心血管疾病患者的妊娠结局：ESC-ROPAC注册研究

论坛助手 · 发表于 2019-7-2 07:54:31

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2019-7-2 07:35 上传

编者按

我们当今面临的问题是现代医学的发展让原来患有先天性心脏病的女性活到了生育年龄，也让原先生育年龄段不存在的高代谢疾病缺血性心脏病的女性患者还能妊娠。这些病例的发生率低，死亡率却很高，并且已经在发达国家的孕产妇死亡率中，成为第一位的原因。这种低发生率、超低发生率的临床问题，我们不能借助于高证据水平的临床试验研究。“不可能循证医学”的学者们，经常会以此为例。

其实，循证医学证据并不全部来自临床试验（随机分组临床试验，或自然临床试验），证据水平的高低是根据证据来源的研究质量来定义的。本文追踪的临床结局发生率在普通人群中远小于1／1000，多中心随机临床试验，即使观察性回顾性的方法也做不了这类研究。就是说，不论研究设计如何，发生率多少经常成为临床研究的“瓶颈”。何况，有些错综复杂疾病的治疗不一，不是一个临床介入手段就能改善患者临床结局的。临床实践中的干扰因素多，某一新药或临床举措对一个研究人群的有效(efficacy)并不表示它们有实效性(effectiveness) 。

正是上述的医学问题和方法学的原因，使用注册数据库研究成为目前这一临床课题的办法。这种方法也随着循证医学的发展，越来越多地被使用。

但必须明白的是，由于大多数注册数据库研究的实质是个例报告／系列报告, 它的数据描述中没有分母，即，没有人群大小的概念。这也让其无法进行很多大家希望看到的比较，回答不了大家关心的问题。比如，剖宫产好，还是阴道产好？当然，它与传统的个例报告／系列报告的最大区别是事后即刻的“前瞻性”，格式化，不再是非格式化的，事后很长时间“随心所欲”的传统个例报告。而且，如果加入一些变量，比如有否进行分娩前的咨询，或产前的多学科会诊，我们还是能通过多项回归等方法，了解我们这些临床举措的实效性。

不管怎么说，我们把这篇文章介绍给大家，不仅仅因为它的方法学，还因为这项数据库研究内容的前沿性。

胡灵群

2019.6.29

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NPLD-GHI Journal Club 2019年6月文献评判

精选文章

Roos-Hesselink J, Baris L, Johnson M, et al., on behalf of the ROPAC Investigators. Pregnancy outcomes in women with cardiovascular disease: evolving trends over 10 years in the ESC Registry Of Pregnancy And Cardiac disease (ROPAC)[J]. European Heart Journal. 2019 Mar 25;(00):1–8

文章摘要

目的：

降低孕产妇死亡率是世界卫生组织21世纪全球健康目标(Word Health Organization (WHO) Millennium Development Goals)。虽然因出血和感染导致的孕产妇死亡正在减少，但与心脏病有关的死亡却在增加，并且成为西方国家孕产妇死亡的最重要原因。本研究旨在是确定妊娠合并心脏病患者的当前诊断与结局关联性。

方法和结果：

从2007年到2018年，妊娠合并心脏病患者被前瞻性地纳入“妊娠与心脏病注册研究”（Registry Of Pregnancy And Cardiac disease，ROPAC）。首要结局是孕产妇死亡或心力衰竭，次要结局是其他心脏、产科和胎儿并发症。共纳入5739名孕产妇，平均年龄为29.5岁。主要心脏病诊断是先心病（57%）和瓣膜病（29%）。总体死亡率为0.6%，其中肺动脉高压组（pulmonary arterial hypertension，PAH）患者的死亡率最高（9%）；另外，心力衰竭发生率为11%，心律失常发生率为2%。44%患者为剖宫产分娩，产科和胎儿并发症发生率分别为17%和21%。高危妊娠（mWHO分级IV级, 见编者注）占比从2007～2010年的0.7%，增加到2015～2018年的10.9%。“孕产妇并发症”的决定因素为孕前心力衰竭或NYHA分级(见编者注)＞II级、体循环射血分数＜40%、mWHO分级为IV级、使用抗凝药。在2007～2009年出现增长后，并发症发生率从2010年的13.2%下降为2017年的9.3%。

编者注

mWHO分级

改良版世界卫生组织孕产妇心血管疾病风险分级(modified World Health Organization Classification)

NYHA分级

纽约心脏病协会心功能（受损）分级(New York Heart Association (NYHA) Functional Classification)。

结论：

罹患心脏病的孕产妇死亡率和心衰发生率较高。然而，从2010年以来，尽管纳入了更多高危妊娠患者，但上述两个指标却有所下降。其中，合并肺动脉高压的产妇其并发症发生率最高。

文献评判

1.评判标准

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2.论文质量评估项目-文中相关部分摘要-评分结果

评 15分

文章：心血管疾病患者的妊娠结局：ESC-ROPAC注册研究

评分标准(0～20分)

2分 1,评定项目：问题和假设

评分标准(0～2分)

背景 / 问题：

妊娠合并心脏病可见于1～4%的孕产妇，并占孕产妇死亡数高达15%之多。世界卫生组织（WHO）最新数据显示，发达国家孕产妇死亡率为每10万活产12例死亡（0.012%），而新兴经济体（国家）为每10万活产239例死亡，国家之间和国家内部差距很大。原先主要由出血和感染导致的孕产妇死亡正在下降，而妊娠合并心脏病导致的孕产妇死亡逐渐增加，成为目前发达国家孕产妇死亡的主要原因。妊娠合并心脏病造成的疾病负担预计呈增加趋势，原因是先心病女性存活率提高和女性生育年龄推迟；后者与代谢综合征等合并症风险增加有关。因此，心脏病有可能在全球孕产妇死亡原因中占比更大。

开展妊娠心脏病临床研究是比较困难的，类似CARPREG和ZAHARA等的观察性研究已经成为主要的证据来源；应开展大规模前瞻性注册研究来提高理论水平和研究质量，以应对不断增长的患病人群。因此，欧洲心脏病学会(European Society of Cardiology, ESC)的观察性研究项目（EURObservational Research Programme，EORP）于2007年建立了“妊娠心脏病注册研究项目（ROPAC）”。这一重要的数据平台汇集了日常工作中大量妊娠心脏病孕产妇的精细临床数据，为我们研究患者临床结局提供信息，以达到改善患者预后的最终目标。1321例患者的中期分析结果发表于2013年，本文对该注册研究进行完整回顾。

假设：

本研究的目的，是提供目前各种心血管疾病对孕产妇和胎儿死亡率及并发症率影响的信息，并明确可以改进目前临床实践的关键环节。

0分 2,评定项目：伦理研究委员会和知情同意

评分标准(0～2分)

NA

1分 3,评定项目：研究设计随机方法

评分标准(0～2分)

研究设计：

“妊娠和心脏病注册研究”（ROPAC）是一项联合全球53个国家138个医学中心、针对妊娠合并先心病、瓣膜病、心肌病(cardiomyopathy, CMP）、缺血性心脏病(ischaemic heart disease, IHD)、肺动脉高压、主动脉疾病(aorta pathology, AOP)的国际多中心、前瞻性、观察性注册研究。

2分 4,评定项目：研究对象：入选标准，排除标准，人群描写指标 评分标准(0～2分)

患者纳入标准：

妊娠合并先心病、瓣膜病、心肌病、缺血性心脏病(2007～2018年)、肺动脉高压、主动脉疾病(2013～2018年)

人群描写指标：

年龄、初产、新兴经济体（国家）；
诊断（先心病、瓣膜病、心肌病、缺血性心脏病）；
孕前临床特征（吸烟、高血压、糖尿病史、房颤史、心衰征象、诊疗史）；
NYHA心功能（受损）分级（I～IV级）；
心血管药物；
mWHO分级（I～IV级）。

2分 5,评定项目：主要临床指标，次要临床指标

评分标准(0～2分)

主要临床指标/首要结局变量：

孕产妇死亡率和/或心力衰竭发生率

次要临床指标/次要结局变量：

心血管：室上性心律失常，室性心律失常，血栓事件，主动脉夹层；
产科：妊娠期高血压，子痫前期，子痫，产后出血，剖宫产，紧急剖宫产；
胎儿：胎儿死亡率，新生儿死亡率，早产，Apgar评分低，宫内生长受限，低体重儿。

1分 6,评定项目：标本量计算，统计的α值(P值)

评分标准(0～2分)

样本量计算：N/A

2007～2011年：1321例，PREG1 队列

2011～2018年：4418例，PREG2 队列

统计的p值：0.01

2分 7,评定项目：统计方法合理性

评分标准(0～2分)

从2007～2018的以上疾病的孕产妇资料均被纳入。从2013年起，还纳入了肺动脉高压和主动脉疾病资料。2013年，我们公布了中期1321例患者资料研究结果（PREG1）。我们将PREG1结果和2011年之后的数据（PREG2）进行了比较性研究。我们的资料包括所有孕产妇妊娠到产后1周的数据。由于在ROPAC最初注册时没有纳入肺动脉高压和主动脉病变，因此在做临床变化趋势分析时，将初诊为肺动脉高压和主动脉病变的患者资料排除在外。

采用患者孕前基线特征对首要结局（孕产妇死亡、心力衰竭）进行单变量和多变量逻辑回归分析。

对PREG1 和 PREG2 队列进行独立样本 t 检验和卡方检验，计算p值。比较PREG1、PREG2 和整个研究队列之间次要结局（心血管、产科、儿科并发症）的差异。对不同诊断组（先心病、瓣膜病、心肌病、主动脉病变、肺动脉高压、缺血性心脏病）的基线特征和临床结局（例如心血管事件：孕产妇死亡、心衰、心律失常）进行了总结，并进一步分为新兴国家和发达国家进行亚组分析；同时还比较了有无孕前咨询的孕产妇的基线特征和临床结局。

对整个观察队列和三个主要诊断组（先心病、瓣膜病、心肌病）进行首要结局（孕产妇死亡、心力衰竭）的时间变化趋势分析，并对应每年纳入病例总数、mWHO IV级占每年病例数总体的百分比、在三个诊断组的百分比。时间趋势通过线性混合效应模型与对数连接函数进行分析。整个观察队列的模型如下：log（临床结局指标）＝ -2.447＋0.524×τ－0.130×t2＋0.008×t3 （t＝自2007年1月1日起时间）。

2分 8,评定项目：研究局限性(原文自评)

评分标准(0～2分)

本研究的局限性：

虽然ROPACA是一个囊括了各种心脏病的规模最大的前瞻性注册研究，如实反映了真实的临床实践，但受到以下几个因素的限制：

本研究对于孕产妇死亡率的观察止于产后一周，因此很有可能低估了产后阶段对于首要结局的影响，在与其他研究比较时应予以考虑。
很多纳入本队列研究的心脏病孕产妇是来自有专科的三级医学中心，其他非三级医学中心患者的结局可能有所不同。因此将本研究结果推广于全体心脏病孕产妇时应谨慎。
尽管前瞻性注册研究的主要优势是可以记录临床实际情况，但我们无法保证（尽管一再要求和强调）本研究纳入了所有医学中心的长期患者，因此依然会存在某种形式的抽样偏倚。
有些国家或医学中心纳入相对多的患者，甚至参与研究的机构数量和构成也随着时间而变化，由此导致了队列的不均一性，增加了数据解读的难度。不过我们在分析时对此进行了校正。

2分 9,评定项目：讨论的逻辑性和结论的客观性

评分标准(0～2分)

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2019-7-2 07:35 上传

本文重点（“一图以蔽之”）：

2007～2018年间，罹患心脏病的孕产妇被纳入ROPAC。在此期间，“孕产妇死亡或心力衰竭”发生率有所下降，尽管研究纳入了较多病情更严重的病例（mWHO IV级），尤其是罹患心肌病或肺动脉高压、处于“孕产妇死亡或心力衰竭”高危状态的病例。研究发现，患者孕前风险预测因子包括：孕前心力衰竭征象、NYHA心功能（受损）＞II级、心室射血分数＜40%，mWHO IV级、抗凝治疗。

评论：

ROPAC是一个纳入了5739例妊娠期心脏病（先心病、缺血性心脏病、肺动脉高压和心肌病）的前瞻性临床注册研究，是该领域迄今规模最大的注册研究。本研究孕产妇总体死亡率为0.6%，远高于正常孕产妇的死亡率。本研究发现最重要的并发症是心力衰竭，占患者总数的11%，其中7%在产后1周内首次发生。这些结果突出表明，对于心力衰竭高危孕产妇，加强妊娠期和产褥期的重症管理和密切监测至关重要。

世界卫生组织千禧年发展目标之一就是在1990～2015年期间将孕产妇死亡率降低75%；迄今孕产妇死亡率降低了44%，只是部分完成了既定目标。新的可持续发展目标是到2030年将全球孕产妇死亡率降至每10万活产死亡70例（0.07%）。要实现这个目标，孕产妇死亡率的下降速度需要每年递增7.5%；而这几乎是不可能的，除非扭转心脏病导致孕产妇死亡的增势。本项ROPAC研究有助于识别高危患者和明确哪些领域可以最大限度予以改进。

心脏病诊断分组：低危和高危患者

孕产妇死亡和心力衰竭发生率最高的诊断组是肺动脉高压、心肌病、瓣膜病，以往报道也是这个情况。随着时间变化，孕产妇死亡和心力衰竭发生率总体趋势在下降，尤其以瓣膜病和心肌病组最明显。先心病组变化不明显，依然呈较低死亡率状态。本研究结果强调，尽管在临床管理上有所提高，但肺动脉高压依然是高危因素，强烈建议肺动脉高压女性避免妊娠。

1. 心肌病

心肌病组的死亡率是1.1%，其中28%的患者发生率心力衰竭。当前指南建议左室EF(ejection fraction, 射血分数)＜30%的心肌病患者避免妊娠。我们的结果提示，所有有心脏扩张的心肌病患者，即使EF值显示心功能尚有一定储备，也属高危，建议做孕前咨询。

2. 先心病

本研究中最大的诊断组是先心病患者，该组结局相对较好，死亡率只为0.2%。然而，考虑到先心病的异质性（种类较多），应该进一步分析先心病的种类和病情的复杂程度。事实是，复杂先心病患者心力衰竭的发生率为13%，而在简单先心病和中度缺损先心病患者，心力衰竭发生率分别仅为5%和6%。绝大多数先心病患者在年幼时即获诊治，保证她们有充足的机会进行孕前咨询并做出最佳选择，或许这是本组患者的结局相对较好的原因。

3. 主动脉疾病

主动脉疾病组的主动脉夹层发生率为1.8%。本研究显示，本组患者的剖宫产率出奇的高（52%）。阴道分娩和产妇用力对于主动脉夹层风险是否有影响，目前证据还很有限，当前指南中的建议只是基于专家观点。许多医师认为剖宫产分娩安全，然而应用硬膜外无痛分娩，避免孕妇用力，或许对母亲和胎儿（新生儿）更好；不过需要更多研究来支持此类患者最优的产式和分娩时机的选择。目前，另一个关注主动脉疾病孕产妇风险和结局的ROPAC注册研究已经在EORP范围内启动。

4. 瓣膜病

瓣膜病组患者多数患过风湿性心脏病（56%）。这类患者通常在妊娠晚期才有明显的临床表现，这就意味着医护人员只有在患者出现并发症后才知晓所发生的情况。这也解释了为什么本组孕产妇死亡率（1%）和心力衰竭发生率（17%）较高的原因，二尖瓣严重狭窄患者尤其如此。本组7%的患者发生了机械瓣瓣叶血栓，死亡率为18%。关于此类患者的最佳抗凝方案迄今尚无临床共识，这是另一个亟待研究的领域。

目前，机械瓣置换术后的患者被定义为mWHO III级。然而鉴于本组患者严重的甚至致命性的并发症率和流产率，此类患者划分为mWHO IV级可能更为合适，并且应确保为患者提供特别慎重的孕前咨询。此类患者妊娠后，需要密切随访和专门指导。最近发布的ESC“妊娠和心脏病”指南建议，由于并发症发生率较高，机械瓣置换术后患者要到三级医院就诊。一项关于人工瓣膜置换后的ROPAC注册研究已于2018年开展，其目的是探索最大程度降低风险的抗凝药使用方案，并进一步分析患者妊娠结局。

5. 缺血性心脏病

缺血性心脏病组的患者呈明显的高龄特点，经产妇多，临床结局惊人的好。本组没有死亡病例，心力衰竭发生率是4%。本领域证据仍然非常有限，临床管理通常慎之又慎，患者常被告诫避免妊娠。很显然，需要更大规模的系列研究来促进更好的孕前咨询。

6. 对患者就诊地点的建议

本研究结果与2018ESC指南关于妊娠合并心血管疾病的管理建议一致。所有罹患心脏病的孕产妇均应到医院就诊， mWHOI和II级的患者可到当地医院就诊，II-III级的患者应到转诊医院就诊，III级和IV级患者应该到三级医院就诊，并得到多学科团队的专科诊治。所有mWHO各级患者均建议做孕前咨询，以期改善患者结局。

临床研究终点

患者发生心力衰竭和死亡的孕前预测因子包括：心力衰竭症状或NYHA＞II级，左室EF＜40%，mWHO IV级，抗凝治疗。这个发现凸显了孕前咨询和孕前优化心功能的重要性。孕前调整或开始药物治疗以改善心血管状态可使一部分患者获益。抗凝治疗成为不良结局的预测因子，可能只能部分归结于药物本身的作用；而进行药物治疗的根本原因如机械瓣、心律失常或扩张性心肌病，可能也有影响。

临床终点随时间变化趋势

一个显著的发现是，研究期间mWHO IV级孕产妇在增加。这个结果出乎意料，因为以往对于这类高危患者的常规建议是避免妊娠。这个结果与肺动脉高压和主动脉病变患者的较晚纳入并无关系，因为她们的临床资料未进行分析。当然，这个增加趋势也可（部分）归因于各医学中心或国家对于患者的选择，但是我们已经对国家和医学中心的聚类分析设置了对照。我们在孕前咨询时常和患者讨论指南建议，但这并不能阻止这些患者妊娠，高危患者不顾我们的劝阻而妊娠的情况在临床工作中并不少见。关于这个风险状况变化的进一步解释是临床医师在妊娠期心脏病诊治方面已经得心应手，解决临床问题时更加胸有成竹，因此在孕前咨询时可能会有所折中。也有可能这个结果只是直接反映了高危人群的增加。事实上，第一批接受外科矫治手术的复杂先心病患者（例如建立Fontan循环的患者）现已成年并希望妊娠。高危妊娠人数的增加对于医务人员是个挑战并需要认真对待。集中照护这些患者可改善临床结局。另一个值得注意的是，尽管高危妊娠随着时间推移在增加，但是孕产妇死亡率并没有增加。在线补充材料显示，2015～2017年间尽管有11%的mWHO IV级患者，但是孕产妇死亡率依然低于研究开始时期，而那时的mWHO IV级患者只有1%。事实上，从2010、2011年往后，孕产妇死亡和心力衰竭发生率显著下降。这个结果或许提示，医务工作者对妊娠合并心脏病的认知大幅度提高，临床诊疗也取得了改进，这可能与2011年ESC第一部妊娠合并心血管疾病临床管理指南的发表有关；虽然有可能是巧合，但不排除由于权威资讯的广而告之提高了人们对改进临床管理的认知度。当然，这种结局的改善也与当地的政治、社会经济以及医疗卫生保障等影响因素有关。英国近年来孕产妇死亡率下降的报道也很好地印证了我们的研究结果。不出意料，我们看到了新兴发展国家在患者结局方面出现了大幅度改善，或许这些地区原先孕产妇死亡率太高，因而改善也最显著。

产科和胎儿结局

共17%患者发生产科事件，例如紧急剖宫产（其中16%是心脏的原因）、子痫前期（心肌病组和肺动脉高压组最常见）、围产期心肌病。21%患者发生一个或一个以上的胎儿并发症，例如早产（16%，心肌病组、肺动脉高压组和主动脉病变组最高）。心血管事件、产科事件和胎儿事件的发生率随着mWHO分级的变化而变化。

1分 10,评定项目：实际临床意义，直接临床结局相关的 评分标准(0～2分)

结论：

尽管妊娠合并心脏病总体上增加了孕产妇死亡（0.6%）及心血管、产科和胎儿并发症的风险，但很多患者还是能够耐受妊娠的。妊娠合并肺动脉高压和心肌病患者的风险很大，而合并简单先心病的孕产妇结局相对较好。对于低危心脏病患者不应劝阻其避免妊娠；而对极高危患者，需要给与她们清晰和及时的避免妊娠的建议。孕产妇死亡和心力衰竭的孕前预测因子包括：NYHA分级＞II级、mWHO IV级、左室EF＜40%、有心衰症状以及正在使用抗凝药。截至2010年，孕产妇死亡率和心力衰竭发病率呈上升态势；其后，尽管高危患者数量不断增加，以上两个首要结局指标均有所下降，在新兴发展国家尤其明显。需要进一步研究来评估妊娠合并心脏病患者的最佳临床管理方案，特别是包括抗凝治疗在内的心血管药物治疗和分娩方式的优化。

3.研究专业评判

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4.临床专科点评荟萃

方法学：

胡灵群(美国俄亥俄州立大学韦克斯纳医疗中心麻醉科)

注册数据库研究归纳起来包括以下10个步骤[1]：

1) 规划

和其他研究类似，在规划阶段，确定数据存储网站，所需数据的范围，定义核心数据集，确定患者结果或终点，确定目标人群（即纳入和排除标准），以及研究资金。设置注册表团队，确定是否需要安全监控委员会，伦理等委员会，完成时间。

2)注册表设计

在设计阶段，制定注册研究的细节并编写协议。研究设计选择比较局限只有：

a）队列设计：随着时间的推移跟随一群具有特征的人，看他们是否出现特定的临床终点或结局。

b）病例对照：类似回顾性研究，确定要收集的具有特定结果或有特定不良事件的患者的“病例”和没有的这些特征的作为“控制组”，然后回顾性看看有多少比例的病人暴露了某个因素。例如，在中转剖宫产患者中寻找有多少没有分娩镇痛，来观察分娩镇痛对剖宫产的可能影响。

c）病例组群设计是b)病例对照研究的统计变体。从人员列表中对控件进行采样，每个人具有相同的采样概率。

3) 研究人群和对照组设立

目标人群是所有患有某些共同疾病／病症的患者。这篇文章中选择的是患有心脏病的妊娠妇女。和普通研究不一样的是，注册研究一般只有入选标准，而很少有排除标准来选择患者群体，从而让其有更广泛人群的适用性。

比较可以是“内部”（同时收集的数据），“外部”（数据可以是注册研究外的），或“历史”（本文根据注册数据库不同时间段的数据）。当然，当目的是描述临床干预的“自然历史”时，比较也不一定需要。

4）应该收集哪些临床指标？

和随机分组临床试验一样，注册数据库研究基本相同。应该包括“个人域”（患者人口统计，病史，健康状况和患者标识符），“暴露域”（患者对技术的体验或设备）和“结局域”（主要终点，次要终点，不良事件和技术缺陷）。潜在混杂因素也应该收集。关键点是收集的数据应直接与注册数据库研究目的相关。值得一提的是，有个叫“数据元素”的概念。大多数疾病领域，往往有广泛接受的标准数据元素集。比如，任何可能干扰产程的干预都需要收集剖宫产、产钳、阴道分娩等“规范数据”，使得自己研究数据可以和外部数据比较。

5）注册管理机构的数据来源

注册数据库研究的数据来源可以是像本研究一样的特别设计的，也可以用个人标识通过公共的数据库获得。例如，身份证号。本研究的数据库是由合作方输入的。

6）道德规范，数据所有权和隐私权

对于注册研究而言，伦理学，数据所有权和隐私原则与临床研究相同，也需要伦理委员会批准才能进行。也需要HIPAA豁免才查看患者医疗记录，还需要与合作机构就数据所有权和出版权以及患者隐私保证达成协议。

7）病例招募

动员主管患者的医护人员参与招募能保证沟通，可能有助于改善对未来患者的诊治。

8）数据收集和质量保证

数据收集系统应包括三套文件: （一）是纸质或电子案例报告表格，采用与输入编码字段与传输数据管理中心的形式一致，用于现场收集数据。（二）数据字典，包含注册数据库中每个变量的详细说明。例如，问题：“你用了无痛分娩了吗？”，可能需要标明第一产程、第二产程、或都包括。（三）数据验证规范。对输入数据的逻辑检查，以寻找出输入不一致的情况。应该需要一个数据管理手册，以定义如何处理缺失数据，如何处理无效条目，如何清理数据以及接受的错误级别。手册应描述如何跟踪和编码数据，如何生成和解决查询报告，以及如何存储和保护数据。最后，数据管理手册应描述数据录入和登记程序的质量保证系统。

9）不良事件报告

在对设备或设备过程注册数据库研究中，不良事件检测，收集和报告与任何设备批准后所需要的不良事件报告相同。研究人员有责任在10天内向制造商报告严重伤害，如果不能找到制造商，则在10天内向FDA报告。制造商有30天的时间向FDA报告死亡，严重的伤害和故障，并且有5天的时间来报告需要采取补救措施的事件，以防止对公众健康造成重大损害的不合理风险。

10）分析讨论和结论

注册数据的统计分析与临床研究数据的统计分析没有什么不同。不过，有几点值得一提。首先，我们需要确定实际研究人群与目标人群的接近程度。其次，应该描述如何分析和解释数据的统计分析方法。第三，应该描述如何处理缺失数据的办法。最后的结论往往比较简单，注意不要夸大结论。

参考资料

1、Gliklich RE, Dreyer NA, Leavy MB, editors. Registries for evaluating patient outcomes: a user’s guide. Government Printing Office; 2014 Apr 1.

产科：

邓捷(美国斯坦福大学附属医院妇产科母胎医学部)

研究回顾分析了两个时间段内妊娠合并心脏病的发病率，病因组成及相应的围产期母胎结局。多国家多中心联合样本，样布数量大，呈现了目前妊娠合并心脏病的发病趋势及孕产妇死亡率的变化。

文章给出了不同心脏病病因的孕产妇死亡率，心衰和心率失常的相应发生率。肺动脉高压，心肌病和心瓣膜病导致的孕产妇死亡率最高。导致高孕产妇死亡率的独立高危因素包括孕前心功能NYHA >II, EF <40%, 心衰，mWHO IV级以及抗凝药的使用。认识这些妊娠禁忌证，高危病因和高危因素，对病人进行孕前的咨询，指导性的避孕，人工流产和节育，是降低心脏疾病导致孕产妇死亡的重要的干预。妊娠心脏病患者大部分的心衰发生在产后一周以内。产后1-2周内产妇应该在心脏专科的配合下进行严密监测和心功能评估以期降低心衰导致的产后死亡。除了以上高危因素，研究中没有给出病人人种，社会因素，肥胖等影响预后的重要因素。对健康保健资源缺乏的人群进行识别，教育，早期诊断和干预也是降低高危人群死亡的重要措施。

产科：

Wayne Kramer，MD(美国马里兰州Shady Grove医院母胎医学部)

我同意文章中提到的那些局限性。我们也看到越来越多II类及II类以上的病人。将这些病人送到那些专门设有孕产妇心脏病诊治的三级医院，以期待最好的临床结局。我在琢磨这些产妇在1年（本研究只报告了产后1个月）后的情况会是怎么样的？I agree with the limitations they listed. We also see more category II and greater patients more often now. Care for these patients is referred to tertiary hospitals with units that specialize in maternal cardiac cases, so the outcomes are better. I wonder what they are like 12 months post delivery.

麻醉科：

彭勇刚(美国佛罗里达大学附属医院麻醉科教授，心血管麻醉主任，心血管麻醉专科培训部主任)

这是近期在欧洲心脏杂志上发表的一篇有关心脏病对孕妇预后影响的报告。文章总结了在欧洲心脏协会注册的心脏病孕妇12年的病情发展趋势。虽然以往主要造成孕妇死亡原因的出血和感染机率已经有所下降。但是，妊娠妇女有心脏病患者的死亡率和并发症却有所增加。这项研究观察了53个国家，138个医疗中心一共5739例心脏病孕妇的结局。研究显示心脏病孕妇的死亡率要远高于正常孕妇人群大约为0.6%。固然多种心脏疾病都可以成为患者致死原因。然而孕妇具有肺动脉高压是造成患者心衰和死亡最主要的先决条件。虽然研究存在多中心，缺乏统一医疗管理标准的局限性，但是研究结果提示对孕妇并存心脏病患者及早诊断治疗的重要性。

5.知识点回顾

1.改良版世界卫生组织孕产妇心血管风险分级(mWHO)

表：改良版WHO孕产妇心血管风险分级（2018 版指南）

Modiﬁed World Health Organization classiﬁcation of

maternal cardiovascular risk

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2.纽约心脏病协会心功能分级（NYHA分级）

NYHA分级是按诱发心力衰竭症状的活动程度将心功能的受损状况分为四级。这一方案由纽约心脏病协会（NYHA）于1928年提出，因操作简单，临床上沿用至今。实际上NYHA分级是对C期和D期患者症状严重程度的分级。

Ⅰ级：患者有心脏病，但日常活动量不受限制，一般体力活动不引起过度疲劳、心悸、气喘或心绞痛。
Ⅱ级：心脏病患者的体力活动轻度受限制。休息时无自觉症状，一般体力活动引起过度疲劳、心悸、气喘或心绞痛。
Ⅲ级：患者有心脏病，以致体力活动明显受限制。休息时无症状，但小于一般体力活动即可引起过度疲劳、心悸、气喘或心绞痛。
Ⅳ级：心脏病患者不能从事任何体力活动，休息状态下也出现心衰症状，体力活动后加重。

1994年美国心脏病学会（AHA）对NYHA的心功能分级方案再次修订时，采用并行的两种分级方案。第一种即上述的四级方案，第二种是客观的评估，即根据客观的检查手段如心电图、运动负荷试验、X射线、超声心动图等来评估心脏病变的严重程度，分为A、B、C、D四级

A级：无心血管病的客观证据
B级：有轻度心血管病的客观证据
C级：有中度心血管病的客观证据
D级：有重度心血管病的客观证据

唐琳

2019.6.28

参考文献

1、The Task Force for the Management of Cardiovascular Diseases during Pregnancy of the European Society of Cardiology (ESC). 2018 ESC Guidelines for the management of cardiovascular diseases during pregnancy. European Heart Journal. 2018 Aug 25;(39):3165–3241.

2、张豪锋，张军.《2018 ESC 妊娠期心血管疾病管理指南》解读[J]．中国全科医学. 2018 12; 21(36):4415-4423.[3] https://baike.baidu.com/item/NYHA分级/8738525.

中文引用：卢家凯，唐琳，邓捷，Wayne Kramer，彭勇刚，胡灵群. 文献评判：心血管疾病患者的妊娠结局：ESC-ROPAC注册研究[J]. J NPLD-GHI. 2019 Jun 29;6(6):29.

英文引用：Lu JK, Tang L, Deng J, Wayne Kramer, Peng YG, Hu LQ. Journal Club: Pregnancy outcomes in women with cardiovascular disease: evolving trends over 10 years in the ESC Registry Of Pregnancy And Cardiac disease (ROPAC)[J]. J NPLD-GHI. 2019 Jun 29;6(6):29.

无痛分娩中国行杂志

译者：卢家凯(北京安贞医院麻醉科)

编校/撰稿：唐琳(阿普伽国际医疗)

流行病学审稿/统计学审稿：卢家凯(北京安贞医院麻醉科)

临床专科审稿：胡灵群，邓捷，Wayne Kramer，彭勇刚

责任编辑：唐琳

主审：胡灵群

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[期刊导读] 心血管疾病患者的妊娠结局：ESC-ROPAC注册研究

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