如何处理合并用药？ | 成人择期非心脏手术的术前评估欧洲麻醉学会指南

糖糖不次糖 · 发表于 2022-4-23 23:26:24

本帖最后由糖糖不次糖于 2022-4-23 23:34 编辑

如何处理合并用药

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翻译：赵龙审校：吴新海

单位：北京大学深圳医院麻醉科

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草药

非处方药以及膳食补充剂的风险越来越大，因为这些物质的无节制摄入会带来副作用。各种研究报告显示，含有银杏叶、人参、大蒜、生姜、绿茶、维生素E和鱼油的药材消费范围很广。只有15.7%的科室在举行术前评估门诊时例行询问草药的情况，而且在大多数情况下，病人自己并没有告知麻醉医师使用草药的情况。因此，关于长期使用此类物质的调查问卷可用于术前评估。在 "同时用药 "这一主题下共筛选了3661篇摘要。在 "草药治疗 "的主题下，保留了51篇摘要进行分析。最终分析的文章数量为15篇。

现有证据

大蒜、人参、银杏、生姜、维生素E和绿茶都能影响止血。大蒜和人参都是已知的血小板聚集抑制剂。大蒜以剂量依赖的方式发挥作用。人参也能减弱VKA的作用，银杏是一种血小板活化因子拮抗剂。最近的一篇叙述性综述概述了各种草药产品的止血作用。这些作用的临床意义仍不清楚，因为所引用的大多数报告是病例报告和小样本的案例研究。关于在手术前停用这些药物的建议仍有争议，虽然ESA关于严重出血围手术期管理的指南和一项系统综述不支持停用银杏叶提取物，其他人支持。由于这些药物对止血的影响已在体外研究中得到证实，我们建议在颅内手术等 "封闭腔室 "手术前仔细权衡是停用还是继续服用。另一种经常使用的草药是圣约翰草（Hypericum perforatum）。圣约翰草会与其他麻醉有关的药物发生相互作用，如阿芬太尼、咪达唑仑、利多卡因、钙通道阻断剂和5-羟色胺受体拮抗剂。建议在手术前至少5天停止使用。缬草用于治疗失眠。它的突然停用类似于苯二氮䓬类药物的戒断，如果在围手术期出现戒断症状，可以用苯二氮䓬类药物治疗。谨慎的做法是在手术前的几周内逐渐减少缬草的剂量。

最新建议

(1)明确询问患者对中药的摄入情况，特别是那些在围手术期可能增加出血量的药物，以及同时使用其他可能影响止血的药物如NSAIDs时。(2B）

（2）在手术前2周停止使用中草药。（2B）

（3）没有证据支持推迟选择性手术，但对于 "封闭腔 "的高风险手术，如颅内手术，我们建议考虑到这些药物可能对止血的影响。

精神类药物

流行病学研究表明，抗抑郁药的使用最为普遍（14.6%），其次是他汀类药物（13.9%）和ß-受体阻滞剂（10.6%）。最近的数据显示，20.6%接受手术的病人正在服用抗抑郁药，15.6%服用抗焦虑药，6.7%同时服用。

抗精神病药物治疗对麻醉医师应关注一下几个方面，包括药物相互作用、决定是否继续或终止用药、潜在的戒断问题以及急性或长期的精神病复发。精神病的药物治疗是术后发病率一个风险因素，独立于术前的合并症。接受选择性5-羟色胺再摄取抑制剂的病人的院内死亡率和再入院率都比不服用者高。因此对围手术期的精神药物管理提出建议是可取的。

初步搜索显示，Medline中共有198篇摘要，Embase中共有584篇摘要。所有调查对使用精神药物的患者进行术前优化的评估或干预的比较研究被选中。总共有29项研究被纳入。

现有证据
精神药物

有五类相关的精神药物，我们将考虑这些药物：三环类抗抑郁药、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、单胺氧化酶抑制剂、锂和传统中药。三环类抗抑郁药 TCAs通过突触前抑制去甲肾上腺素和5-羟色胺的摄取，也通过阻断突触后的胆碱能、组胺能和α1-肾上腺能受体而发挥作用。

三环类抗抑郁药（TCA）TCA的主要副作用是增强肾上腺素和去甲肾上腺素的拟交感作用，导致高血压危象。在长期接受TCA治疗的病人中，去甲肾上腺素的作用可以减弱。此外，TCAs会引起不同程度的抗胆碱能症状、心律失常和镇静；已知有心脏传导异常的病人应避免使用这些物质。停用TCAs尤其会导致胆碱能症状，如胃肠道症状，也会导致运动障碍和心律失常。据估计，停药后一年内的复发率比继续治疗的病人高2至5倍。

选择性5-羟色胺再摄取抑制剂SSRIs 在工业国家越来越多地被用于抗抑郁治疗。它们通过抑制5-羟色胺在突触前细胞中的再摄取来提高细胞外的水平，并使冲动沿5-羟色胺能中枢神经通路的传输得到加强。相关的副作用是由于5-羟色胺的增效作用，包括胃肠道症状、头痛、烦躁、失眠、血小板功能的改变等。过量服用SSRI或与MAOI或血清素能TCA合用可导致血清素综合征，其特点是高热、高血压、神经运动和认知行为功能障碍。戒断SSRI可能诱发各种不同的症状，如精神病、烦躁、头晕、心悸等等。

单胺氧化酶抑制剂MAOIs 抑制MAO酶对5-羟色胺、多巴胺和去甲肾上腺素的代谢分解，导致这些神经递质在受体部位的增加。较早的物质（氨苯砜、苯乙肼）对MAO有不可逆的抑制作用，而较新的制剂莫氯贝胺是一种可逆的抑制剂，半衰期为1-3小时。与镇痛剂如哌替啶和拟交感神经药物，特别是间接作用的药物如麻黄素和潘生丁合用可增强对血压的影响，从而导致严重的高血压危象。经典MAOIs的急性停药可诱发严重的综合征，包括严重的抑郁症、自杀倾向、偏执妄想和其他。相比之下，停止可逆性MAOIs后的戒断综合征很少被观察到，并且可以在12至18小时内逆转。

锂剂被用作双相情感障碍的情绪稳定剂。它的治疗指数很窄，副作用很大，因此中毒是慢性治疗中经常发生的、危及生命的并发症。中毒的迹象是胃肠道、中枢神经系统症状和心电图变化。在突然停用锂后似乎没有戒断效应。然而，抑郁症复发和完全情感复发的风险非常高，尤其是在停药后的那段时间。

应如何评估服用精神药物的病人？

TCAs对心脏传导系统的药理特性以及对拟交感神经刺激的敏感性增加，导致心血管风险增加。术前评估应以心血管系统为目标，进行心电图检查，并在有必要时进一步进行心脏检查。SSRIs可能会增加出血量和围手术期输血的需要，特别是在那些接受抗血小板治疗的病人中，特别是对接受骨科手术的病人。在对长期使用MAOIs治疗的病人进行麻醉时，已经描述了两种相关的相互作用。首先，服用哌替啶、喷他佐辛和右美沙芬会阻断突触前对5-羟色胺的摄取，并可能由于中枢5-羟色胺能的过度活动而诱发兴奋反应。其次，使用间接作用的拟交感神经药物会诱发细胞内储存的去甲肾上腺素的释放，可能导致高血压危机。因此，间接作用的药物是禁忌的，如果需要的话，应该使用直接作用的拟交感神经药物。衰老导致身体总水分减少，脂肪组织增加，影响锂的分布体积。因此，有人建议服用锂的老年人应每3个月检查一次肾功能。手术前实验室测量肾功能是否有益尚不清楚。

在围手术期使用处方中的精神药物时，必须考虑哪些相互作用？

麻醉期间，TCAs与其他药物之间发生相互作用的风险会增加。应避免使用拟交感神经药物，例如在作为局部麻醉剂的辅助药物使用时。由于通过CYP P450系统进行代谢，有可能与多种药物（抗生素、镇痛剂）发生相互作用。通过这种途径，TCAs也可能增强催眠剂、阿片类药物和挥发性麻醉剂的作用。SSRIs由CYP P450系统代谢，其中一些分子或其代谢物是同一CYP系统同功酶的强效抑制剂。最危险的组合是SSRI和MAOI或血清素能TCA，如氯米帕明。另外，SSRI与哌替啶、右美沙芬、喷他佐辛和曲马多的组合也会导致5-羟色胺能综合征。间接作用的拟交感神经药可取代高浓度的内源性去甲肾上腺素而引起高血压，而直接作用的拟交感神经药可能由于受体过敏而发挥更大的作用，与MAOIs合用时应谨慎。应避免使用潘库仑，因为它能释放储存的去甲肾上腺素；另外，MAOIs会降低硫喷妥的剂量要求。

锂与一些镇痛剂和麻醉剂有相互作用，必须考虑到这一点。ACE抑制剂、噻嗪类利尿剂和甲硝唑也可增加锂的血清水平，因为它们可减少锂的清除。与非去极化和去极化肌肉松弛剂的相互作用已被描述，导致神经肌肉阻滞的时间延长。

传统的草药在世界范围内被越来越多地使用，因为人们认为它们是有效的，而且只有很少的副作用。然而，存在着相当大的不良反应和与其他药物相互作用的风险。例如，卡瓦隆内酯被用作镇静剂和抗焦虑剂，可引起低血压、长时间的镇静和肾血流量减少。有研究表明，服用草药的病人围手术期不良事件（高血压、低血压、延迟出现）的发生率和风险明显增加。有些物质可以影响血小板功能，导致出血风险增加。

接受抗精神病药物治疗的精神障碍患者的体温调节往往受到损害。与未用药的对照组相比，那些长期接受抗精神病药物治疗的患者在麻醉期间的核心温度明显降低，但麻醉后颤抖的发生率并没有增加。

在麻醉前适时停用精神药物或在麻醉前立即停用精神药物是否会影响结果？

麻醉前是否应该停用TCAs是一个有争议的问题。有两项研究调查了是否应该继续服用抗精神病药物。在第一项试验中，结果显示停药会导致更高的术后精神错乱。作者建议继续用药以防止术后并发症。第二项随机研究显示，停用抗抑郁药不会增加麻醉期间低血压和心律失常的发生率，但会引起抑郁和神经错乱。服用TCAs并计划进行手术的病人应该继续服用，直到手术当天。

大多数研究者建议继续使用SSRIs，以防止戒断综合征，但如果有出血的高风险，应考虑在手术前2周停止使用。第一代MAOIs是非选择性的，不可逆地阻断MAO-A和MAO-B。第二代不仅有选择性，而且是不可逆的作用。相比之下，最新一代的MAOIs既具有选择性又具有可逆性。如果可能的话，第一代和第二代 MAOIs 应该停用，改用第三代药物，以避免精神疾病复发。然而，鉴于研究结果来自于一项小型的回顾性研究，这一点仍有争议。服用第三代 MAOI的患者，可以进行手术。

在小手术前不需要终止锂的给药，而在手术前72小时停止给药则被提议。锂可能会增加心血管不稳定的风险，停药的风险很小，但没有研究支持锂停药后有更好的结果。众多草药与出血风险的增加有关，并可能与麻醉剂发生相互作用。建议在麻醉和手术前至少1周停止这些药物。

对于接受择期行非心脏手术的服用精神药物成人，术前优化是否会改善结局？

目前还没有这一问题的结果研究。

最新建议

(1) 长期使用TCAs治疗的患者在麻醉前应进行全面的心脏评估。(2B)

(2) 长期抑郁症患者的抗抑郁治疗在麻醉前不应该停止。(1B）

（3）没有足够的证据表明在围手术期应停止SSRI治疗。（2B）

（4）麻醉前至少2周停止不可逆转的MAOIs。(1C)

(5)慢性精神分裂症患者在围手术期继续服用抗精神病药物。(2B)

(6) 手术前72小时停止锂的服用。如果电解质在正常范围内，心血管稳定，病人能吃能喝，就可以重新开始。我们建议在1周内使血液中的锂含量得到控制。(2B)

(7) 局部麻醉下进行小手术的病人继续锂治疗。(2C)

(8)手术前2周停止服用中草药。（2B）

抗凝治疗的围手术期衔接

侵入性手术期间的抗凝管理差异很大，仍然具有挑战性和争议性。基于使用治疗剂量的（低分子肝素）LMWH或（普通肝素）UFH的 "桥接抗凝"，旨在限制患者处于亚治疗性抗凝状态的时间，以减少围手术期血栓栓塞的风险，特别是栓塞性中风。ACCP的2012年抗血栓实践指南和ESA的2016年严重围术期出血管理指南建议，根据患者估计的血栓栓塞风险和围手术期出血风险，采用个体化方法确定 "桥接抗凝 "的需要。2016年ESA指南建议对服用VKA的高血栓风险患者（CHADS2评分>4的房颤患者、治疗<3个月的复发性VTE或有人工心脏瓣膜的患者）进行桥接治疗。对于华法林，最后一剂应在术前5天给予，LMWH的桥接治疗应在术前第3天开始并持续到术前24小时。另外，也可以在手术前第3天开始皮下注射UHF。对于Acenocoumarol，最后一次用药应在术前第3天，然后在术前第2天和第1天进行桥接治疗（术前24h最后一次治疗剂量的LMWH）。2016年ESA指南建议，对于服用VKA的低至中度血栓风险患者（CHADS2评分为≤4的房颤患者，因非复发性VTE治疗>3个月的患者），应在术前3或5天停止治疗（阿肯卡洛尔、华法林），不需要进行桥接治疗。

近年来，一些直接口服抗凝剂（DOACs），如阿哌沙班、达比加群、埃多沙班和利伐沙班，已被批准用于长期抗凝治疗。基于DOACs的药理特征，其半衰期比VKA短，起效快，一些人对DOAC治疗常规使用 "桥接 "疗法表示担忧，而另一些人则认为，对于高风险患者仍应考虑 "桥接"。系统性文献检索是为了回答以下有关侵入性程序或手术期间抗凝管理的重要临床问题；在很大程度上，这些问题仍未得到解答。共查阅了229篇参考文献，从中选出27篇。

现有证据对 "桥接 "指南的坚持（遵守）情况如何？

只有少数相关研究涉及这一重要问题。Perrin等人在加拿大进行了一项回顾性的病历回顾，分析2008年至2009年的14个月内接受心律失常装置手术的慢性抗凝患者430例。这项研究发现，在中度至高度血栓栓塞风险的患者中，"桥接 "的使用明显不足，特别是在术后。相反，"桥接 "在低风险患者中被过度使用，这导致出血并发症增加。

最近，Steib等人通过法国一个全国性的前瞻性登记，评估了从业人员对法国国家卫生局发布的VKA围手术期管理指南的遵守情况。总的来说，对2009年10月至2010年12月期间接受手术的932名患者进行了回顾分析。13%的高血栓栓塞风险患者和60%的低血栓栓塞风险患者没有使用 "桥接"。值得注意的是，只有18%的高风险患者接受了治疗剂量的LMWH。基于这些发现，该研究的作者认为，"桥接 "被过度使用，并指出知识到执行的转化不充分，导致依从性差。

Eijgenraam等人在荷兰进行了一项回顾性队列研究，181名长期抗凝的患者接受了222次外科手术，用LMWH进行 "桥接"。大多数患者的血栓栓塞风险较低，或者接受了低风险的外科手术。然而，大多数患者被给予治疗剂量的LMWH，包括102名（84.3%）VTE低风险的患者。手术后服用LMWH的中位时间为8天，30天大出血发生率为11.3%。作者总结说，对2008年ACCP围手术期抗血栓治疗管理指南的遵守程度很低，导致了与高出血率和长时间和/或过度的 "桥接 "治疗。

BORDER（BNK Online bRiDging REgistRy）多中心登记处包括对2009年和2010年的1000例侵入性手术的分析。它旨在评估接受长期口服抗凝剂（OAC）治疗的患者的围手术期管理的现行做法。在一个由德国心脏病专家治疗的大型门诊队列中，它显示94%在侵入性手术前需要中断OAC的患者接受了LMWH作为 "桥接 "治疗，其中73%接受了减半治疗剂量的LMWH治疗。重要的是，69%的心房颤动患者接受了过度治疗，而51%的心脏瓣膜置换患者使用LMWH治疗不足。

使用 "桥接 "抗凝疗法是否有危害？

不同的回顾性队列研究显示与 "桥接 "治疗相关的并发症增加。最近进行的一项研究评估了2006年至2012年期间1178名患者的1812次手术，这些患者因有VTE病史而长期接受华法林治疗，但因侵入性手术而被中断。"桥接 "与出血风险的增加有关，出血风险的增加可直接归因于 "桥接 "药物的使用或手术的并发症（危险比，17.2；95%CI，3.9至75.1），而复发性VTE的发生率没有明显差异。值得注意的是，接受治疗性和预防性剂量的 "桥接 "治疗剂的患者，其出血率并无明显差异。另一项对1400多名接受前列腺根治术的患者进行的回顾性队列研究显示，接受LMWH "桥接 "治疗的患者与只接受预防性LMWH的患者相比，输血的概率增加，原位引流的时间延长。然而，在最近进行的一项回顾性队列研究中，117名机械心脏瓣膜患者接受了185次需要VKA中断和LMWH "桥接 "的侵入性手术，手术的出血风险是围手术期用LMWH "桥接 "的唯一重要预测因素（OR 12.0，95% CI 1.4至108.8）。

一些前瞻性的注册数据也表明，"桥接 "治疗可能会增加风险。Hammersting和Omran报道了起搏器植入患者的 "桥接 "治疗结果。数据来自BRAVE注册（替代围手术期抗凝以预防血管事件波恩注册），该注册前瞻性地记录了接受此类治疗的患者在需要手术或侵入性手术时需要中断OAC的出血和血栓栓塞的风险。在多变量回归分析中确定了以下独立的出血预测因素：血小板减少症的发生（危险比6.0，95%CI 0.3至139.8），充血性心力衰竭（危险比4.5，95%CI 0.9至22.2），高血栓栓塞风险（危险比6.9，95%CI 1.9至25.6）和CHADS2评分增加（危险比2.3，95%CI 1.0至5.4）。同样，在最近对前瞻性的 "更好地了解心房纤维化治疗的结果登记"（ORBIT-AF）的分析中，包括7372名使用OAC和2803名中断治疗的患者的数据，其中24%是用 "桥接 "疗法管理的，"桥接 "患者更可能发生出血事件。此外，接受 "桥接 "治疗的患者心肌梗死、中风、栓塞和死亡的发生率也明显更高。

最后，在一项评估围手术期抗凝 "桥接 "的安全性和有效性的系统回顾和荟萃分析中，回顾了34项研究，评估了接受选择性手术或侵入性手术的患者的围手术期血栓栓塞和出血事件。使用的数据集涉及约12000名患者和低血栓栓塞风险和/或非VKA患者组进行了比较。在13项研究中，"桥接 "与总体出血风险的增加有关（OR，5.40；95%CI，3.00至9.74），在5项研究中，与非 "桥接 "患者相比，总体出血的风险增加（OR，3.60；95%CI，1.52至8.50）。此外，全量与预防性/中量LMWH "桥接 "的总体出血风险增加（OR，2.28；95%CI，1.27至4.08）。然而，血栓栓塞事件并无差异（OR，0.30；95%CI，0.04至2.09）。

鉴于这些药物的快速作用，对于需要直接口服抗凝剂中断的患者来说，桥接是多余的吗？

DOACs的半衰期短，起效快，应该可以在不使用肝素 "桥接 "的情况下进行短时间的中断治疗。尽管到目前为止还没有前瞻性研究对这种方法进行评估，但一些专家仍然警告说，在日常医疗中不要对DOAC患者进行 "桥接 "治疗。他们是基于药理学方面的考虑，以及III期临床试验的一些事后分析结果。

Beyer-Westendorf等人分析了2179名接受DOAC治疗的患者的登记数据。在863例手术中，187例（21.7%）继续使用DOAC治疗，419例（48.6%）在没有肝素 "桥接 "的情况下暂时中断，或者分别在63例（7.3%）和194例（22.5%）使用预防或治疗剂量的肝素 "桥接 "中断。使用肝素 "桥接 "的情况随着外科手术的严重程度而显著增加。没有肝素 "桥接 "的患者（在没有肝素桥接的情况下继续或中断DOAC；事件发生率为0.8%；95%CI为0.3至1.9%）和使用肝素 "桥接 "的患者（1.6%；95%CI为0.4至3.9%）主要心血管事件发生率相似。在多变量分析中，肝素 "桥接 "不是心血管事件的独立风险因素（OR 1.9；95% CI 0.5至7.1）。对于大出血，大手术（OR 16.8；95% CI 3.8至78.9）和肝素 "桥接"（OR 5.0；95% CI 1.2至20.4）是唯一的独立风险因素。

然而，有一小部分患者具有较高的血栓风险（CHADS2>5，最近发生过TIA或中风），在这种情况下，需要采取个性化的方法，以尽量减少亚治疗性抗凝的时间。此外，对于有肝肾功能损伤或其他与药物清除率下降有关的情况的患者，可以考虑延长术前DOAC停药时间，最长可达5天。在这种情况下，有人建议对有高血栓风险的患者使用LMWH进行 "桥接"。

在选定的外科手术中可以避免 "桥接 "吗？

大多数针对这一问题的研究都是在低风险的手术环境或小型软组织手术中进行的。两项荟萃分析评估了在接受心脏起搏器或心律转复器植入术的患者中，"桥接 "疗法与不间断华法林疗法的安全性和有效性。两项研究均得出结论是，不间断华法林疗法的策略与出血风险的降低有关，而不增加血栓栓塞事件的风险。因此，不间断的VKA治疗策略可能是基于肝素的 "桥接 "疗法的可行替代方案，可被视为血栓栓塞事件中度至高度风险患者的首选方法。

同样，一项有1584名患者参加的前瞻性、开放、随机、平行分组的多中心研究显示，与使用LMWH "桥接 "相比，在不停止华法林的情况下进行心房颤动的导管消融，可以减少围手术期中风和轻微出血并发症的发生率。其他回顾性研究表明，口腔手术、心房颤动消融术、颈动脉支架植入术、面部整形和重建手术、白内障手术和全膝关节置可以在不改变VKA的OAC治疗的情况下安全进行，且不发生严重并发症。

德国S3皮肤手术抗凝管理指南建议，在皮肤手术中不应进行从VKA到肝素的衔接。

值得注意的是，在外科手术或其他侵入性手术期间，不间断的DOAC治疗的安全性和有效性还没有对照临床试验中得到评估。然而，目前正在进行一项RCT，即BRUISE CONTROL-2试验，以调查在心脏装置手术时，在中度至高度动脉血栓栓塞事件风险的患者中，持续与中断DOAC（达比加群、利伐沙班或阿哌沙班）的策略是否能减少临床意义上的血肿发生率。

2016年ESA指南建议，在接受皮肤手术、牙科手术、胃和结肠内窥镜检查（包括活检，但不包括息肉切除）和白内障手术等出血风险较低的手术的患者，不应中断VKA。

最新建议

(1) 对于使用VKA的高危患者，建议根据现有的ESA临床指南，在围手术期采取 "桥接 "策略。然而，建议根据患者估计的血栓栓塞风险和围手术期出血风险，采用个体化方法确定 "过渡性抗凝 "的必要性。(2C)

(2) 在小型手术中，如白内障或小型软组织手术，建议继续使用VKA，而不是实施 "过渡性 "治疗。（1B）

(3) 在植入起搏器和除颤器装置时，建议继续使用VKA治疗，而不是用LMWH进行 "桥接 "治疗。(1B)

(4)不建议在接受DOAC剂的患者中用LMWH进行短期中断的 "桥接"。

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