“激动拮抗”哪家强？纳布啡——缔造κ家族新传奇

shangguan · 发表于 2017-3-9 08:13:49

本帖最后由 shangguan 于 2017-3-9 08:15 编辑

纳布啡是由Endo Pharms公司研发上市的一种阿片受体激动拮抗剂，主要用于缓解各种原因引起的轻中重度疼痛。1979年首次在美国上市，商品名为Nubain。2008年，因商业原因，Endo Pharms公司停止生产纳布啡，美国国内的所有纳布啡由Hospira公司独家生产。IMS数据显示，2011年美国共计处方纳布啡超过32000份。由于纳布啡的安全性出众，从1976年至今，纳布啡始终是同类产品中唯一一个没有被列入《联邦管制药品法案》管控的阿片类镇痛药，也是FDA孕妇用药标准中唯一的“B类”阿片镇痛药。在中国，纳布啡作为二类精神药品管控，但属于白处方药物。

一、作用机制——“名副其实”的阿片受体激动拮抗剂

米勒麻醉学第八版[1]认为，“纳布啡能与μ、κ和δ受体结合，对μ受体呈拮抗作用，对κ受体呈激动作用。脊髓上水平和脊髓水平的κ受体激活，能导致有限的镇痛、呼吸抑制和镇静作用”。“纳布啡已被用做清醒镇静或平衡麻醉中的镇痛药，同时也已用于术后镇痛及慢性疼痛的治疗。”

κ阿片受体（KOR）在中枢和外周均有分布。中枢神经系统中的KOR主要分布于尾状核、伏核、下丘脑核团和壳核。而在外周，KOR也表达于表皮角质细胞、真皮成纤维细胞以及关节、肌肉和内脏器官的神经末梢。背根神经节和三叉神经节也观察到KOR的表达。在胃肠道，KORs主要位于肌间和黏膜下神经元、肌层、血管组织和纤维层等部位。近几年的研究发现，KOR在肝脏也有表达。但最重要的发现是，这些阿片受体在淋巴细胞和巨噬细胞中也高度表达[2]。有学者[3]认为，KOR有三种亚型。纳布啡主要作用于位于脊髓水平的kappa1 和位于脊髓上水平的kappa3受体。

作为μ受体的部分拮抗剂，纳布啡避免了与激动μ受体相关的一系列不利反应（如呼吸抑制、成瘾性、欣快感、心动过缓、瘙痒、免疫抑制、恶心呕吐、肠蠕动障碍和膀胱肌功能减弱等）。作为κ受体完全激动剂，纳布啡可发挥较强的镇痛作用，且镇痛起效快，作用持久。由于纳布啡对δ受体的活性极弱，因此，不产生烦躁、焦虑感[4]。

二、药动学特点[6]——强效镇痛，立竿见影

（1）吸收

纳布啡起效较快，静脉注射2-3min起效，30min达到最大效应峰值，可以维持2-4h。

肌肉或皮下注射，不到15min即可起效，前15min的生物利用度，肌注为80，皮下为75-80。

（2）分布

纳布啡的脂溶性较小，辛醇水分配系数为1.5[7]，比较难进入中枢神经系统。

蛋白结合率25-50％，表观分布容积5L /kg。

（3）代谢

肝脏是纳布啡唯一的代谢场所。消除半衰期为5小时，血浆清除率1.8L/kg.h。

（4）排泄

纳布啡主要经肠道清除后，由粪便排出体外。小部分（7%）经肾脏清除。

三、药效学特点[8]——安全性好，高枕无忧

纳布啡相对于吗啡的镇痛强度，约为0.5-0.8。治疗指数为1034，表明其安全性约为吗啡的11-14倍。

四、纳布啡的作用特点

1. 对内脏痛更有效

纳布啡对躯体痛与内脏痛均有很好的效果[9]。大量证据表明，kappa阿片受体激动剂对内脏痛有独特的效果。该作用可能是通过激活外周的κ受体产生的[10, 11]。

2. 对女性镇痛优于男性

20mg纳布啡用于男性病人，可发挥有效的术后镇痛作用，而对于女性，仅需10mg纳布啡[13]。Chakrabarti 等人研究发现[14]，μ阿片受体（MOR）与KOR在女性体内往往会以异二聚体复合物的形式表达，而在男性体内，该现象不明显。MOR/KOR异二聚体中的KOR被激活后，会促进脊髓中KOR介导的抗伤害作用，这是女性特有的镇痛机制。

3. 与μ受体激动剂联合使用，取长补短

纳布啡术中与μ受体激动剂联合使用，可增强镇痛效果，减少副作用[5, 22]。

（1）呼吸抑制发生率低，且具有封顶效应

呼吸抑制主要是μ受体介导的。纳布啡的呼吸抑制具有封顶效应，封顶剂量为30mg，过量不导致呼吸停止和严重的呼吸抑制作用[8]。纳布啡可用于治疗μ受体激动药导致的呼吸抑制和其他μ受体激动药的副作用，无明显拮抗镇痛作用。比如，文献报道，纳布啡静脉注射可治疗硬膜外吗啡或静脉注射引起的呼吸抑制[12]。

（2）预防术后恶心呕吐

阿片类药物引起的PONV，是由μ受体介导的对脑干下段的化学感受区的刺激。纳布啡本身不易引起恶心或呕吐，并可减少μ受体激动引发的恶心和呕吐。而且，纳布啡不引起组胺释放，避免了因组胺释放而导致的瘙痒、局部水肿、呼吸困难、心跳加速、低血压以及恶心呕吐[15]。

在接受氢吗啡酮（0.075mg/ml）硬膜外自控镇痛（PCEA）时，加入（0.04mg/ml）的纳布啡，可减少恶心，而不影响镇痛效果[1]。

2015年报道的一项Meta分析显示[16]，纳布啡与吗啡的镇痛效果相当，但纳布啡引起恶心呕吐的概率明显少于吗啡。

静脉注射2.5-5mg纳布啡还可以治疗阿片类药物引发的恶心[17]。

（3）减少便秘和ODDi括约肌痉挛

激动μ受体可以抑制胃排空及肠蠕动。而纳布啡作为μ受体拮抗剂，不易产生便秘，并可减少μ受体激动引起的便秘。Humphreys HK等人发现，纳布啡可缓解μ受体激动引起的oddi括约肌痉挛[19]。

（4）减少尿潴留，利于早期移除导管

有学者报道，静脉注射20mg纳布啡可逆转硬膜外吗啡引起的尿潴留[20]。

4.抑制应激，降低心血管反应

与其他烯丙吗啡类药物相比，纳布啡的精神副作用和心血管副作用较小。纳布啡可稳定血液中皮质醇水平，降低术中应激反应。同时，不引起组胺释放，避免了因组胺释放而导致的心跳加速及低血压[15]。

纳布啡应用于冠心病和瓣膜病变患者，纳布啡剂量逐渐增加，最大剂量达2- 3mg/Kg，患者心脏射血指数、平均动脉压、肺动脉舒张压、中心静脉压和术前比均无明显变化。小剂量纳布啡几乎无血流动力学效应[18] 。

择期冠状动脉搭桥术和瓣膜置换术中，静脉给予3mg/kg纳布啡，在手术三个最紧张的时期：气管插管、切皮和开胸时，血流动力学均未出现明显波动[15]。

5. 促进骨质愈合

Pacheco CM研究显示[21]，外周kappa受体有促进骨愈合的作用。这表明纳布啡用于骨科镇痛，可能具有独特优势。

五、纳布啡的临床应用

1. 术前用药（介入手术）

与苯二氮卓类联合应用，0.2mg/kg纳布啡作为术前用药，两组在镇静程度、镇痛效果、呼吸指标变化达满意效果[23]。

MICROMEDEX推荐剂量[40]（静脉、皮下或肌注均可）：

单次10mg，每隔3-6h重复给药。单次最大剂量为20mg，每日总剂量不超过160mg。

2. 麻醉诱导

将拟接受自主呼吸全麻的60例患者，随机分为两组，在丙泊酚2-2.5mg/kg诱导麻醉之前，接受静脉注射芬太尼2μg/kg或纳布啡0.2mg/kg。结果显示，纳布啡组呛咳的发生率（30%）明显低于芬太尼组（50%）[24]。

MICROMEDEX推荐剂量[40]：

纳布啡静脉注射，剂量范围0.3-3mg/kg，给药时间应超过10-15min；随后，如有需要以0.25-0.5mg/kg的剂量进行麻醉维持。

麻醉诱导厂家推荐剂量[41]：

0.2-0.3mg/kg纳布啡加生理盐水至10ml，缓慢静脉注射后给予镇静药、肌松药，再行气管插管。

3. 术中用药

纳布啡联合苯二氮卓类用于术中辅助镇静，安全有效[25]。20mg纳布啡辅助用于无痛腔镜检查，可降低躁动到发生率，且呼吸循环稳定[26]。

4. 术后镇痛

纳布啡可单独用于轻中度躯体和内脏疼痛的术后镇痛；对于重度疼痛，可与μ受体激动药合用，以减轻并发症。纳布啡与罗哌卡因蛛网膜下腔联合给药，可增强剖宫产术后镇痛效果[27]。纳布啡与吗啡蛛网膜下腔联合给药，可增强膝关节术后镇痛效果[28]。meta分析显示[16]，静脉纳布啡与静脉吗啡相比，镇痛效果相当，呼吸、循环及恶心呕吐等并发症更少。

MICROMEDEX推荐剂量[40]（静脉、皮下或肌注均可）：

单次10mg，每隔3-6h重复给药。单次最大剂量为20mg，每日总剂量不超过160mg。

骨科术后镇痛厂家推荐剂量[41]：

单独使用：1-2mg/kg纳布啡＋常规止吐药＋生理盐水配镇痛泵共100ml。持续输注速度：2ml/h; bolus剂量 1ml；锁定时间：15min。

与舒芬联用：1-3支纳布啡（20-60mg，大手术大手术60mg，短小手术20-40mg）＋2支舒芬（100μg）＋常规止吐药配镇痛泵共100ml。持续输注速度：2ml/h；bolus剂量：0.5ml；锁定时间：15min。

5. 术后寒战治疗

纳布啡与哌替啶类似，都能快速有效地抑制寒战[1]。90例寒战病人分为3组，第1组静脉注射纳布啡0.08mg/kg，第2组静脉注射杜冷丁0.4mg/kg，第3组注射生理盐水。5min后，有效率分别为80%、83%和0％； 30min后，有效率分别为90%、93%和17%。这表明，纳布啡可替代杜冷丁用于术后寒战的治疗[29]。

6. 瘙痒治疗

纳布啡治疗阿片类药物引起的瘙痒，同时不降低镇痛强度。已有多篇研究的支持，有学者推荐将纳布啡作为治疗阿片类药物引起瘙痒的一线用药[30]。米勒麻醉学认为，“纳布啡（4mg,静脉注射）与昂丹思琼（4-8mg，静脉注射）一样，能有效预防剖宫产术后鞘内注射吗啡所引起动瘙痒症。”[1]

MICROMEDEX推荐剂量[40]：

皮下给予10mg纳布啡可治疗100μg芬太尼所引发的瘙痒。

7. 儿科用药

纳布啡可安全用于儿科，可术前给药，也可用于门诊检查镇静和术后镇痛[31]。

8. 产科用药

美国FDA的妊娠期孕妇用药分级中，纳布啡是同类产品中唯一的B类药（在动物实验中未发现其对胎儿的不良影响）。

纳布啡用于产科分娩镇痛：可PCA、静脉注射、肌注给药。与杜冷丁相比，可提供更有效的产科镇痛[32]。剂量应根据需要调节。与其他阿片类药物相比，纳布啡可以缩短第一产程活跃期，产科镇痛时，对胎儿或新生儿的潜在影响非常小[33]。新生儿APGAR评分无影响[34]。

MICROMEDEX分娩镇痛推荐剂量[40]（静脉、皮下或肌注均可）：

单次10mg，每隔3-6h重复给药。单次最大剂量为20mg，每日总剂量不超过160mg。

纳布啡用于产科无痛人流[35]：丙泊酚静脉麻醉，辅用纳布啡0.1mg/kg，呼吸循环稳定，术中镇痛效果更佳，术后恢复期腹部疼痛显著优于辅用曲马多1.5mg/kg。

无痛人流厂家推荐剂量[41]：

静脉缓慢推注纳布啡0.15mg/kg，约2min后静注1.5-2.0mg/kg丙泊酚。若手术刺激大、手术需延长，必要时追加小剂量丙泊酚。

纳布啡用于产科剖宫产[33]：纳布啡0.2mg/kg静脉注射用于剖宫产手术全麻诱导前超前镇痛，与对照组相比，心率血压更平稳。纳布啡在母乳中的含量非常低，相对婴儿摄取量（RID）仅0.59%[36]。纳布啡1.2mg/kg.d用于剖宫产后镇痛，母体血药浓度约为70ng/ml，乳汁中药物浓度42ng/ml，转运比约为60%，该比例低于吗啡的转运比（75%）[37]。

产科术后镇痛厂家推荐剂量[41]：

单独使用：1-2mg/kg纳布啡＋常规止吐药＋生理盐水配镇痛泵共100ml。持续输注速度：2ml/h; bolus剂量 1ml；锁定时间：15min。

与舒芬联用：1-3支纳布啡（20-60mg，大手术大手术60mg，短小手术20-40mg）＋2支舒芬（100μg）＋常规止吐药配镇痛泵共100ml。持续输注速度：2ml/h；bolus剂量：0.5ml；锁定时间：15min。

妇科术后镇痛厂家推荐剂量[41]：

2-3支纳布啡（40-60mg）＋氟比洛芬酯100mg＋常规止吐药配镇痛泵100ml。持续输注速度2ml/h；bolus剂量0.5ml；锁定时间15min

9. 眼科用药

纳布啡可逆转μ阿片受体引起的眼内高压[38]。研究发现，kappa受体激动剂对瞳孔直径无影响[39]。因此，有利于眼科手术中手术视野的开阔。这表明，纳布啡用于眼科手术，也可能具有独特优势。

10.无痛胃肠镜

厂家推荐用法为[41]：纳布啡0.1-0.15mg/kg静脉缓慢推注，再静脉注射1.5-2.0mg/kg丙泊酚。

六、特殊人群用法用量

1. 等效剂量的转换[40]

（1）10mg纳布啡约等效于80mg哌替啶。

（2）8.6-10mg纳布啡肌肉注射等效于10mg吗啡。也有文献报道，纳布啡肠外给药的效力约为吗啡的0.5-0.9倍。

2. 特殊人群给药[40]

肾衰病人：由于仅7%的纳布啡原型经肾脏排出，因此不需要调整剂量。

肝功能不全：应酌情降低剂量。

儿童用药：文献报道，0.2mg/kg纳布啡术前给予，可安全用于10-14岁的儿童。

七、不良反应

根据FDA的报道，临床用纳布啡治疗中，最常见的不良反应为镇静。不常见的不良反应包括：多汗、恶心呕吐、眩晕、口干和头痛等。这些均为阿片类药物典型的不良反应。但相比传统μ阿片受体激动剂，这些不良反应的发生具有封顶效应。大量文献表明，纳布啡的镇静作用不随剂量增大而增大[42]。

八、常用科室

科室	经典文献
妇产科	Anesth Analg. 1997;84:757-63; J Obstect Gynaecol, 2011,31:724-7； Br J Anaesth , 2008 ;101 (4): 542–8; Acta Anaesthesiol Sin 1998;36:65-70；
外科骨科	Br J Anaesth, 1989;63, 756–758; Anesth Essays Res. 2015; 9: 326–330；Anesth Analg ,1993;77, 533–539
儿科	Anesth Intensive Therapy 2015, vol. 47, no 3, 252–256; EJA, 1999; 16, 186–194；Med Sci Monit, 2010; 16: 186-189
老年	European Heart Journal ,1987; 8, 597-602
肿瘤	Br J Anaesth , 2008 ;101 : 542–8；（妇产肿瘤） British Journal of Cancer,2012; 106, 1148 – 1152（肺癌）
眼科	Med Sci Monit, 2010; 16: 186-189; Ophthalmic Res. 1989;21:134-40
耳鼻喉	EJA, 1999; 16, 186–194；Egyptian Journal of Anaesthesia,2014; 30, 7–12
烧伤	J Burn Care Rehabil,1898;10, 241–246
日间（门诊）手术	Anaesthesia,1988,43,281-284;JRMC,2016;20(1):30-32; Anaesthesia,1988,43,194-197
其他	治疗阿片药物引起的副作用：瘙痒、寒颤等

综上所述，纳布啡作为一个典型的阿片受体激动拮抗剂，因其出色的安全性和白处方管理的便捷性，可应用于各个科室。相信，随着多模式镇痛理念的发展和人们镇痛意识的提高，纳布啡还会有更为广阔的应用前景。

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