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发表于 2022-7-8 19:03:38 | 只看该作者回帖奖励

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本帖最后由糖糖不次糖于 2022-7-8 19:04 编辑

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导读

糖皮质激素替代治疗于20世纪50年代开始使用，延长了肾上腺皮质功能不全（AI）患者的生存期。然而，许多患者仍会出现危及生命的肾上腺危象（AC）。尽管采取了有效的预防策略，AC的频率似乎仍在增加。本文综述了AC的定义、病理生理学、流行病学和治疗。

01定义

AC也称为急性肾上腺皮质功能不全或Addison危象，尚无公认的定义。根据临床评估，AI患者发生的急性生理紊乱常常被贴上肾上腺危象的标签。诊断分类错误可能不会改变即刻处理方式，但在流行病学层面，可能会阻碍对肾上腺危象的认识。

鉴于缺乏循证分类，且缺乏对能将AC和相对轻症的AI区分开来生理变化的认识，现普遍采用实用型的AC定义。成人的AC定义为健康状况急剧恶化，伴有绝对低血压(收缩压<100mmHg)或相对低血压(收缩压较平时下降≥20 mmHg)的，注射糖皮质激素1至2小时内可缓解(低血压在1小时内恢复，临床症状在2小时内改善)。

由于紧急情况下婴幼儿低血压难以识别，这个年龄组的AC定义为健康状况急剧恶化，伴有急性血流动力学紊乱(相对于同龄人标准数据的低血压或窦性心动过速)或明显的电解质异常（排除其它疾病引起的低钠血症、高钾血症或低血糖），经注射糖皮质激素治疗后，肾上腺危象的症状基本缓解。

各个年龄段患者都可出现的伴随症状有急腹症，谵妄、反应迟钝或两者都有，低钠血症，高钾血症，低血糖和发热。当AC引起的低血压对糖皮质激素治疗无反应或反应差时，应考虑同时存在低血压相关的其他疾病，如败血症。

AC是AI最严重的表现形式，但有与相对轻症的AI相同的症状，包括食欲减退、恶心、呕吐、疲乏、体位性头晕、腹痛、四肢背部疼痛以及意识障碍。共有的生化异常有低钠血症、高钾血症 (见于原发性AI，Addison病和先天性肾上腺增生) 和低血糖(儿童比成人更常见）。然而，如果患者既往诊断过原发性AI，有急性病表现，但没有血流动力学紊乱或低血压的证据(婴幼儿患者毛细血管充盈延迟或心动过速可作为替代体征)，在生理上应与AC区分开来，归类为有症状的肾上腺功能不全、肾上腺危象的前兆或早期肾上腺危象。不伴低血压的明显症状可能提示早期肾上腺危象，氢化可的松和补液治疗可能避免AC的发生。

肾上腺危象的症状、体征和生化特征

症状

消化系统：食欲减退、恶心、呕吐

疼痛：腹部、四肢、背部

严重乏力、体位性眩晕、晕厥、意识模糊

体征

腹部压痛或肌紧张

色素沉着(仅在原发性肾上腺功能不全时)

发热

低血压：成人收缩压<100 mmHg或较平时降低≥20 mmHg，儿童急性血流动力学障碍（相对于同龄人标准数据），幼儿毛细血管充盈延迟或心动过速，循环衰竭

意识障碍：谵妄、反应迟钝、昏迷

血常规生化异常

低钠血症

高钾血症

高钙血症

低血糖(儿童比成人多见)

免疫细胞改变：中性粒细胞减少、嗜酸性粒细胞增多、淋巴细胞增多

轻度正细胞性贫血

02病理生理学

AC是由于皮质醇(一种内源性糖皮质激素)的绝对或相对缺乏引起的组织中的糖皮质激素活性不足，无法维持内环境稳定，导致相应的病理生理过程。

皮质醇的半衰期为90分钟；因此，皮质醇停止分泌后的几个小时内，组织就会缺乏。皮质醇具有高度的多效性，这是由于含有糖皮质激素反应元件基因(占所有基因的29%)的转录调节所致。皮质醇缺乏影响广泛，首先是对炎性因子的正常抑制作用丧失，导致细胞因子水平迅速增加，从而导致发热、乏力、食欲不振和身体疼痛；皮质醇缺乏会导致免疫细胞改变(中性粒细胞减少、嗜酸性粒细胞增多和淋巴细胞增多)；皮质醇与儿茶酚胺对血管反应性的协同作用消失，导致血管扩张和低血压；对肝脏中间代谢的影响，导致糖异生减少、低血糖，循环中的游离脂肪酸和氨基酸减少。

在细胞水平上，皮质醇对激活蛋白1(AP-1)和核转录因子κB(NF-κB)的抑制作用减弱，导致产炎性蛋白的基因无限制激活，因为正常的皮质醇对NF-κB与糖皮质激素受体结合的抑制作用消失。此外，盐皮质激素缺乏在原发性AI表现明显，但不出现在继发性AI，可能会通过水钠丢失和钾潴留加剧肾上腺危象。

图.肾上腺危象的病理生理学

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皮质醇和醛固酮缺乏导致肾上腺功能不全综合症，这是对大多数身体器官和组织的影响。伴有低血压（即肾上腺危象）的严重肾上腺皮质功能不全通常在皮质醇需求或生理应激增加时发生，导致上图所描绘的生理过程的紊乱。E：肾上腺素，NE：去甲肾上腺素，TNF-α：肿瘤坏死因子α。

03流行病学特征

每年约有6%-8%的AI患者发生AC。原发性AI患者稍多于继发性AI，可能是因为一些继发性AI患者皮质醇分泌功能部分保留，以及原发性AI患者同时缺乏盐皮质激素。在长期糖皮质激素治疗导致的肾上腺功能减退患者中，尽管有不同程度的肾上腺抑制，但肾上腺危象并不常见。

AI患者对肾上腺危象的易感性不同。危险因素包括高龄、既往肾上腺危象病史、自身免疫性多腺体综合征、1型糖尿病和非内分泌伴随疾病，如哮喘和心脏病。然而，这些不同因素在肾上腺危象中的作用机制尚不清楚，可能与伴随疾病有关。此外，未知因素可能会增加肾上腺危象的风险，因为有一些患者发作频繁，而另一些患者却很少发作。肾上腺危象与AI典型表现慢性乏力之间可能存在联系，但尚未证实。最近的一项前瞻性多中心研究通过问卷调查获得110名原发性AI患者的数据显示早期肾上腺危象发作与生活质量差呈正相关。

根据流行病学数据，肾上腺危象发生率上升可能是由于AI患者目前使用低剂量、短效糖皮质激素疗法(氢化可的松或醋酸可的松)所致。这一假设得到了来自156名在转诊中心接受治疗的先天性肾上腺增生患者的随访数据的支持。研究表明，低基线氢化可的松替代剂量与更频繁的各种疾病的发作有关，需要增加糖皮质激素的剂量(应激剂量)。

04死亡率

肾上腺危象会导致AI患者的死亡率增加；肾上腺危象死亡率约6%。肾上腺危象可能导致AI患者感染性疾病死亡率的增加。致命的肾上腺危象也可发生在没有诊断过AI的患者中，但也可能是发病之前忽视了相关症状。

05诱发事件

感染作为炎症应激源，通常会诱发肾上腺危象。胃肠炎是一种特别危险的诱发因素，因为呕吐和腹泻会减少口服药物的吸收，加剧脱水。肾上腺危象的腹部症状可能会误诊为胃肠炎。在老年患者中，细菌感染在与感染相关的诱发事件中占主导地位，而在儿童，病毒感染是更常见的诱发事件。

如果自身不能增加内源性皮质醇的分泌或不增加激素替代治疗剂量，其他病理生理状态可能会引发肾上腺危象。这些情况包括重大创伤和手术，但根据对未发现特定诱发事件患者调查结果，高达10%的患者通常在皮质醇增加需求量较少的情况下发生(运动和情绪低落)。据报道，肾上腺危象的发生，也与某些相对较小的医疗操作(如疫苗接种和唑来膦酸输注)之后急性期细胞因子和其他物质的释放有关。

某些类型的免疫治疗或化疗可能会引发肾上腺危象。例如，免疫检查点抑制剂通常用于治疗黑色素瘤和某些其他癌症，可以导致垂体炎（垂体激素分泌不足）或肾上腺炎引起肾上腺功能减退（风险<1%）。如果发生这些严重的不良反应，需要及时糖皮质激素替代治疗。

不坚持糖皮质激素替代治疗也可能诱发肾上腺危象。患者需要接受关于漏服药或停药危险的教育，特别是在围手术期和其他疾病需要高于替代剂量(每天3-5mg强的松或其他等效激素)的长期糖皮质激素治疗期间，因为突然停止治疗可能会诱发肾上腺危象。据报道，按临床医生指示突然停止糖皮质激素治疗也是肾上腺危象的一个诱因。

合并未确诊的甲状腺毒症，或未确诊的AI患者开始甲状腺素治疗，可能会引发肾上腺危象。此外，细胞色素P-4503A4(CYP3A4)诱导剂，如阿伐麦布、卡马西平、利福平、苯妥英钠和圣约翰草提取物可能会增加氢化可的松代谢，需要增加AI患者的糖皮质激素剂量，否则可能导致未确诊的AI患者出现AC。相反，CYP3A4抑制剂，如伏立康唑、葡萄柚汁、伊曲康唑、酮康唑、克拉霉素、洛匹那韦、奈法唑酮、泊沙康唑、利托那韦、沙奎那韦、替拉维韦、特利霉素和考尼伐坦可抑制氢化可的松的代谢，增加皮质醇水平，从而增强糖皮质激素的肾上腺抑制作用。但是一旦停止用药，肾上腺危象的风险就会增加。

06治疗

在持续性低血压导致不可逆损伤之前及时给予治疗是有效的，治疗包括立即静脉注射氢化可的松100mg，然后每24小时200mg，可连续输注或每6小时静脉(或肌肉)注射50mg，随后根据临床反应调整剂量。如果没有氢化可的松，可使用其他注射用糖皮质激素，如地塞米松(每24小时4mg)，甲基强的松龙(每24小时40mg)，强的松龙（先一次用25mg，随后用两次25mg，第一个 24小时共75mg；此后每24小时50mg）。儿童氢化可的松应根据体表面积给药，先按50mg/m2注射，然后每24小时50-100mg/m2(持续静脉输液或每6小时12.5-25mg/m2静脉或肌肉注射)。氢化可的松(皮质醇) 是治疗肾上腺危象的首选药物,因为它具有生理性糖皮质激素药代动力学、血浆蛋白结合率、组织分布和平衡的糖皮质激素-盐皮质激素效应。

强的松龙和地塞米松的推荐剂量是基于它们相对于氢化可的松的糖皮质激素药效，这与目前AI治疗指南是一致的。如果每24小时给予氢化可的松的剂量超过50mg，则不需要氟氢可的松。实际情况是，对于AI患者，一旦AC缓解通常恢复氟氢可的松治疗，也可以口服氢化可的松替代治疗。

在成人AC发作时，应静脉注射生理盐水(第一小时内1000ml)，按照标准复苏指南给予晶体液(如0.9%氯化钠溶液)，并应根据患者的循环状况、体重及相关并发症进行调整。低血糖时(即当血糖值低于3.9 mmol/L时)，应静脉给予5%葡萄糖氯化钠溶液。在儿童中，立即按20ml/kg静脉使用生理盐水，第一小时重复使用，剂量最高可达60ml/kg。如果有低血糖，则按0.5-1g/kg给予葡萄糖。

在极少数情况下，患者既有肾上腺功能不全又有尿崩症，最常见于淋巴细胞性垂体炎。对于尿崩症患者，无论他们是否正在接受治疗，都应该谨慎补液，因为水过多可能会导致低钠血症，太少可能会导致高钠血症。维持出入量平衡一般能保持血钠在正常水平。

同时所有的肾上腺危象患者需进行诱发疾病的搜索和治疗。对AC进行治疗后仍有持续性休克提示有其它病因导致低血压。

在成功治疗肾上腺危象后，氢化可的松剂量应逐渐减少，通常3天降至患者日常维持剂量。并应该对可预防的诱发事件进行评估，并向患者解说预防策略，包括注射用氢化可的松的自我给药。

07管理问题

01医疗环境

AC的预防有赖于反应迅速、经验丰富的专业医疗人员(救护车、护理人员和医务人员)和有效的患者教育。以便患者在需要时可以自己逐步增加糖皮质激素剂量。然而，病例报告以及最近对医疗人员援助及时性的系统研究暴露了一系列可能影响肾上腺危象发生率和结局的潜在延误和困难。一些环境因素，如救护车的缓慢到达，可能不可避免，但仍是需要解决的重要问题。例如，确保救护车上有注射用氢化可的松，一些地区急救服务部门采取这项措施可能对管理肾上腺危象非常有用。

值得关注的是有医务人员拒绝给病人使用氢化可的松的报道，因为他们错误地认为糖皮质激素的不良反应大于AI患者停用氢化可的松的风险。事实上，最近有证据显示，各类临床医生对AI和AC的认识水平并不令人满意，这凸显了继续教育的重要性。

医院对肾上腺功能不全患者紧急情况的治疗审查，特别是静脉注射氢化可的松的时间，可以用于质量保证和标杆管理。医院治疗的审计(入院率、重症监护率、不良结局和死亡率)可能有助于确保有效的治疗。在医院，使用“危险信号”系统表示AI患者应鼓励使用糖皮质激素替代治疗，在外科手术时使用适当剂量的糖皮质激素。在全国范围内，定期评估住院情况和药物处方数据可以发现其他问题，例如，由于糖皮质激素药片供应中断等问题引起的肾上腺危象发病率变化。

02患者因素

AI患者经常表示对医疗护理不满意；他们不满意的原因包括严格的糖皮质激素替代方案、初始诊断延迟、治疗后健康状况减退 (高达40%) 以及担心AC发生。AI患者的功能损害，表现为疲劳和因病假和无法胜任工作而导致的工作参与度减少，这可能与非生理性或非个性化糖皮质激素替代有关。此外，氢化可的松药代动力学存在明显的个体差异，氢化可的松治疗通过改变色氨酸代谢影响身心健康。生活质量降低可能会导致受影响最大的患者发生AC的风险增加。

08预防

预防肾上腺危象的关键策略包括个体化治疗处方和补充生理应激糖皮质激素的治疗计划；当不能口服糖皮质激素时，最好在家里使用注射用氢化可的松；并提供诸如MedicAlert手镯或项链的设备，当患者无法口头交流时，可以警示医护人员发生肾上腺危象的风险。

口服糖皮质激素的应激剂量旨在复制皮质醇应激反应，包括根据应激的强度使用双倍或三倍的替代剂量 (例如，对于较低的发热体温<38.5°C时为双倍剂量，对于较高的发热体温≥38.5°C为三倍剂量)，直到疾病消退。应激剂量基于模仿疾病的生理反应，但是口服氢化可的松药代动力学差异大，与代谢较慢的患者相比，代谢快的患者对中等剂量的反应可能不那么明显。在严重应激的情况下，例如大手术，可能需要更高剂量的注射给药，并且可能达到最大的肾上腺分泌量(大约每24小时200mg氢化可的松，是正常分泌量的8.5倍，用于感染性休克干预研究)。

对于有呕吐或腹泻的患者，推荐注射氢化可的松(成人100mg)。应教导患者及其家人如何进行肌肉注射氢化可的松，并应提供药瓶、针头和注射器。忽视应激剂量可能诱发肾上腺危象，并可能导致当前预防措施无效。在家注射氢化可的松可能阻止早期肾上腺危象的进展。

然而，注射用氢化可的松并不提供给所有的患者，不是所有的患者都能获得。患者使用氢化可的松的障碍包括不愿肌肉注射药物，操作不灵活和高龄。皮下注射氢化可的松是肌肉注射给药的一种替代方法，虽然这是一种说明书外的给药方法，但患者可能更容易接受。药代动力学数据表明，非肥胖无休克的AI患者皮下和肌肉注射给药有相似的效果。直肠氢化可的松栓在某些情况下可能是一种选择。

加强沟通的措施简单却很重要，例如“类固醇卡”、MedicAlert卡或其类似物，建议使用印有患者诊断并通过标识号连接到呼叫中心以获得进一步信息的医疗首饰的订阅服务。患者经常未使用这些措施，但通过患者教育，使用情况可能会有所改善。

尽管努力鼓励患者自我管理糖皮质激素治疗以预防AC，但只有部分患者有效地启动了剂量递增。强化患者教育计划的结果令人失望，并导致AC发生率并未降低甚至不断增加。

09减少肾上腺危象的发生率

01可行措施

更广泛地应用预防策略可能会降低AC的发生率，及时的家庭和以卫生服务为基础的治疗可能会减轻其严重程度和预后。急诊前肌肉或皮下注射氢化可的松可避免许多肾上腺危象的发生。皮下注射氢化可的松的正式批准可能会增加其家庭使用。

02未来措施

已有推荐使用类似于肾上腺素自动注射器的预装氢化可的松注射器，但尚未普及。可以设计出其他产品或给药途径，使患者在紧急情况下更容易使用氢化可的松，如鼻内或吸入喷雾剂或粉剂。最后，肾上腺激素替代治疗的替代给药系统，如“生物人工肾上腺皮质”，作为一种基于细胞水平的解决方案很有吸引力。这种结构可以使用植入容器(如海藻酸钠胶囊)中的肾上腺同种或异种细胞；或者一种可以使这些细胞逃避患者免疫系统的方法可能可行。如果成功，这些方法将改善AI患者的生活质量，避免肾上腺危象。

总结

肾上腺危象危及AI患者生命，尽管采取了预防性措施，这种情况仍在继续发生。目前预防肾上腺危象的方法是对患者进行口服应激剂量的教育，必要时注射氢化可的松，以及告知医护人员肾上腺危象风险和所需治疗的通讯设备。这个持续存在的问题需要新的解决方法。

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-THE END-

编译：刘凤娇-四川大学华西医院肾上腺疾病中心https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMra1807486

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