徐德军等：与麻醉医师相关的药物相互作用

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本文由北京大学第三医院麻醉科 徐德军 编译，李民 审校 大查房杂志

基于多种原因，药物相互作用对麻醉医师至关重要。患者准备接受手术时服用越来越多的药物。术前应用的药物之间，术前用药与术中或术后用药之间，甚至仅麻醉医师给予的药物之间都有可能存在相互作用。

合并用药的流行病学调查

2000年一项对新西兰某大学医院多名入院外科患者进行的前瞻性研究发现，49%的患者于入院时正在服用与其外科疾病不相关的药物。这些患者共服用286种不同的药物，平均每例入院患者服用9.38种药物（1~47种）。同时服用如此多的药物时，发生药物之间相互作用的可能性很大。

研究药物相互作用机制的理由

2010年的一项研究，以“药物相互作用”一词在Pubmed进行检索1970年至今的数据，共得出75185项相关结果，这表明此类文献每年增加3000篇。当以“药物相互作用与麻醉”一词进行检索时，共得出3276篇相关结果。很明显，如此多的药物相互作用无法列举，因此首先构建一个理解的框架很有必要。弄清药物相互作用的发生机制将有助于预测和记住潜在的药物相互作用。

大部分药物相互作用可分为药效学相互作用、药代学相互作用和药剂学相互作用。药效学相互作用可表现为相加或协同的作用形式，即当加用另外一种药物时，前一种药物的药效可能被削弱或增强。药代学相互作用是指一种药物可影响另一种药物的吸收、分布、代谢和消除。药剂学相互作用是指给药前或给药过程中药物之间发生了化学反应，或者使用药物与存储存容器之间发生了化学反应。最后，当给予一例正在服用单胺氧化酶抑制剂（MAOI)的患者哌替啶时，这种联合用药可能导致难以预测的、甚至是破坏性的药物相互作用。幸运的是，这种不典型药物相互作用只是例外，而不是常规。

药效学相互作用

药效学相互作用可表现为相加或超相加作用(即协同作用)。当两种相同类型的药物作用于同一种受体或两种药物的作用机制相同时，通常会发生相加作用。例如，同时使用两种挥发性麻醉药或苯二氮卓类药物可能会产生相加作用。当同时使用的两种药物通过不同的作用机制或不同的受体而产生相同的效应时，通常会发生协同作用。例如，同时使用小剂量阿片类药物和苯二氮罩类药物产生的催眠作用即为协同作用。拮抗作用常被麻醉医师用于逆转神经肌肉阻滞剂、阿片类药物或苯二氮罩类药物的作用。非动力学改变引起的意外拮抗作用相对少见。

药代学相互作用

由于麻醉医师在大多数情况下均经胃肠外给药，因此通常不考虑影响药物吸收的药代学相互作用。然而，麻醉医师经常会使用一些影响胃排空的药物(例如，阿片类药物和抗胆碱能药物可以减慢胃排空，而甲氧氯普胺可加快胃内容物向小肠的转运）。低至0.05 mg/Kg的吗啡可显著延迟胃排空。当一例患者正在服用经由小肠吸收的口服药物（例如，对乙酰氨基酚、某种抗生素或苯二氮罩类药物），同时又接受影响胃排空的药物时，这种药物相互作用则具有临床意义。

转运蛋白是一种跨膜蛋白，它可以通过三磷酸腺苷来完成包括物质跨膜移位在内的生物过程。P-糖蛋白为最重要的转运蛋白之一，其在肠上皮细胞、肝细胞、近端肾小管上皮细胞和血脑屏障的毛细血管内皮细胞上都具有活性。这些蛋白在药物经肠道吸收、药物消除以及药物对中枢神经系统影响等方面中的作用将日益受到关注。

麻醉医师使用的几乎所有药物最终都通过肾脏或肺脏消除。毒物学家可通过提高或降低尿液pH的方法来增加弱酸性(例如，阿司匹林)或弱碱性(例如，苯丙胺或苯环己哌啶)毒性物质的消除。活性炭和考来烯胺树脂在肠道内可与药物相结合，因此其可以减少以胆汁盐形式排入肠道内的药物的再吸收。锂通过肾脏排泄，袢利尿剂或噻嗉类利尿剂可减慢锂的消除，而渗透性利尿剂或静脉输注含钠溶液可加快锂的消除。

药剂学相互作用

药剂学相互作用是一系列化学反应，其中一部分肉眼可见。例如，当强碱性药物硫喷妥钠与多种神经肌肉阻滞剂形成的酸性溶液混合时，可形成一种可视的无活性沉淀物。很多药理学相互作用为不可视的，因此可能产生更多的危害。例如，青霉素可以使氨基糖甙类抗生素失活。胰岛素和硝酸甘油可与用作标准静脉输液管路的聚氯乙烯相结合，结果使患者接受的药量低于预期。一例接受循环肝素化的患者再接受聚阳离子药物鱼精蛋白时，其体内会形成一种无活性的化学复合物，这即为药剂学相互作用。这种鱼精蛋白-肝素复合物较肝素通过N-脱甲基作用和网状内皮系统摄取等常规途径失活，可使患者迅速恢复至正常凝血状态，从而更快恢复凝血功能。

药物相互作用对药物消除、激活或失活的影响

大多数药物均通过肝脏代谢，它们通过氧化、还原或水解的方式进行生物转化，这一过程被称为第一相反应。第二相反应包括一种疏水性药物与某种水溶性配体（例如，葡萄糖醛酸、甘氨酸或硫酸盐）相结合的过程。第二相反应与通常的第一相反应形成亲水性更强的化合物，从而使之更容易通过尿液或胆汁排泄。

第一相反应中的氧化和还原反应由细胞色素P-450酶催化。在动物中已识别出150余种细胞色素P-450酶。相当一部分药物可以诱导或抑制P-450酶的活性。酶诱导剂通常为一些亲脂性药物，其可以增加P-450酶生物转化的活性。2006年发表在Anaesthesia上的一篇综述很好的阐述了麻醉剂与肝酶诱导或肝酶抑制的相关性。

                               
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P-450酶有一套命名法则，每一个酶都被整齐有序地给予唯一的名字。首先，这些酶被分为3个家族，即CYP1、CYP2和CYP3。然后可以通过指定大写字母的方法将上述家族进一步分为若干亚家族。最后，每一个酶都有唯一的编号。例如，酶CYP3A4占人体P-450酶活性的40%~60%。酶CYP3A家族负责大平面分子（例如，利多卡因和咪达唑仑）的代谢。酶CYP2D6仅占肝P-450同工酶总数的2%~5%，却负责25%药物的代谢，包括多种阿片类药物、抗心律失常药、β阻滞药和抗高血压药。该酶很容易达到饱和，导致非线性动力学，其可被相当一部分药物所抑制，包括酮康唑、多种选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)、苯海拉明和氟哌啶醇。与酶CYP3A4不同，酶CYP2D6的活性可不被药物诱导。

一些药物可作为前体药物使用，其必须在体内转化成具有生物活性的物质。氯吡格雷可抑制血小板的功能，常用于置入心脏支架以及患有外周或脑血管疾病的患者。

口服给药时，85%的药物可被血浆胆碱酯酶代谢。余下的15%可通过5种不同的P-450酶转化为活性产物，酶CYP 2C19和CYP3A4为其中最重要的两种。最近一项全人群病例对照研究显示，如果因冠状动脉疾病服用氯吡格雷的患者同时接受了质子泵抑制剂，则其发生心肌梗死的风险增加。导致这种结果的机制为酶CYP2C19的活性受到抑制，从而影响了氯吡格雷前体药物的生物活化作用。

酶诱导作用可对麻醉药物的动力学和代谢产生重要影响。曾有病例报道，利福平所致的酶诱导作用可使氟烷产生近致命性的肝脏毒性。长期异烟肼治疗可诱发异氟烷和安氟烷代谢，从而导致氟化物的峰值浓度显著升高。利福平可导致美沙酮代谢增加，从而使其血浆浓度下降高达68%。在欧洲，口服咪达唑仑可用于儿童的术前镇静以及睡眠的辅助用药。口服咪达唑仑要经过一个明显的首关代谢效应，其生物利用度为30%~70%。对健康志愿者进行的研究表明，先给予患者5天的利福平治疗可使随后的口服咪达唑仑浓度-时间曲线下面积减少96%。

麻醉药物之间的相互作用

麻醉医师在日常实践中直觉地利用药物之间的相互作用。例如，咪达唑仑可以协同地减少达到意识消失所需的静脉诱导药物的用量，可以有意或无意地利用这一知识来指导给药剂量。实际上，“平衡麻醉”这一概念建立在以下前提基础之上：如果利用数种药物之间的相互作用，就可以将其中一些药物的不良反应减少到最低程度。

心血管药物

钙通道阻滞剂可降低全身血管阻力和心肌收缩力，因此可导致不同程度的低血压。维拉帕米和地尔硫卓可以强有力地抑制P-450酶的活性，还可以减慢房室结的传导。钙通道阻滞剂可降低吸入麻醉药的MAC值，增加局麻药的心血管毒性。

他汀类药物

对围术期医师而言，HMG- CoA(羟甲基戊二酰辅酶A)还原酶抑制剂（亦称为他汀类药物）是一种重要的药物，其重要性表现在多方面。LeManach等人发表的一篇综述很好地阐述了围术期应用他汀类药物的收益，包括：抑制炎症反应，降低血栓形成风险，抑制血小板活性，提高内皮细胞功能以及减少缺血再灌注损伤。人们日益达成共识，认为围术期应该继续使用他汀类药物，这样可以继续发挥其治疗作用，同时避免急性停药所致的并发症。麻醉医师应该知道，他汀类药物通过酶P-4503A4代谢，可以与包括胺碘酮和氯吡格雷在内的其他常用药物发生严重的药物相互作用。

A型单胺氧化酶抑制剂

单胺氧化酶抑制剂(MAOI)由一大类能够阻碍一元胺发生去氨基作用的药物构成。使用时间最长的单胺氧化酶抑制剂为抗抑郁药。抗抑郁药能够不可逆地抑制A型单胺氧化酶和B型单胺氧化酶，后二者的作用是使酪胺、多巴胺和5-羟色胺等一元胺去氨基。最常用的三种不可逆的单胺氧化酶抑制剂为苯乙肼、反苯环丙胺和异唑肼。如果正在服用上述药物的患者同时接受拟交感神经药(尤其是间接作用的药物，例如，麻黄素)或者摄取富含酪胺的食物(例如，啤酒、烟熏或过期食品），则可能有出现严重高血压、发热和发汗的风险。正在服用A型单胺氧化酶抑制剂的患者可能对阿片类药物的镇静作用异常敏感，可能导致过度镇静、昏迷和呼吸抑制。曾有文献报道，一例同时服用A型单胺氧化酶抑制剂和哌替啶的患者出现了少见、可能为致死性的“兴奋性”相互作用。这种反应的特征是躁动、血流动力学不稳定、抽搐、昏迷甚至死亡。

由于正在服用上述药物的患者有可能出现多种问题，因此传统观点认为，行择期手术前应停用单胺氧化酶抑制剂2周。然而，这种做法在临床实践中并非完全可行。有些患者可能需要行紧急或急诊手术。正在服用单胺氧化酶抑制剂治疗抑郁症的患者通常患有严重或难以治愈的精神疾病。外科疾病已经进一步加重了上述患者的情感应激，如果再停用单胺氧化酶抑制剂2周，可能会导致严重抑郁症发作。因此，对于上述患者，术前是否应该停药应慎重决定。麻醉医师在制定围术期用药计划时应该考虑患者的意愿及精神科医师的用药意见。

一些研究者建议使用“单胺氧化酶抑制剂安全性”麻醉药。这一技术的核心是避免使用可以间接作用的升压药、5-羟色胺受体激动剂或拮抗剂。应慎用阿片类药物，因为此类患者可能对阿片类药物异常敏感，尤其应完全避免使用哌替啶、喷他佐辛和曲马多。如果患者发生低血压，应给予静脉输液，并使用直接作用的升压药。现在出现了一种以可逆方式抑制A型单胺氧化酶的新药，该类药物与麻醉剂联合用药相对安全，因而其术前停药时间可短于2周。

B型单胺氧化酶抑制剂

司来吉兰为一种选择性B型单胺氧化酶抑制剂，用于治疗帕金森氏病。由于B型单胺氧化酶抑制剂不负责分解肾上腺素、去甲肾上腺素、间甲肾上腺素或5-羟色胺，因此与正在服用A型单胺氧化酶抑制剂的患者相比，正在服用司来吉兰的患者似乎不易发生围术期并发症。然而，对于正在服用司来吉兰的患者，仍应避免慎用哌替啶。

其他抗抑郁药

三环类抗抑郁药可抑制突触前神经末梢对去甲肾上腺素的再摄取。有不同的证据表明，正在服用三环类抗抑郁药的患者对儿茶酚胺和拟交感神经类药物的反应可出现增强或降低的矛盾性结果，这一点可能由使用三环类抗抑郁药的时机不同所致。急性用药会减少节后交感神经突触内去甲肾上腺素的分解，从而导致患者对升压药的反应增强。慢性用药会导致突触后膜的受体数目减少，这阐释了一些患者对拟交感神经类药物的敏感性降低的原因。当正在服用三环类抗抑郁药的患者发生低血压时，首先应慎用小剂量拟交感神经类药物，然后根据患者的反应滴定给药。最新美国心脏学会心血管急救指南建议，对于服用三环类抗抑郁药过量引起血流动力学并发症的患者，应使用碳酸氢钠全身碱化。

2006年发表的一篇病案报道描述，一例患者接受甲哌卡因和丁卡因腋窝阻滞后出现心搏停止。其事后分析显示，该患者发生了多重药物相互作用，且为一种非典型的基因型，这些因素导致酶P4502D6的活性下降，从而使三环类抗抑郁药的血浆浓度达到中毒剂量水平。

选择性5-羟色胺再摄取抑制剂是治疗情感障碍最常用的药物之一，其在围术期的使用通常较为安全。然而此类药物仍可抑制酶P-4503A的活性，其抑制的程度为：奈法唑酮>氟伏沙明>舍曲林>帕罗西汀跃文拉法新。最近的一项荟萃分析显示，如果一例患者正在服用选择性5-羟色胺再摄取抑制剂同时接受非甾体类抗炎药(NASID)，则其发生胃肠道出血的风险增加。

抗生素

一些抗生素本身即可产生神经肌肉阻滞作用，也可与常用的神经肌肉阻滞药发生明显的协同作用。最有可能增强肌松药阻滞作用的相关抗生素包括氨基糖甙类、氯林可霉素、多粘菌素或枯草杆菌抗生素。头孢菌素类抗生素对神经肌肉传递似乎没有明显的影响。

很多抗生素，尤其是大环内酯类和抗真菌药，可产生显著的酶抑制作用。红霉素可抑制P-450酶的活性，可能导致应用咪达唑仑的患者出现长时间的意识不清；另有报道显示，红霉素可使口服咪达唑仑的志愿者的血药浓度-时间曲线下面积增加4倍。2004年的一项研究显示，同时服用酶P-4503A抑制剂和红霉素的患者发生心脏性死亡的概率增加了5倍(这可能由红霉素的代谢受到抑制所致）。另有病案报道显示，一例正在使服用芬太尼贴剂的慢性阻塞性肺疾病(COPD)晚期患者同时接受克拉霉素治疗，几乎发生了致命性的呼吸抑制，这一点由克拉霉素为一种酶P-4503A4强抑制剂，导致芬太尼的代谢减少引起。

利奈唑胺为一种恶唑烷酮类抗生素。利奈唑胺适用于万古霉素抗药性屎肠球菌感染病例包括院内感染性肺炎以及皮肤和皮肤结构的感染。由于万古霉素已广泛用于治疗甲氧西林耐药性金黄色葡萄球菌感染，因此麻醉医师可能遇到更多万古霉素抗药性屎肠球菌感染患者。利奈唑胺为一种可逆、非选择性单胺氧化酶抑制剂。因此，利奈唑胺有可能与肾上腺素能和5-羟色胺能药物产生相互作用。正在服用利奈唑胺的患者对直接和间接作用的肾上腺素能药物的反应可能表现为一种可逆性增强。2004年的一篇病案报告表明，利奈唑胺和安非他酮之间的相互作用可导致患者围术期血压升高。

肌松药

在麻醉医师应用的所有药物中，肌松药可能最易于受到药物相互作用的影响。实际上，麻醉医师经常利用胆碱酯酶抑制剂新斯的明和腾喜龙的拮抗作用来逆转肌松药的阻滞效应。由于如此常规地采取上述做法，以至于很多麻醉医师未将上述药物作用归为一种药物相互作用形式。如上所述，一些抗生素可以增强肌松药的神经肌肉阻滞作用。静脉输注钙剂和4-氨基吡啶似乎至少可以部分克服氨基糖甙类与肌松药之间的相互作用，但对其他抗生素可能无效。

专家点评

(北京大学第三医院麻醉科李民教授）：

有人说麻醉医师是外科系统内的内科医师，不仅在围术期亲自给予患者多种药物，还需要处理众多正在服用其他非麻醉药物的患者。

Klock教授从药代动力学和药效动力学出发，详细阐述了麻醉医师日常接触最多的几种非麻醉药物以及这些药物与麻醉药物之间的相互作用，充分了解和掌握这些知识对于麻醉医师做出正确的临床决策非常必要。

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