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这个止痛药，不要用生理盐水/5%糖水稀释后静脉滴注了！
2023-02-27 11:53
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蔡药师咨询问答
黔东南州人民医院 临床药学部（药剂科）
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氟比洛芬酯注射液是由脂微球及其所包裹的氟比洛芬酯组成，具有靶向镇痛和超前镇痛的特点，是一种副作用较少的静脉注射用非甾体类抗炎药，广泛地用于术后镇痛和各种癌性疼痛。
这个药就是氟比洛芬酯注射液！请直接静脉推注！
那些关于氟比洛芬酯注射液的知识点
简介
氟比洛芬酯是氟比洛芬的药物前体,经过酯化作用而制成。氟比洛芬酯注射液可以选择性聚集在手术切口及炎症部位,抑制环氧化酶,减少前列腺素的生物合成,阻断对内源性炎症介质的伤害性疼痛反应,从而发挥镇痛作用。
氟比洛芬是英国布兹公司开发的一种非体类抗炎药，于1977年在英国上市，现已被列入英美药典，临床用于风湿性关节炎、骨性关节炎等疾病，为非甾体类抗炎药中作用较强且副作用较小的药物多为口服制剂，对胃肠黏膜有直接的局部刺激作用而引起胃肠不适。氟比洛芬酯注射液于1992年7月在日本上市，2004年在我国开始应用于临床，每安5ml白色乳剂中含50mg氟比洛芬酯为氟比洛芬的前体。该药为不愿口服或者无法口服的患者提供了较好的给药途径。
01、氟比洛芬酯注射液的药理作用
1.1化学性质及构成
氟比洛芬酯由氟比洛芬经过酯化作用而制成。氟比洛芬的化学名称为：2-（2-氟-4-联苯基）-丙酸；氟比洛芬酯的化学名称为：2-（2-氟4-联苯基）丙酸-1-乙酰氧基乙酯。它们的分子结构式见图1、图2。
氟比洛芬酯注射液由脂微球（lipid micro-spheres，LM）和其所包裹的脂溶性的氟比洛芬酯组成。脂微球的直径0.2μm，是由大豆油和卵磷脂制成的药物载体，药物被整合其中。
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1.2药代动力学
氟比洛芬酯注射液是静脉注射用脂微球非甾体类抗炎药，而脂微球可以选择性地蓄积在炎症组织及血管损伤部位，从而改变了药物的体内分布，使药物可以靶向聚集在手术切口及炎症部位。健康成人受试者单次静脉注射氟比洛芬酯50mg后，很快被水解成氟比洛芬，5min后即不见氟比洛芬酯药物原形，5min～10min水解后的氟比洛芬血药浓度达到峰值，药物消除半衰期为5.8h，主要以结合物的形式经肾脏排泄，48h后尿中药物累积排泄量约为给药剂量的85%，而脂微球则迅速从血中消失，消除半衰期约为12min。连续给药5次，每次间隔12h，未发现药物在体内蓄积，并且最后一次用药48h后尿中药物累积排泄率近100%。
水解后产生的氟比洛芬由肝脏代谢，采用人肝微粒体和重组P450酶系所获得的资料显示，氟比洛芬在CYP2C9酶催化作用下生成4'-羟氟比洛芬，另外两个代谢产物分别是3'，4'-二羟氟比洛芬和3'-羟-4'-甲氧氟比洛芬。氟比洛芬以药物原形从尿中排出的大约占给药剂量23%，其余的以代谢物（4-羟氟比洛芬，45%；3'，4'-二羟氟比洛芬，5%；3'-羟-4'-甲氧氟比洛芬，25%）的形式排出。
1.3药效动力学
1.3.1氟比洛芬酯的基本作用
与非脂微球制剂相比，非甾体类抗炎药的脂微球制剂表现出更有效的药物学活性。氟比洛芬酯注射液具有靶向作用和较好的脂溶性，使其易于跨越细胞膜，容易被摄入前列腺素合成细胞（如巨噬细胞和中性粒细胞），抑制前列腺素的生物合成。正因为如此，缩短了氟比洛芬酯起效时间，显示出强力、速效的镇痛效应，并且作用持久、疗效明确。
氟比洛芬酯在体内水解成氟比洛芬后发挥其药理活性：非选择性地可逆性地抑制环氧化酶（cy-clooxygenase，COX），从而通过抑制COX介导的花生四烯酸向血栓烷素及各种前列腺素的转化而发挥其药理作用。环氧化酶抑制剂对创伤组织的最大的影响是通过减少前列腺素的合成来阻断对内源性炎症介质的伤害性疼痛反应。柴小青等研究发现，氟比洛芬酯通过抑制PGE2，、TNF-α及IL-6的产生，减轻中枢性敏化作用，产生确切的超前镇痛效应。
在临床上，氟比洛芬酯主要用于术后镇痛和各种癌性疼痛。氟比洛芬酯的术后镇痛起效时间约为15min，持续时间超过3h，癌性疼痛的镇痛起效时间大约15min～30.min，持续时间超过9h。
1.3.2氟比洛芬酯与一些常用非甾体类抗炎药物作用强度的比较
醋酸扭体法诱导小鼠疼痛模型试验表明，氟比洛芬酯（iv）、氟比洛芬（po）、赖氨匹林（aspirin-DL-lysine，iv）、酮洛芬（im）和喷他佐辛（im）的半数有效量（EDs）分别为0.075mg/kg、0.47mg/kg、4.8 mg/kg、0.24 mg/kg和0.56 mg/kg。氟比洛芬酯（0.5mg/kg，iv）表现出显著的镇痛、解热和抗炎作用，作用强于酮洛芬（2mg/kg，im）和赖氨匹林（60mg/kg，iv），氟比洛芬酯的镇痛作用与喷他佐辛（3 mg/kg，im）相当或者更强，镇痛持续时间长于赖氨匹林和喷他佐辛。氟比洛芬酯的镇痛效果与氟比洛芬（2mg/kg，po）相似或更强，起效时间更短。临床试验中，氟比洛芬酯50mg与氯诺昔康8mg的比例作对比研究，发现氟比洛芬酯镇痛起效快，氯诺昔康起效慢，但镇痛更持久。氟比洛芬酯50mg静脉注射与酮洛芬50mg肌内注射进行比较，氟比洛芬酯对术后及癌性疼痛的镇痛作用显效迅速，效果明显，持续时间较长且安全性高。
1.3.3氟比洛芬酯的副作用
氟比洛芬酯的治疗作用与COX有关，其副作用也与COX有关。COX有两种同功酶：COX-1和COX-2。COX-1主要功能是维持胃肠、肾脏等器官的正常生理功能；COX-2主要存在于炎症部位，促使前列腺素的合成并引起炎症反应、发热和疼痛。由于氟比洛芬酯非选择性的抑制COX，既抑制了COX-1的活性，又抑制了COX-2的活性，因而在发挥抗炎镇痛作用的同时，也可能出现胃肠道、肾功能及凝血功能等方面的副作用。
在使用非甾体类抗炎药的人群中，约有20%～25%患者出现副作用，最常见的是胃肠道反应。氟比洛芬酯注射液是静脉用药，不会像口服药物那样对胃黏膜产生直接的刺激作用，所以会减轻对胃黏膜的损害作用。对大鼠单次并且连续7d给药，结果显示，氟比洛芬酯注射液对胃黏膜的溃疡形成作用比口服制剂弱，安全系数比口服制剂高出3 ~10倍。虽然有报道，术前应用非甾体类抗炎药对术后呕吐有预防作用，但是术前静脉应用乳化的脂微球氟比洛芬不能减少对经腹子宫切除术术后的恶心、呕吐。对凝血功能的影响，乳化的脂微球氟比洛芬静脉应用不增加术中、术后的出血。总的说来，氟比洛芬酯副作用发生率较低，在所有使用氟比洛芬酯的1089位患者中，只有32位患者（2.9%）出现副作用，15例为胃肠道反应（如恶心、呕吐、腹泻）、15例为神经精神症状（如燥热、嗜睡、寒战），注射部位的局部反应如皮下出血和注射点疼痛各有一例3。
1.4影响药物作用的因素年龄和性别
1.4.1氟比洛芬酯可用于两岁以上的小儿，用量为1mg/kg，未见两岁以下儿童的用药报道。以年龄、剂量等作对比研究，发现氟比洛芬酯用于预防丙泊酚注射痛，20岁~40岁的年轻人用量为50mg，对于60岁～80岁的老人用量为25mg或50mg可见老年人用药量较年轻人小。氟比洛芬的代谢和排泄，与肝肾功能相关，而与患者年龄无关。
一般来说，性别对药物代谢的影响不大，孕妇和哺乳期妇女应用氟比洛芬酯的安全性不明确。Needs等认为，为减少非甾体类抗炎药对类风湿关节炎孕妇患者及其胎儿生理的影响，应该间断使用最大的可耐受剂量的半衰期短的氟比洛芬。由于氟比洛芬可分布到胎盘，也能通过母乳分泌，尽管被分泌到母乳中的药物含量只是母体服用药物的一小部分。孕妇和哺乳期妇女仍应在权衡利弊后，慎重使用。
1.4.2疾病
由于氟比洛芬酯可能引起胃黏膜损害，干扰凝血功能，主要经肝脏代谢、肾脏排泄，以及与阿司匹林过敏的哮喘患者存在交叉过敏，因此患有消化道溃疡、严重的肝、肾及血液系统功能障碍、严重的心衰和高血压等疾病的患者，以及对本制剂成分有过敏史和阿司匹林哮喘史的患者禁用。
1.4.3药物的相互作用
氟比洛芬与阿司匹林、双香豆素和普萘洛尔有着显著的相互作用关系。因此氟比洛芬酯与上述药物合用时应注意调整剂量。氟比洛芬酯禁忌与第三代喹诺酮类抗生素（如依诺沙星、洛美沙星、诺氟沙星）合用。有报道20一位患者手术前口服依诺沙星，术毕静脉注射氟比洛芬酯后立即出现抽搐、严重的意识丧失和呼吸停止。
02、氟比洛芬酯注射液在术后镇痛方面的应用
氟比洛芬酯注射液具有脂溶性好，起效时间短，镇痛作用强，持续时间长，镇痛效果确切，副作用少等特点，并且不像阿片类药物那样，容易引起恶心呕吐、皮肤搔痒、嗜睡甚至呼吸抑制等严重的并发症，因而频繁地用于围术期的疼痛管理。
2.1用药途径与方法
氟比洛芬酯是静脉注射用药物，不用于其他给药途径（如硬膜外、肌注、局部注射等），其用量为1 mg/kg或50mg~100mg缓慢注射，注射时间为每50mg不少于1min。大多主张手术开始前用药，并且认为手术前用药比术后用药的镇痛效果更好。由于脂微球制剂具有较好的稳定性，使得氟比洛芬酯可以单独或与其他镇痛药混合用于患者静脉自控镇痛。
2.2单用氟比洛芬酯
由于氟比洛芬酯具有较强的镇痛效果，可以单独用来镇痛，特别是创伤不大的手术或门诊手术。Sasaki等对成人门诊手术的患者常规使用氟比洛芬酯用于术后疼痛。丙泊酚用于无痛人流术，很多患者出现注射痛，如果在注射氟比洛芬酯后阻止其静脉回流2min，不但能有效地减少丙泊酚注射引起的疼痛，而且对人工流产手术后的下腹痛也表现出较好的镇痛效果。Doroschak等采用首次剂量100mg，以后每6h追加50mg，用于牙髓摘除术的术后镇痛。
2.3复合用药
氟比洛芬酯作为非甾体类抗炎药，其镇痛作用具有"封顶效应"，单纯增加剂量，则会增加副作用。因此，在临床剂量下镇痛强度不够时，有必要合用其他镇痛药物，以加强镇痛效果，减少副作用。
2.3.1与阿片类药物合用
阿片类药物是更有效的止痛药。非甾体类抗炎药辅助阿片类药物进行镇痛不仅能减少术后早期对吗啡的需求，而且能减少吗啡的副作用。氟比洛芬酯与阿片类药物合用的方法很多，其主要目的是发挥其超前镇痛作用。如术前静脉注射氟比洛芬酯，术后阿片类药物自控镇痛（（吗啡、芬太尼、舒芬太尼），或术后再单次给药（如吗啡、哌替啶），术后也可以使用氟比洛芬酯和芬太尼混合液进行静脉自控镇痛。
2.3.2与非阿片类药物合用
与氟比洛芬酯联合应用的药物还有：可乐定、曲马多、其他非甾体类抗炎药等。Nishina等采用麻醉前105min口服可乐定，诱导后静脉注射氟比洛芬1mg/kg，用于小儿眼科手术后镇痛，获得较好的镇痛效果，并且认为，与单用上述两种药物相比，联合用药能够把疼痛程度降至最低。氟比洛芬酯还可以与非甾体类抗炎药联合应用。很多研究采用术前使用氟比洛芬酯，术后按需给予双氯酚酸钠栓剂，两种药物均为不能或不愿意口服药物的患者提供了较为方便的给药途径。另外，氟比洛芬酯与曲马多联合用药也有报道。
2.4用药期间对生理方面的影响
氟比洛芬抑制前列腺素E2的产生，会像其他非甾体类抗炎药一样，会引起血压正常患者的血压升高，不过没有达到需要处理的程度。氟比洛芬酯不抑制呼吸，对于正常范围内的胃肠功能，肝肾功能以及血小板的功能影响甚微。对大脑的影响，吲哚美辛一直被认为有减少脑血流量的作用，但是氟比洛芬对脑血流速度和脑氧合作用均没有影响，临床剂量的氟比洛芬酯（50mg）不改变脑电双频指数和95%脑电边缘频谱。注药后患者体温较注药前有所降低，但不影响吸入麻醉剂的作用。
03、总结
氟比洛芬酯注射液是由脂微球及其所包裹的氟比洛芬酯组成，具有靶向镇痛和超前镇痛的特点，是一种副作用较少的静脉注射用非甾体类抗炎药，广泛地用于术后镇痛和各种癌性疼痛。用于术后镇痛，术前用药较术后用药能够获得更好的镇痛效果。对于短小手术和门诊手术，单用氟比洛芬酯进行镇痛，即可获得满意的镇痛效果。对于较大的手术，氟比洛芬酯复合其他镇痛药物进行镇痛，可以减少镇痛药物的用量，同时也减少镇痛药物的副作用，获得更加满意的镇痛效果。但是，氟比洛芬酯在多模式镇痛、靶向镇痛以及超前镇痛等方面的作用机制及临床应用还有待进一步研究。
