刘进教授：前瞻性、大样本、多中心、随机分组研究的组织与实施

xyz-cn99 · 发表于 2014-9-20 08:58:03

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2014-9-20 08:58 上传

近年来，我国麻醉学临床研究蓬勃发展，麻醉医师发表的研究文章也逐年增多。为了让广大麻醉医师进一步了解转化医学的方法与意义，中华医学会麻醉学分会主任委员刘进教授在本次年会的“临床科研”专场，进行了题为“前瞻性、大样本、多中心、随机分组研究的组织与实施”的精彩讲座。

医学转化研究新模式4B＋4P→4S

医学研究的“金标准”：4S

临床医学是研究人的疾病的科学，医师的服务对象是患者，医学最终的目标是满足患者的需求。患者的需求具体包括如下方面：患者希望通过诊断和治疗使其寿命与同龄的正常人一样；患者希望其生存质量提高到与同龄的正常人一样；在满足前两个目标前提下，患者希望医疗花费最少，而医师希望节约医疗资源，同时希望患者对医疗的服务感到满意。因此，医学研究的“金标准”是以下四方面的进步（即4S）：延长寿命（save more life）；提高生存质量（save a higher quality of the life）；节约医疗资源（save medical resources）；提高满意度（satisfy more patients）。假如一项医学研究成果可以被证实，它对4S中至少1项有所贡献同时不损害其他3项，那么这就是很好的研究。如果一项研究成果可以同时满足4S，大幅改善各项临床转归，那么它将会是一项伟大的研究。

在医疗条件较好的国家，围术期总体死亡率为100/10万，其中麻醉科和外科导致的死亡率为25/10万。世界卫生组织（WHO）一项调查显示，2/3~3/4住院患者死亡原因是医源性的，即患者生命可以挽救。临床医学研究可以为临床提供循证依据，改善患者长期转归，从而提高总体医疗水平。

转化医学的新模式：4B+4P→4S

转化医学的典型含义是将基础研究的成果转化成为实际患者提供的真正治疗手段，强调的是从实验室到病床旁的联接（from bench to bedside, 2B）。刘进教授提出，转化医学研究应从2B扩展到4B，即：从临床（from Bedside）到实验室（to Bench），把研究结果再次应用于临床（back to Bedside），以达到更好的临床效果（with Better Outcome）。但是，从实验室回到临床上一定要有新的研究成果可供应用，即4个“P”：新的产品（new products）；新操作（new procedures）；新指南（new protocol）；新证据（new proof）。转化医学的目标就是带着新的研究成果回归临床。转化医学的新模式：“4B+4P→4S”，即“4B”通过“4P”，实现“4S”。

为验证医学方法的有效性，可进行前瞻性、大样本、多中心、随机对照，以4S为终点的长期随访研究。然而并非所有研究都必须是大样本、多中心的，需要根据具体情况而定。医学研究最好由研究者发起，以保证研究立场的中立性和研究结果的客观性。

研究以解决临床问题为目标

医学研究应该以患者需求和临床问题为导向，而要避免以发表文章、职位升迁、获得赞助为导向的研究。以下为医学研究立项时常见四大问题：

① 医学研究应源于临床问题，而非进行“以填补空白为立项依据的”空洞研究。比如，某项研究探讨吸入氧浓度分别为21.0%、20.9%、20.99%、20.999%时对患者的影响，尽管它可能填补了某种研究空白，其实是没有意义的研究。

② 面对有争论的课题，需要进行实质性研究而寻找定论，而非进行无意义的滥竽充数研究。

③ 还未明确证明临床相关性时，避免过早对其进行基础研究，以致浪费人力物力。

④ 如果证实新的研究成果（4P）对临床转归（4S）有效，就应该积极开展临床应用，而不应囿于机制尚未清楚而拒绝或延迟使用。比如：乙醚已经使用170年了，尽管对它的麻醉机制虽还不清楚，但是它已经为许多患者解除疼痛做出了巨大贡献。因此，临床研究要以临床问题为出发点，根据“4B+4P→4S”模式，回顾文献或现有理论，经过广泛讨论和思考，确定其可行性，进行试验设计和实施。

4B+4P→4S在麻醉领域的应用：以POTTS研究为例

麻醉医学需要向围术期医学转化，麻醉可否改变患者的长期转归是麻醉界最关心的话题。基于4S思考，刘进教授的团队正在进行“围术期输血指征评分”（perioperative transfusion score，POTTS）研究。

如何理解现行的围术期输注红细胞临床指南，目前尚无定论。不同国家的输血指南中对于输血的标准亦不同。在中国和英国，输血标准为血红蛋白（Hb）<70 g/L，不需要输血标准为Hb>100 g/L。在美国，输血标准为Hb<60 g/L，不需要输血标准为Hb>100 g/L。全世界范围内，对于Hb介于60（或70）~100 g/L之间是否需要输血，没有任何指南建议。在这个范围内只能依据患者的情况和医师的经验度定。大多数医师对于这类患者是否输血都没有确定的方向，也没有比较科学的指导。

为确定Hb介于60（或70）~100 g/L范围内是否需要输血，就要进行研究。转化医学中Bench所指的实验室是指广义的研究。为解决这一问题，该团队回归到教科书，从大家公认的理论来推导。红细胞的基本功能是携带氧气，供氧平衡在体内取决于四个因素，包括供氧因素中血红蛋白、氧合血红蛋白、被氧合血红蛋白到达心脏数量和耗氧因素。要维持氧供需平衡，血红蛋白高低的要求取决于供氧因素中血红蛋白、氧合血红蛋白、被氧合血红蛋到达心脏数量三个因素。刘教授团队假设，如果把这三个因素量化成POTTS 评分，以此判断需要输血的血红蛋白阈值，就可以方便临床使用（表1）。科研需要把复杂问题简单化，以适合临床操作。POTTS 评分的目的是简单、易行，让麻醉医师便于操作。另外，由于对Hb介于60（或70）~100 g/L范围内是否需要输血缺少相应指导，希望该研究可以为全世界修订输血指南提供证据。

上述四项总积分加6分为POTTS 总分，如果总分≥10 分，则按照10 分算，即POTTS 总分最低分为6 分，最高分为10 分。根据上述四项总计分来评判是否需要输注血红蛋白。POTTS 评分只是带来了新的指南（New protocol），但是它否具有临床适用性、符合4S 要求，需要大样本、多中心、随机、分组研究的验证。

前瞻性、大样本、多中心、随机分组研究主要步骤

先完成单中心、小样本的预试验

通过预试验，可以预测试验结果、积累试验经验，避免试验浪费。

参照GCP,制定研究方案

依据《药物临床试验管理规范》（GCP）制定研究方案，研究方案应突出研究目的、计算样本量、制定试验纳入与排除标准以及动态随机方法。

根据“4S”，确定主要和次要转归

在POTTS 研究中，以“4S”确定的主要转归是人均输血量（U），次要转归是围术期死亡率、输血相关并发症、伤口恢复时间、重症监护治疗病房（ICU）入住时间、住院时间和费用、术后生活质量评分和患者对本次术后的满意度。

尽量使用国际公认标准测量研究转归

在医学研究中，尽量使用国际公认标准测量研究转归。为评价患者术后生活质量，POTTS 研究采用《生活质量评价简短量表》（SF-8）。在使用国际标准时，要尊重知识产权，以避免后顾之忧。为了更好使用国际标准，需要翻译成中文，有时甚至需要再转化为方言，以便患者可以清楚地理解。研究人员需要在研究开始之前接受培训，熟悉研究方案和测量标准，从而保证研究的正确实施。不过，在特殊情况下，如果目前还没有通用的标准，也可以考虑原创方法。

伦理申请和国际注册

在试验正式开始以前，必须要向伦理委员会申请并获得同意，与患者签署知情同意书。如考虑到今后在国际期刊上发表研究文章，需进行国际注册。另外，还需制定《病例报告表格》（CRF）和电子CRF。CRF 需要按时间顺序排列，在多中心进行测试和完善。CRF 确定后，需要对不同中心的研究者进行培训和考核，确保CRF 填写完整、全面。在多中心、大样本试验中，电子CRF 更便于建立数据库和统计分析，可进行动态随机分组。

随访

提高患者的长期转归是麻醉医师始终不渝的责任。在医学研究中，随访可以反映出患者的长期转归。一般研究的随访时间至少为1个月，越来越多的试验随访期为1 年。肿瘤患者的随访期为5 年。负责随访的人员为研究护士。为了保证随访的正常进行，减少失访率，建议至少留患者的3个电话（本人、家属和最好的邻居）。

监察

研究的组织单位派出首名监察员，各中心完成5% ~10%研究时暂停，接受监察。合格的中心继续进行该项研究；不合格者，需再做5% ~10% 研究，再次接受监察，合格者继续进行该项研究。通过监察，优秀参与单位可选拔区域监察员。

统计和撰写论文

研究者需要花费足够的时间观察原始数据和散点图，结合临床深入挖掘数据中最有价值的规律。在论文中要阐明研究的创新之处，发现其临床应用价值。如写英文论文，建议模仿国外同行的表达方式，而非机械翻译。

转化医学对麻醉学的意义

转化医学的意义在于：麻醉科医师的研究可使患者长期转归更好；麻醉科向围术期医学转化；中国为全世界医学做出更多的贡献；更好地将基础研究和临床研究结合。以POTTS 为例，外科手术呈逐年递增趋势，这将造成我国血液供需矛盾剧增。对目前完成的300 例患者进行统计，POTTS 评分与现行中国输血指南相比，主要转归和次要转归均有明显差异。它不但减少了近2/3 的人均输血量，也减少了围术期并发症。如果POTTS 评分今后被纳入临床输血指南，它将节约大量的血液资源，并对患者预后有益。

医学研究的关键是人才。在临床麻醉医师中，60%~70%的医师仅限于做临床工作，20%~30%的医师可以进行临床试验，但只有10% 的医师最终可成为医师出身的科学家。完成一项转化医学研究需要漫长的过程，医学研究者需要具备不怕失败、坚持到底和团队合作的精神。

（转自中华麻醉在线新青年麻醉论坛）

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yuhbyuhb · 发表于 2014-9-20 21:33:36

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