙酮、倍他米松和甲基泼尼松龙均是颗粒类固醇。曲安奈德丙酮与利多卡因、布比卡因和罗哌卡因相容，但血清的存在可能会改变这种情况。倍他米松与布比卡因或罗哌卡因联合使用时可导致沉淀，但利多卡因不会。甲基泼尼松龙与局麻药的相互作用有待进一步研究。地塞米松，一种非颗粒类固醇，与罗哌卡因联合在15 min后发生沉淀，但这在利多卡因或布比卡因中没有发现，即使这些溶液是碱性的。罗哌卡因和地塞米松的药物不相容可能解释了一些相互矛盾的研究结果，如尺神经阻滞持续时间没有增加。与肌间沟臂丛神经阻滞时静脉注射地塞米松相比，神经周围注射地塞米松没有增强镇痛效果。地塞米松是周围神经和神经丛阻滞的常用辅助药物。一项对10项随机对照试验的荟萃分析显示，与静脉注射相比，神经周围注射地塞米松延长了阻滞持续时间。地塞米松可延长罗哌卡因或布比卡因在肌间沟臂丛神经阻滞中、利多卡因在锁骨上臂丛神经阻滞中、布比卡因或左旋布比卡因复合利比卡因在腋路臂丛神经阻滞中的镇痛效果。地塞米松也被证明可以延长左旋布比卡因对腰方肌和腹横肌平面阻滞的镇痛作用。然而，最近的一项研究表明，与常用的止吐预防的静脉注射途径相比，神经周围注射地塞米松并没有提供任何显著的镇痛优势。

❖非甾体类抗炎药

非甾体抗炎药物抑制环氧合酶（COX）从而减少下游细胞因子的释放。前列腺素产生的减少减弱了外周痛觉感受器终末反应和位于脊髓背角的COX-2同工酶受体发挥了调节脊髓痛觉感受传递的作用。有假设认为，与静脉给药相比，直接拮抗这些药物可能导致更好的镇痛效果。然而，局麻药和NSAIDs混合物可能会发生沉淀，需要更多的相容性研究。双氯芬酸溶液和布比卡因、左旋布比卡因或罗哌卡因混合物是不相容的，因为即使存在碳酸氢钠也会发生沉淀。利多卡因和双氯芬酸仅在碱化溶液中兼容，但在药品说明书中不推荐混合。静脉注射双氯芬酸与静脉炎的高发生率相关，血栓形成和注射部位反应是常见的。这些不良反应在作为辅助药物使用之前应给予适当的考虑。对于静脉区域麻醉，非甾体抗炎药与局麻药混合已进行实践，研究结果表明可以减少起效时间和延长镇痛时间，包括：利多卡因与氯诺昔康；利多卡因与酮咯康；丙氯洛卡因与氯诺昔康、酮咯酸或赖氨酸乙酰水杨酸。非甾体抗炎药作为辅助药物在局部浸润镇痛和关节腔注射中也广泛应用，因为有证据表明有临床相关的外周镇痛作用。与静脉给药相比，关节腔内非甾体抗炎药有显著影响。关于周围神经阻滞的数据有限，但帕瑞昔布加入罗哌卡因延长了腋路臂丛神经阻滞的持续时间。然而，这些结果需要谨慎解释，因为帕瑞昔布是一种酰胺前体药物，没有直接的药理作用。帕瑞昔布通过肝羧聚酯酶代谢为其活性形式伐地考昔，这在周围神经注射中是不存在的。在动物研究中，对体外单剂量暴露后的软骨毒性存在担忧。

❖咪达唑仑

咪达唑仑不同于其他苯二氮卓类药物，因其起效快、高效、高代谢清除率和水溶性；这些特性可尽量减少注射后的局部不良影响。咪达唑仑通过分布在中枢和外周神经系统GABA受体复合物的变构调节剂来增强镇痛作用。随后的氯离子内流导致细胞膜超极化和神经元信号的抑制。咪达唑仑诱导的神经阻滞被认为是通过转位蛋白（TSPO）介导的，既往被称为“外周苯二氮卓受体”。咪达唑仑与局麻药的物理相容性假设仅在碱性环境中才会沉淀。对于剖宫产、下腹部手术、下肢和妇科手术患者，布比卡因可延长术后镇痛时间。当咪达唑仑与利多卡因混合进行静脉区域麻醉时，未观察到感觉或运动阻滞起效时间的明显变化，但患者术中和术后镇痛作用增强。当利多卡因与咪达唑仑联合使用时，在球周阻滞中感觉神经阻滞的起效速度更快。在臂丛神经阻滞中使用时，咪达唑仑加入布比卡因可加快感觉和运动阻滞并改善术后镇痛效果。然而，咪达唑仑的常规使用令人担忧，因为安全性证据相互矛盾，实验数据表明咪达唑仑存在神经毒性，并且罗哌卡因会增强这种神经毒性。一项蛛网膜下腔咪达唑仑联合局麻药的荟萃分析报告显示神经症状并不常见，但这些结果可能受到随访时间较短的限制。

❖新斯的明

新斯的明是一种胆碱酯酶抑制剂，通过阻止乙酰胆碱的分解来产生中枢和外周镇痛作用从而增强对脊髓浅背角和深背角胆碱能受体的作用。新斯的明与不同局麻药混合的相容性研究比较缺乏。一项荟萃分析调查了剖腹产患者新斯的明蛛网膜下腔给药，结果显示分娩期间局麻药消耗减少，但也表明是蛛网膜下腔而不是硬膜外给药后增加了孕产妇恶心呕吐的发生率。在接受膝关节以下手术的患者中，蛛网膜下腔使用新斯的明和布比卡因的术后恶心呕吐发生率的增加也呈剂量依赖性；与25 μg和50 μg相比，100μg新斯的明术后恶心呕吐发生率更高。低剂量的新斯的明（1-5 μg）联合吗啡蛛网膜下腔给药可以延长镇痛时间，但没有增加不良反应的发生率。在尾段硬膜外给药时，新斯的明（1 μg/kg）与布比卡因联合使用时没有效果。当使用较高浓度新斯的明（2-4 μg/kg）时，镇痛时间延长11小时，并且未增加不良反应的发生率。在接受上肢手术静脉区域麻醉的患者中，与无局麻药辅助药物相比，接受利多卡因联合新斯的明的患者术后麻醉时间延长，感觉和运动起效时间更短。新斯的明作为外周神经阻滞辅助治疗的理解尚不完整。新斯的明与利多卡因或甲哌卡因联合用于腋路臂丛神经阻滞并没有影响镇痛时间，并且30%的患者出现了胃肠道不良反应。在另一项研究中，新斯的明复合美哌卡因的感觉和运动阻滞起效和持续时间相似，但术后24小时镇痛需求减少。动物实验模型已经引起了人们对神经毒性的担忧。

04.研究和临床意义
潜在的机械损伤、感染风险和继发性失败导致探索置管的替代方法。表1概述了似乎安全和潜在有用的局麻药混合剂和辅助药物，以及那些不推荐和不相容的。如果未经测试和未经许可的药物混合普遍使用，潜在的辅助药物将继续增长。医生必须认识到，一旦决定使用一种特别的混合药物，他们将承担所有的责任，并在发生不良事件时承担责任。研究表明混合剂的相容性难以推断，因为同一类别内的药物可能表现不同，需要谨慎使用。需要进一步的研究来确定神经周围给药是否优于静脉注射。没有“一刀切”的解决方案来克服局麻药的局限性。由于缺乏强烈支持任何特定组合和给药方法的结论性证据，必须根据具体情况对患者的益处和风险进行评估。前瞻性研究应以建立药物的相容性和安全性以及有效性为目标。

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（Piacherski V, Marachkou A. Pharmacological and clinical implications of local anaesthetic mixtures: a narrative review. Anaesthesia. 2022 Aug;77（8）:939. doi: 10.1111/anae.15726.）

嘉兴市第二医院麻醉科简介

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嘉兴市第二医院麻醉科建科于1979年，为浙江省医学扶植学科，嘉兴市医学重点支撑学科，国家级住院医师规范化培训基地。科室人才辈出，梯队优良，目前麻醉科医生45名，主任医师6名，副主任医师9名，主治医师14名，麻醉护士14名，手术室护士60名。其中博士2名，硕士23名，教授1名，副教授6名，硕士生导师5名。年完成麻醉量近4万例。骨干成员分别在德国图宾根大学附属医院、德国鲁尔大学附属医院、英国皇家自由医院、美国西北大学芬堡医学院、北京阜外医院、上海中山医院、华西医院等国内外知名院校进修学习，在各领域打造嘉兴地区最优秀麻醉手术团队。

临床上承担嘉兴地区老年危重病人麻醉联合诊疗中心以及超声可视化教学基地，推动本地区舒适化医疗和围术期快速康复外科快速发展。教学上承担浙江省中医药大学、蚌埠医学院麻醉学硕士生培养，嘉兴学院、温州医科大学等临床本科实习生教学基地。是第一批国家级麻醉专业住院医师规范化培训基地，目前已培养优秀的麻醉住培医生70余人。科研上主攻方向为老年患者围术期脏器功能保护、精准麻醉与可视化技术和围术期认知功能障碍的预防与发病机制三个方向，目前承担各级科研项目20余项，GCP 项目5项，科研经费300余万元，发表论文100余篇，SCI30余篇，省市科研获奖十余项,专利20余项。医教研共同发展为手术科室提供卓越的麻醉手术平台，为本专业培养优秀的青年麻醉医生，也起到了本地区麻醉科研的学术引领作用。

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