瑞马唑仑的临床应用

Naci... · 发表于 2022-4-25 20:26:50

本帖最后由 ktxmz 于 2022-4-25 20:30 编辑

瑞马唑仑的临床应用与研究进展
作者：金宝伟，蒋宗明，绍兴市人民医院麻醉科；郭建荣，海军军医大学附属公利医院麻醉科

瑞马唑仑为酯基苯二氮卓衍生物，作用于γ氨基丁酸A型（GABAA）受体，具有经典苯二氮卓类药物（如咪达唑仑）的药理特性，与其他苯二氮卓类药物不同的是可被酯酶快速水解；相较于其他静脉镇静药物（如丙泊酚），其优势在于呼吸抑制轻微、血流动力学稳定、静脉注射痛的发生率低、体内无蓄积、氟马西尼可快速逆转其作用。本文就瑞马唑仑近期的临床应用与研究进展作一综述，为临床的安全用药提供参考。

1.瑞马唑仑的药理作用

瑞马唑仑对苯二氮卓位点GABAA受体具有高亲和力（Ki=30nmol/L），主要受GABAA受体的四个亚型（α1，α2，α3，α5）的调控，在这方面与经典苯二氮卓类药物（如咪达唑仑）非常相似，α1亚型又与苯二氮卓类药物的镇静、顺行性遗忘和抗惊厥作用有关。

瑞马唑仑可被血浆非特异性酯酶快速水解，迅速转化为非活性代谢物唑仑丙酸，不依赖肝肾代谢，其消除动力学为一级消除，羧酸代谢物CNS7054对GABAA受体的亲和力较瑞马唑仑弱300～400倍（Ki=10000nmol/L），基本无药理活性。

Io等观察了猪对瑞马唑仑28d剂量期的耐受性（通过增加剂量以保持相同的镇静效果），观察到其耐受性低于咪达唑仑，还证实了短时间大剂量注射瑞马唑仑对猪的快速镇静作用，恢复时间较咪达唑仑缩短约40%，揭示了快速起效和恢复的效果并适合长时间镇静。Kops等描述了瑞马唑仑对猕猴的剂量相关镇静作用，同时还揭示瑞马唑仑和瑞芬太尼间有很强的协同作用。

Watanabe等研究了瑞马唑仑对恶性高热的关联的ryanodin1受体影响，结果未观察到两者联系，据此推断瑞马唑仑不太可能诱发恶性高热。除镇静作用外，Xu等报道瑞马唑仑衍生物通过下调NF-κB通路诱导胶质瘤细胞凋亡，相关机制尚不清楚。最近，Xie等报道称瑞马唑仑可通过下调缓激肽B1受体信号通路和调节自噬溶酶体诱导来缓解神经性疼痛。

2.非静脉用药

2.1　口服　

Marija等对14名健康志愿者的研究发现，瑞马唑仑的口服生物利用度非常低（1%～2%），再加上它独特的苦味，难以通过口服摄入进行镇静。

2.2　经鼻用药　

一项在瑞马唑仑鼻内给药和静脉给药随机对照临床试验中发现，鼻内瑞马唑仑粉末的绝对生物利用度约为50%，达峰时间为10min，试验结果证实鼻内给药安全有效。然而由于鼻内给药会引起轻、中度不适，严重者甚至会有烧灼感和剧烈疼痛，因此这种给药方式很难在临床应用。

3.程序性镇静和无痛诊疗中的应用

丙泊酚是无痛检查和治疗常用的镇静药物，但短期重复使用即有成瘾性。瑞马唑仑的成瘾性要弱于咪达唑仑和丙泊酚。同时，瑞马唑仑具有起效快，作用时间短，不经肝肾代谢，恢复快的特点，更具适用于程序性镇静和无痛诊疗的潜在优势。

3.1　胃镜检查　

一项多中心、随机、III期临床试验中，384名接受程序性镇静胃镜检查的患者随机分为瑞马唑仑组和丙泊酚组，结果显示瑞马唑仑组的镇静有效性非劣于丙泊酚组（97.34%vs.100.00%，差异-2.66%，95%CI为-5.53%～-0.66%）；瑞马唑仑组警觉恢复时间短于丙泊酚组，低血压的发生率低于丙泊酚组（13.04%vs.42.86%），呼吸抑制的发生率也低于丙泊酚组（1.09%vs.6.88%）。研究证实瑞马唑仑用于胃镜检查程序性镇静与丙泊酚同样安全有效。

赵俊等分别采用瑞马唑仑（0.2mg/kg）、丙泊酚（1.5～2.0mg/kg）联合舒芬太尼（0.1μg/kg）用于无痛胃镜检查，研究发现瑞马唑仑组患者的检查和苏醒时间明显短于丙泊酚组，不良反应发生率低于丙泊酚组（40%vs.67%），对血流动力学的影响也低于丙泊酚组，适用于无痛胃镜检查镇静。

3.2　肠镜检查　

在一项多中心、随机、阳性对照III期临床试验中，384例接受结肠镜检查的患者按1∶1的比例随机分为瑞马唑仑和丙泊酚组，发现瑞马唑仑组镇静成功率为96.91%，丙泊酚组为100%（差异-3.09%，95%CI为-5.53%～-0.66%），表明瑞马唑仑疗效与丙泊酚相当；与丙泊酚组相比，瑞马唑仑组镇静诱导时间稍长，低血压和呼吸抑制发生率低，给药部位疼痛、胆红素升高、呼吸抑制和动脉血氧饱和度（SpO2）下降的发生率较低。因此该药镇静效果与丙泊酚相当，但较丙泊酚安全。

另一项III期临床试验评估了79例高风险患者结肠镜检查镇静的安全性，研究发现瑞马唑仑组、咪达唑仑组、安慰剂组的有效性分别为87.1%、13.3%和0%，瑞马唑仑组未出现不良事件，结果表明其用于高风险患者的安全有效性与低风险患者相当。

3.3　宫腔镜检查　

采用单中心随机对照试验的研究方法，纳入宫腔镜检查患者82例，瑞马唑仑组给予诱导剂量0.2mg/kg、维持剂量1.0mg·kg-1·h-1；丙泊酚组诱导剂量为1.5～2.0mg/kg、维持剂量为3.0～6.0mg·kg-1·h-1；两组诱导后均行瑞芬太尼靶控输注，靶浓度1.5ng/mL。结果提示瑞马唑仑组静脉注射痛发生率、低氧、心动过缓和低血压等不良事件发生率显著降低（3.7%vs.36.6%），这表明瑞马唑仑可安全有效用于宫腔镜检查中，且避免了丙泊酚引起的低SpO2和静脉注射痛等不良事件。

3.4　纤支镜检查和治疗　

一项由呼吸科医生自主给药进行镇静的前瞻性、随机、双盲和多中心支气管镜检查临床试验发现，应用瑞马唑仑、咪达唑仑、安慰剂镇静的有效率分别为80.6%、32.9%、4.8%；瑞马唑仑组到达适度镇静的时间也较咪达唑仑组短（6.4±5.8minvs.16.3±8.6min）。与其他两组比较，瑞马唑仑组患者的警觉恢复更快且不良事件的发生率较安慰剂组低（5.6%vs.6.8%）。

研究提示在支气管镜检查中瑞马唑仑可以由呼吸科医生安全给药，但笔者认为仍需大样本研究进一步明确。贾真等纳入纤支镜诊疗患者50例，应用不同剂量瑞马唑仑复合舒芬太尼（0.1μg/kg）进行镇静下的检查和治疗，按照序贯试验得出回归方程Y=12.589+16.593X，其ED50为0.174（95%CI：0.162～0.186）mg/kg，ED95为0.219（95%CI：0.199～0.312）mg/kg。患者达到适宜镇静深度的时间为（50±11）s，氟马西尼拮抗后平均恢复时间为（56±16）s，2例出现不良反应（1例头晕、乏力，1例呼吸抑制）。

4.全身麻醉中的应用

4.1　全麻诱导和术中维持　

陈瑜等将100例老年患者随机分为丙泊酚组（1.5mg/kg）和瑞马唑仑组（0.2、0.3、0.4mg/kg）进行麻醉诱导。当脑电双频指数（BIS）值>60，丙泊酚组采用0.5mg/kg/次进行补救，瑞马唑仑组采用0.05mg·kg-1·次-1进行补救，直至BIS值≤60。与丙泊酚组比较，瑞马唑仑低剂量组的补救率高；而中低剂量组低氧、窦性心动过缓、低血压和静脉注射痛的发生率低。

与低剂量组比较，中和高剂量组的药物补救率低且高剂量组低氧血症发生率高。这提示老年患者麻醉诱导时瑞马唑仑的安全剂量可能为0.3mg/kg。一研究纳入二尖瓣置换术、主动脉瓣置换术及双瓣置换术患者60例，主要观察指标为瑞马唑仑和丙泊酚麻醉诱导时血流动力学参数的波动幅度（最大或最小心率与基线值的差异）、心血管事件（低血压，严重心动过缓）的发生率和去甲肾上腺素累计使用量，发现瑞马唑仑组诱导期间平均动脉压波动差值、低血压发生率和去甲肾上腺素累计用量低于丙泊酚组，表明瑞马唑仑在瓣膜置换术患者的麻醉诱导中对血流动力学的影响较小。

在一项多中心、单盲、随机、对照、IIb/III期临床试验中评估了瑞马唑仑和丙泊酚用于全麻诱导和术中维持的有效性和安全性。瑞马唑仑组诱导剂量为6、12mg·kg-1·h-1，初始维持剂量1mg·kg-1·h-1，术中按需动态调整；丙泊酚组诱导剂量为2.0～2.5mg/kg，术中维持剂量4～10mg·kg-1·h-1。结果发现瑞马唑仑有效性非劣于丙泊酚（95%CI为0.0487～0.0250）；瑞马唑仑组的不良反应发生率显著低于丙泊酚组（39.3%、42.7%vs.61.3%），表明瑞马唑仑有良好的耐受性，用于全麻诱导和术中维持不劣于丙泊酚。

张郃等纳入行颅内动脉瘤栓塞术患者84例，丙泊酚组和瑞马唑仑组分别采用2mg/kg和0.2mg/kg行麻醉诱导，术中维持前者为丙泊酚3～8mg·kg-1·h-1和瑞芬太尼0.1～0.2μg·kg-1·min-1，而后者则为0.1、0.15、0.2mg·kg-1·h-1和瑞芬太尼0.1～0.2μg·kg-1·min-1持续输注。与丙泊酚组相比，瑞马唑仑组术后苏醒时间短，镇痛作用时间长，Ramsay镇静评分低，不良反应的发生率低；而且气管插管和拔管时瑞马唑仑组血流动力学更稳定。

这项研究表明在动脉瘤栓塞术患者中瑞马唑仑0.2mg/kg诱导随后以0.15mg·kg-1·h-1进行维持，可提供较平稳的血流动力学且更有利于术后早期恢复。可能的原因是此类手术疼痛刺激强度低且术前存在一定程度脱水而瑞马唑仑对循环影响比丙泊酚小。

在腹部手术全麻患者中，赵晓咏等对100例研究中发现瑞马唑仑诱导与维持剂量分别为0.15～0.35mg/kg和0.3～1.0mg·kg-1·h-1时其不良反应发生率较丙泊酚低且苏醒时间短。诸多临床研究证实瑞马唑仑用于全麻诱导与维持不劣于丙泊酚，尤其适用于低血压及老年患者，但其安全有效剂量还需更多的临床研究。

4.2　相关个案报道病例的全麻　

瑞马唑仑作为一种新型超短效药物，还有成功应用于以下相关个案报道病例的全身麻醉，如神经外科术中唤醒术，肌强直性营养不良患者检查和治疗手术，晚期心力衰竭患者介入治疗术，线粒体脑肌病患者人工耳蜗植入术和高龄严重主动脉瓣狭窄患者乳房全切除术等。但目前为止仅见于个案报道，对特殊患者的麻醉仍然需要进一步总结经验。

5.在ICU中的应用

瑞马唑仑药理学特性使其可能成为ICU镇静的优势药物，尤其需要轻、中度镇静和快速唤醒的患者，但尚缺乏相关临床研究证实。瑞马唑仑在日本的初研者为小野制药公司，该公司进行了一项ICU镇静的相关研究，目前尚未有该研究成果的公开报道。最近，Zhou等在7例瑞马唑仑持续镇静超过24h患者中采集血样检测发现血液中瑞马唑仑浓度高于预期水平，这提示长时间输注可能带来实际血药浓度与预测水平之间的偏差。

因此，需更多评估观察进一步评估瑞马唑仑在ICU镇静中的潜在效应和不良事件。目前，由于COVID-19危机导致镇静药物的短缺，瑞马唑仑已在比利时被批准用于ICU镇静治疗。

6.总结与展望

瑞马唑仑作为一种水溶性超短效药物，具有起效快、半衰期短、长时间输注也能快速消除等优点，这些特性使其成为围手术期和ICU镇静的潜在理想药物。瑞马唑仑独立于器官代谢，经非特异性酯酶水解的代谢物基本无药理活性，较适用于肝肾疾病患者；瑞马唑仑对呼吸、血流动力学没有显著影响，也无明显心肌抑制作用，适用于老年及危重患者。但是，目前仍然需要更多的临床研究以不断优化给药方案。此外，瑞马唑仑对认知功能的影响和术后疲劳综合征等问题也亟须高质量的研究进一步明确，以期提升其临床应用的安全性和有效性。

来源：金宝伟,蒋宗明,郭建荣.瑞马唑仑的临床应用与研究进展[J].中国临床药理学与治疗学,2021,26(12):1444-1448.

好文章，分享一下！！！