“醉”译献 | 疼痛和阿片类药物引起的肠道微生态失调

糖糖不次糖

嘉兴市第二医院麻醉科  译审

1 介绍

急性（持续性）疼痛通常始于痛觉感受器；存在于外周神经系统（PNS）中的感觉神经元的末端，通常由阿片类药物结合。高阈值的初级感觉神经元通过将疼痛刺激传递给脊髓背角的二级神经元来对身体的潜在损伤作出反应。然后，该信号被脊髓丘脑通道携带到丘脑和躯体感觉皮层。阿片类药物通过与G蛋白偶联受体结合在体内诱导其作用，其中有四种类型（μ、δ、κ和痛觉）。内源性阿片类肽可分为四类：β-内啡肽、脑啡肽、强啡肽和痛觉/孤啡肽FQ 。阿片激动剂可激活中枢和外周阿片受体，吗啡是最常用的外源性阿片类镇痛药。

阿片类药物是一种有效的镇痛药，价格便宜，在全球范围内广泛应用。阿片类受体在PNS、胃肠道（GI）以及肠神经系统（ENS）的肌肠神经丛中表达，尽管阿片类药物的直接药理作用依赖于阿片类受体在中枢神经系统（CNS）中的分布。GI系统由从口腔到肛门的器官组成。CNS由大脑（脑髓）和脊髓（脊髓髓质）组成，是身体的处理中心。

患者可能不仅伴有便秘，而且还伴有痛觉过敏和免疫抑制，这在一些接受阿片类药物治疗的患者中可能具有临床意义。有趣的是，在阿片类药物治疗导致类似问题的个体中均报道肠道微生物群的改变。

肠道微生态失调是肠道微生物群功能或结构的改变，破坏肠道稳态并与多种疾病有关。肠道微生物群的平衡和组成的变化被称为阿片类药物诱导的微生态失调（OID），它们与各种疾病状态和镇痛耐受的发展有关。

大量新型研究表明，肠道微生物群对个人健康有重大影响。肠道微生物群的变化明显影响肠道内稳态、肠道微生物群、免疫系统、生理和宿主代谢途径。

生态失调减少了微生物的多样性，改变了神经递质的表达和传递，影响中枢神经系统和肠道功能。然而，肠道微生物群的改变是否可能介导与阿片类药物相关的不良影响尚未被广泛探索。

这篇综述的目的是阐述阿片类药物和肠道微生态失调之间任何可能或潜在的联系，产生的影响以及未来的研究途径。

2 疼痛通路和痛觉过敏

经典的三神经元链伤害性感受通路现在被理解为在每个水平上的双重系统。疼痛的感觉被认为是到达CNS，疼痛的鉴别成分（“第一疼痛”）与疼痛的情感动机成分（“第二疼痛”）是分开的。除了伤害性感受传递的脊髓控制机制外，来自大脑重要区域——皮层、丘脑和脑干——的下降通路也可以改变脊髓功能。CNS可以对疼痛传递、调节和感觉的疼痛刺激在多层面上做出反应。

脊髓背角的局部回路在处理伤害性传入信息和影响下行疼痛调节系统的作用中起着重要作用。阿片类药物在短期内对靶神经元有抑制作用，而刺激作用也有描述。有害的刺激可增强神经元的活动并改变基因表达，包括在躯体感觉系统的脊髓和脊髓上水平的即时早期基因和神经肽（即阿片类）基因。

2 疼痛通路和痛觉过敏
经典的三神经元链伤害性感受通路现在被理解为在每个水平上的双重系统。疼痛的感觉被认为是到达CNS，疼痛的鉴别成分（“第一疼痛”）与疼痛的情感动机成分（“第二疼痛”）是分开的。除了伤害性感受传递的脊髓控制机制外，来自大脑重要区域——皮层、丘脑和脑干——的下降通路也可以改变脊髓功能。CNS可以对疼痛传递、调节和感觉的疼痛刺激在多层面上做出反应。

脊髓背角的局部回路在处理伤害性传入信息和影响下行疼痛调节系统的作用中起着重要作用。阿片类药物在短期内对靶神经元有抑制作用，而刺激作用也有描述。有害的刺激可增强神经元的活动并改变基因表达，包括在躯体感觉系统的脊髓和脊髓上水平的即时早期基因和神经肽（即阿片类）基因。

2.1阿片类药物诱导的痛觉过敏

阿片类药物诱导的痛觉过敏（OIH）是暴露于阿片类药物而引起的伤害性敏感状态。它的特点是一种矛盾的反应，即接受阿片类药物治疗疼痛的患者可能会对某些疼痛刺激变得更加敏感。由于中枢敏化，长期阿片类药物治疗具有相同的神经炎症潜力，导致慢性疼痛，导致矛盾恶化而不是疼痛缓解。

神经炎症是一种独特的炎症类型，发生在响应有害刺激的外周和中枢神经系统。其始于血管通透性的改变，随后是白细胞的募集以及脊髓和CNS的小胶质细胞和星形胶质细胞的激活。在许多疼痛状态下可以调解并可能恶化为炎症性疼痛。所经历的疼痛类型可能与潜在的疼痛相同或不同。

根据最近的研究，在慢性阿片类药物暴露期间，延脑头端腹内侧区（RVM）的胆囊收缩素上调。胆囊收缩素具有抗阿片类和前伤害性特性，激活RVM的下行疼痛促进机制，增强脊髓的伤害性传递，促进痛觉过敏。阿片类药物暴露引起的神经可塑适应性变化促进疼痛传递增加，导致抗镇痛作用（即耐受性）的降低。

2.2实验证据

为了在人类志愿者中探索OIH，已经进行了几项研究观察短期阿片类药物输注对在药物输注开始前出现痛觉过敏的影响。第二项研究观察了阿片类拮抗剂诱导的戒断对阿片类药物急性暴露志愿者的冷压疼痛的影响。一些研究发现，输注30-90分钟的超短效阿片类激动剂，瑞芬太尼，会加重预先存在的机械性痛觉过敏。与输注前的测量结果相比，痛觉过敏的皮肤面积增加了1.4-2.2倍。这种效应的大小与输注的持续时间和阿片类药物的剂量直接相关。在停止瑞芬太尼输注4小时后，我们可以观察到先前存在的痛觉过敏的加重，但在第二天就不再出现。这些变化与继发性痛觉过敏区域的扩大和脊髓水平伤害性感受信号处理增强的结果相一致。

中枢谷氨酰胺能系统被认为是OIH发展的共同机制。兴奋性神经递质N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）可能在该系统OIH的发展中发挥作用。Silverman在一篇综述中概述了NMDA在OIH发展中的作用。

这篇综述强调了NMDA受体如何被激活，而抑制如何阻止耐受性和OIH的发展。当谷氨酸转运体系统被抑制时，NMDA受体可利用的谷氨酸就会增加。因此，疼痛和耐受性的神经机制可能存在交叉。在背角，长时间吗啡的使用通过NMDA受体介导的凋亡细胞死亡诱导神经毒性。

这些发现指出了一种抑制NMDA受体阻止OIH的机制。这种NMDA介导的机制通过中枢谷氨酰胺能系统使神经元敏感，并可能解释OIH是如何发展的。脊髓肌啡肽也可能通过增加兴奋性神经肽的存在来促进OIH从而改善伤害性输入。

2.3对阿片类药物的镇痛耐受性

鉴于身体依赖和成瘾的临床和社会意义，导致阿片类药物耐受性的机制已经被研究了几十年。尽管在不同组织中有多个不同水平的研究，但没有单一的调节机制可以解释在耐受性发展中观察到的所有变化。

镇痛耐受性临床表现为反复给予阿片类药物或持续服用阿片类药物后疼痛减轻或消失。在慢性疼痛病例中需要增加阿片类药物剂量是有充分记录的，通常被认为是长期内提供充分疼痛缓解的主要障碍。

最近的研究表明，长期注射吗啡可以改变胃肠道的常驻微生物组成并通过涉及toll样受体（TLR）2和4的机制诱导细菌通过肠道上皮屏障易位。

对慢性吗啡镇痛作用耐受的主要机制似乎是肠道微生物群的失调。肠道微生物群对耐受性发展的准确机制的影响尚不清楚；然而，上皮屏障的破裂、微生物易位和结肠壁内的炎症可能会改变外部感觉神经元从而导致耐受性。

3 肠-脑轴，撤药和疾病
肠-脑轴是肠道之间的双向沟通通路，将大脑的情感和认知方面与肠道功能联系起来。它主要由肠道微生物群和阿片类受体控制。当受到生态失调的影响时在疾病进展中起着至关重要的作用。在神经退行性疾病中，如帕金森病和抑郁症或功能性胃肠疾病中，有证据表明肠道微生物群与肠道局部相互作用并直接与中枢神经系统相互作用。

例如，肠嗜铬细胞分泌的5-羟色胺（5-HT）可以激活传入神经末梢与中枢神经系统通信，尽管5-HT在肠道和外周的代谢管理中具有内在作用。短链脂肪酸最近被证明可以调节肠嗜铬细胞中肠道来源的5-HT 的产生。此外，5-HT与精神疾病有显著联系，最常用的抗抑郁药氟西汀可以阻断肠道5-HT进入血浆的运输。患有自闭症谱系障碍的年轻男性成年患者已经显示出高血浆血清素和低血清素能神经传递之间的反比关系。

3.1成瘾

成瘾是一种严重的物质使用障碍形式；患者表现出依赖和无法停止使用，无论他们多么希望停止使用。成瘾导致多巴胺水平的增加和多巴胺受体的异常信号失调从而加强所产生的“奖赏”系统——一种对刺激的愉快反应，使受试者进一步难以脱离。阿片类药物的使用导致肠道的促炎反应，变形菌门显著增加导致成瘾，通过抗炎细胞因子提供的调节和可逆作用显示。必须考虑的是并非所有阿片类药物使用者都受到成瘾的影响，而那些由于遗传、分子和行为因素对药物影响表现出更高的敏感性，然而阿片类药物的使用本身是增加对成瘾敏感性的一个因素。

3.2阿片类药物脱瘾

杏仁核是大脑的主要中枢，涉及阿片类药物依赖和戒断效应；它从迷走神经接收信息，而迷走神经在肠道生态失调中受到影响。阿片类药物的戒断可能是由于阿片类药物的突然停止或患者被给予部分拮抗剂。吗啡停用也可导致自发性脓毒症和免疫抑制，使患者面临各种感染的风险。一项对中枢神经系统中不同细胞的研究证明，脱瘾导致生态失调，因为观察到厚壁菌门与拟杆菌的比例较低。阿片类药物戒断的严重程度可以使用临床阿片类药物戒断量表来测量，该量表可以针对阿片类药物戒断的体征和症状。当存在较多指标时，必须使用药物进行管理，通常是美沙酮，可以作为门诊或住院处方。

3.3炎症性肠病
肠道菌群失调是多种疾病发病机制中的关键因素，其中最突出的是炎症性肠病（IBD）。虽然IBD是一种多因素疾病，但微生物失调导致分枝杆菌、大肠杆菌和艰难梭菌的增加，这些都被认为是IBD 的主要病原体。然而，还必须进行进一步的研究，因为目前尚不清楚所认为的生态失调是危险因素还是IBD的影响。微生态失调很可能是IBD的前期表现。这是因为细菌种类数量减少，主要具有肠腔防御功能；包括产生丁酸盐的硬壁菌门。因此，肠道变得更加敏感，很可能因为这些细菌而产生炎症。

3.4帕金森病

帕金森病是由大脑黑质神经细胞退化引起，导致多巴胺产生不足。帕金森病与肠-脑轴之间的联系已被广泛研究，表明患者有较高的乳酸菌科和肠球菌科（表1）。左旋多巴是帕金森病的治疗选择，它会增加阿片类药物的敏感导致患者出现自主运动障碍。肠道失调是帕金森病的前兆。然而，微生物群的变化会导致神经炎症，这可能会影响疾病的病程和对药物的反应。

帕金森病与肠-脑轴之间的联系得到了以下事实的支持，即患者有特定的粪便微生物群组成，即使与其他健康的家庭成员保持相同的饮食。一项对小鼠的研究表明，生态失调导致肠道屏障渗透性增高，抗炎标志物的水平降低，进展性帕金森病患者大脑中也有类似的变化。

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3.5肠道功能和心理健康

肠道和大脑是共生关系——正如肠道能影响大脑一样，大脑也能影响肠道。很多研究都集中在肠道的变化如何影响心理健康上，反之亦然。此外，研究已经揭示肠道的微生物群是如何改善或恶化抑郁症。

有一些证据表明MORs和DORs的激活是如何通过影响大脑中神经递质的表达来影响情绪和心理健康的。这表明阿片类药物可以导致或加剧这类患者的抑郁。目前还没有明确的研究表明阿片类药物滥用和抑郁症之间存在相关性。有证据表明阿片类药物改变了微生物群，而微生物群也会影响心理健康症状，但证据尚未扩展到得出关于OID对抑郁症直接影响的结论。阿片类药物改变肠道细菌组成的机制可能是与这些药物相关心理健康症状的关键途径。

细菌是我们肠道中的关键代谢物。部分产物是神经递质，包括血清素，这是抑郁症机制的核心。微生物生态失调中某些细菌的丰富程度可能是由于阿片类药物的使用，会耗尽血清素水平。OID中流行的一类细菌是另枝菌属，一种惰性阳性细菌，通过将色氨酸水解为惰性分子来代谢色氨酸。色氨酸被水解为5-羟色氨胺，然后进一步脱羧为血清素。因此，另枝菌属的存在通过减少可用的色氨酸，导致血清素水平和其他色氨酸衍生分子的降低从而增加抑郁的发生率。

然而，这并不像表明微生物群的变化会导致抑郁症那么简单。其他细菌在失调肠道中增加，如双歧杆菌属，会减少抑郁。双歧杆菌增加脑源性神经营养因子（BDNF），降低单胺氧化酶，降低氧化应激。BDNF是另一种在可以减少抑郁症的神经递质。它在益生菌酸奶中的使用导致了临床抑郁症水平的降低。虽然确切的机制尚不清楚，但可以假定这一属会通过增加血清素和其他神经递质来减少抑郁症。因此，需要更多地考虑阿片类药物如何影响抑郁症，因为这一证据表明其对情绪有积极和消极的影响。

已经提出另一种由细菌或某些细菌的存在所释放促炎物质途径的影响，这些物质随后会传播并导致精神健康障碍。肠道中变形菌门的增殖可以增强失调状态并通过脂多糖的产生促进炎症，脂多糖进入大脑，导致肿瘤坏死因子-α水平增加，BDNF 减少。这两种情况都会促进抑郁症状。由于炎症通过白细胞介素-17A和干扰素-γ以及血脑屏障的通透性增加，因此炎症物质的运动增加，进一步加剧抑郁症状。这种炎症通过细胞因子、白细胞介素和其他物质的激活来影响中枢神经系统的一些区域。

另一个可以探索的领域是阿片类药物生态失调的影响，特别是对下丘脑-垂体轴（HPA）。生态失调可由HPA 的中断引起，由于这被认为是一种双向通信，生态失调本身可能导致HPA的损伤。HPA的破坏经常在抑郁症的患者中被报道，结合神经炎症是抑郁症的高度指示指标。HPA和抑郁的机制是基于皮质醇，一种应激激素。如果皮质醇水平的变化与阿片类药物失调相关，这可能是一个进一步研究的领域。

4 肠道内稳态和上皮屏障

肠道微生物群和宿主存在互利关系，维持肠道上皮屏障的完整性和黏膜免疫稳态。肠道内稳态是指身体对自然肠道环境的维持。任何细胞成分的破坏都可能使宿主易于感染或引发异常免疫反应从而导致疾病进展。

肠道微生物群在调节宿主神经和免疫发育、形态发生和抵抗疾病中起着重要作用。肠道共生微生物群是肠道免疫系统的重要组成部分，包括在胃肠道中发现的所有微生物，如古生菌、细菌、真核生物、真菌和病毒。共生微生物群受到严格的调控以确保其有益性，并对宿主保持稳定。共生细菌和肠道上皮之间的双向相互作用是维持肠道稳态的关键。

4.1肠道上皮完整性的损害

损害肠道上皮细胞的完整性会有严重的后果，包括细菌易位从而触发促炎免疫反应。OID诱导细菌易位和炎症，主要是由于产丁酸细菌的转移，如普拉梭菌。肠上皮细胞之间紧密连接的完整性是由蛋白质维持的，防止渗漏并分离粘膜和管腔。包括紧密连接蛋白重排增加了通透性和细菌从肠腔的易位

4.2肠道功能调节

胃肠道的主要功能包括消化、运动、分泌、吸收、耐受和免疫监视。吗啡可防止支气管和肠上皮细胞分泌碳酸氢盐和粘液。阿片类药物与多种胃肠道症状相关，如恶心、便秘、肠道屏障的渗漏、腹胀和呕吐。它通过损害协调的肌肠活动来降低肠道运动，导致转运时间延迟并增加细菌易位的风险。根据在人类和小鼠研究中进行的实验数据，阿片类药物导致肠道屏障通透性增加、细菌易位、肠道感染、肠源性脓毒症和免疫失调的风险增加。

4.3宿主免疫系统调节

阿片类药物改变微生物群，增加疾病恶化的风险并增强对阿片类药物的耐受性。在类人猿等非人类灵长类动物中，吗啡产生免疫抑制作用，减缓T细胞成熟，改变细胞因子分泌并减少能量代谢、信号传导和维持细胞结构的蛋白质介质的产生。吗啡诱导的神经免疫相互作用在肠道中具有直接的功能影响。吗啡促进肠上皮细胞功能的改变，并通过toll样受体（TLR）依赖的肌凝蛋白轻链激酶的调节破坏紧密连接蛋白的组织。

由于持续不断的致病性刺激影响肠壁，胃肠道黏膜含有许多免疫细胞；有大量证据表明，慢性阿片类药物的使用会降低先天免疫。任何细胞成分的破坏都可使宿主易于发生细菌感染、微生物致敏或启动异常免疫反应从而加速疾病进展。

4.4上皮屏障功能

也有越来越多的证据表明，神经免疫相互作用有助于维持上皮屏障的完整性。慢性阿片类药物暴露通过各种神经免疫上皮机制破坏肠道内稳态，导致镇痛耐受，这是阿片类药物危象的主要基础。肠内疼痛通路和中枢性疼痛通路之间阿片类药物耐受性的分子机制的差异对管理无胃肠道副作用的慢性疼痛提出了重大挑战。

OID机制可能与上皮屏障功能的破坏有关，因为阿片类药物直接抑制免疫系统，并通过与肠胶质细胞的相互作用促进炎症反应。细菌组成的改变会促进肠道屏障的破坏，导致肠道“渗漏”从而导致疾病的严重程度加重，以及耐受性的发展。

4.5吗啡和肠道微生物组和代谢组

屏障功能的破坏使肠道微生物群能够通过上皮细胞易位从而增加了对肠道病原体感染的易感性并加快感染性疾病的进展。在一项研究中，两组小鼠被置入了75mg的吗啡颗粒或安慰剂颗粒。24 h后，收集肠系膜淋巴结（MLN）（n=9）和肝脏（n=10）悬液，在血琼脂平板（BD生物科学公司）上培养一夜并测定集落形成单位（CFUs）。接受吗啡治疗的小鼠比安慰剂小鼠显示出更多的CFUs，这表明在接受吗啡治疗24小时后，细菌传播至MLN和肝脏。

该研究进一步证实了播散的细菌来自肠腔，而不是机会性感染。小鼠灌服耐氨苄青霉素的大肠杆菌，用含氨苄青霉素的溶源肉汤（LB）平板定量细菌易位。结果表明，吗啡治疗促进了共生细菌从肠腔的易位，因为小鼠显示氨苄青霉耐药的大肠杆菌传播到MLN和肝脏。此外，吗啡治疗增强了右旋糖酐联合异硫氰酸酯（FITC）从肠腔到血液的易位，表明吗啡增加了肠道上皮的通透性。

为了识别肠道微生物群的功能变化，确定肠道代谢组学特征是必要的。吗啡的代谢和消除对于决定药物的药代动力学和评价药物疗效和副作用是至关重要的。一项研究探讨了在吗啡治疗后第0天、第1天、第2天和第4天同一动物粪便样本以探究肠道代谢组学特征的改变，并使用色谱-质谱进行分析。

研究结果表明，吗啡导致代谢物随着时间的推移逐渐发生差异性变化。还揭示了代谢组学与安慰剂观察到的情况相比的明显聚类。吗啡治疗的结果是，胆汁减少，而磷脂酰乙醇胺（PEs）和饱和脂肪酸增加。

5 炎症和感染

药物依赖，包括阿片类药物，与炎症有关。阿片类药物可促进免疫细胞释放促炎细胞因子，而免疫细胞参与了炎症的上调。这些炎症反应由于其行为和情绪药物相关刺激作用而在中央杏仁核被识别。

阿片类药物的镇痛作用可以根据使用的时间长短产生不同的效果。长期使用阿片类药物可能与疼痛管理的有效性降低相关。在与慢性疼痛相关的情况下，阿片类药物最终会导致慢性炎症。研究表明，这一原因是身体对炎症的反应：抗体的产生。

5.1慢性阿片类药物使用和免疫抑制

一项对慢性腰痛患者的研究表明，在慢性阿片类药物使用者中发现了针对阿片类药物的抗体。相比之下，那些使用过量药物作为替代药物的人群对这些药物没有免疫抗体。该研究还表明，抗体反应与阿片类药物剂量相关。

阿片类药物的使用也可以通过长期使用所诱导的免疫抑制作用与各种感染有关。研究表明，长期阿片类药物滥用者感染的发病率更高，只影响免疫缺陷患者。研究还表明，同时服用阿片类药物的患者在产科治疗期间，由于免疫功能降低，潜伏病毒会重新激活或发展。

5.2人类免疫缺陷病毒（HIV）

阿片类药物滥用者感染人类免疫缺陷病毒（HIV）是很常见的，它会破坏免疫细胞，导致免疫抑制，并可能发展为获得性免疫缺陷综合症（AIDS），这是由于艾滋病毒破坏免疫系统而导致的几种危及生命的感染和疾病的总称。阿片类药物与中枢神经系统中HIV的发展和恶化以及慢性HIV 引起的神经退行性疾病有关。

5.3丙型肝炎病毒（HCV）
阿片类药物滥用者可能经常参与使用针头、共享和危险处置以及不安全的性行为（表2）。这些行为使他们很容易接触到艾滋病毒和血源性丙型肝炎病毒（HCV）。研究表明，阿片类药物可以通过激活免疫细胞上的阿片类受体来加速HVC的发展，并导致慢性HVC。对流感病毒的免疫反应也被证明因阿片类药物的使用而受到损害。流感病毒是呼吸道感染的常见原因，从轻度上呼吸道感染发展到严重肺炎。阿片类药物削弱免疫和炎症反应，通过免疫抑制作用延长流感病毒的清除。

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5.4单纯疱疹病毒

单纯疱疹病毒（HSV）包括一系列引起口腔和生殖器病变、脑炎、新生儿感染和恶性生长的感染源。由于其免疫抑制作用，阿片类药物延缓了HSV的清除，改变病毒本身并重新激活潜伏的HSV 。总之，这表明，阿片类药物的免疫抑制降低了身体抗感染的能力并可能加剧由感染引起的慢性疾病。

6 阿片类药物对胃肠道运动和病理生理学研究

如上所述，阿片类药物通过减缓胃排空和增加平滑肌静息张力来降低运动性和蠕动，从而影响胃肠道功能。这些因素都有助于导致OIBD。

胃肠道转运时间的增加已被证明会导致以便秘为主的肠易激综合征中肠道微生物群的显著变化。有研究表明，长期使用阿片类药物的类似变化可能推动了长期镇痛耐受性的发展，这意味着它们阻断了对疼痛刺激的检测。

μ（MOR）和δ-阿片类受体（DOR）是胃肠道中主要的阿片类受体。肠道神经元中的MORs参与了肠道运动性的下降。当这些受体被激活时会导致神经元的兴奋性降低从而减缓肠道运动。

MORs主要存在于肠肌层和粘膜下丛中。它们在调节肠道运动中的重要性是明显的，因为这种作用在μ-阿片受体敲除小鼠中没有显示出来。肌肠神经元上MORs的激活会影响肠道运动，因为这些神经元负责平滑肌的神经支配。乙酰胆碱（ACh）刺激肠道中的纵向平滑肌，而血管活性肠肽（VIP）和一氧化氮介导了对环状肌肉中抑制性神经元的抑制。阿片类药物可以阻止神经递质的释放从而导致张力增加和正常蠕动活动的减少。

对粘膜下神经元上DORs和MORs的刺激，由于ACh和VIP的释放被抑制从而导致分泌和吸收的减少。促进Cl−的分泌而抑制Na+/Cl−的吸收。扰乱了水-电解质平衡，这对消化和抵抗细菌感染至关重要。

阿片类药物通过改变离子通道来降低肠内神经元的兴奋从而抑制神经递质的释放。钾离子的增加导致膜的超极化从而停止动作电位的产生。钠通道和钙通道受到抑制。吗啡导致钠通道被抑制从而减少神经元的兴奋，因为它们不能达到多重动作电位放电的阈值。

6.1阿片类药物诱导的肠功能障碍（OIBD）

OIBD是指与使用阿片类药物相关的胃肠道症状。这些似乎是由于肠道运动减慢，不协调的收缩和括约肌张力增加。症状包括“胃食管反流、呕吐、腹胀、腹痛、厌食和便秘”。其中，阿片类药物引起的便秘似乎具有最重要的临床意义，并与上消化道症状有关。

6.2阿片类药物诱发的便秘（OIC）

OIC被描述为阿片类药物治疗后排便习惯的改变，其特征是排便减少，排便紧张加剧，感觉不完全排出和/或大便困难。

阿片类药物通过与粘膜下分泌运动神经元结合，减少神经递质的释放导致氯的分泌减少。因此，氯不再维持允许水进入肠腔所需的渗透梯度，因而促进OIC。由于肠道运动性的减少，水的吸收时间延长了。随着水的吸收，粪便体积就会减小。蠕动活动依赖于机械受体的激活，因此体积减少进一步影响肠道运动和OIC 。

阿片类药物可能促进便秘的另一个因素是，阿片类药物可以增加括约肌张力并引起肌肉痉挛。那些接受阿片类药物治疗的患者对阿片类药物的镇痛作用产生耐受，但对胃肠道作用不耐受。在结肠神经元中，β-抑制素-2阻止了对胃肠道效应的耐受性，而在中枢神经元中则有相反的作用。

当阿片类药物与MORs结合时，G-信号通路导致受体磷酸化，β-抑制素-2招募。该分子的重要性已经被注意到，因为β-抑制素-2敲除小鼠的结肠表现出耐受性。

当长期使用阿片类药物时，在回肠中β-抑制素-2表达下调，而在结肠中，β-抑制素-2继续表达。这就解释了回肠和结肠之间耐受性的差异，即回肠对阿片类药物效应产生了耐受性，而相反，结肠则没有。受体循环发生在结肠，表现为受体的持续激活并进展为OIC。

7 治疗的选择和观点

与阿片类药物相关的胃肠道和神经系统疾病以多种方式呈现，临床医生必须了解这些副作用的不同表现和治疗方法。

7.1肠道菌群移植（FMT）

肠道菌群移植（FMT）是指将健康供体粪便中的整个微生物群落注入受体肠道以正常化或改变肠道微生物群的组成和功能。最近的一项对抗OID影响的研究结果表明肠道微生物群可能在表达吗啡戒断的躯体体征方面发挥作用，这可能改善阿片类药物依赖和戒断治疗，通过纳洛酮诱发的戒断的定量定义。研究结果表明，FMT可以恢复和改善吗啡处理的受体小鼠微生物群落。此外，接受吗啡处理的供体小鼠FMT成熟动物显示纳洛酮骤停的阿片类戒断水平较低。

7.2抗生素治疗

高剂量的抗生素已被证明会导致更显著的微生物清除水平。抗生素治疗方案对吗啡依赖小鼠中纳洛酮骤停的阿片类戒断。然而，在另一项研究中，由于不同研究之间吗啡给药方案的差异，在吗啡颗粒化抗生素治疗后的吗啡颗粒小鼠中没有观察到纳洛酮骤停的变化。

本研究中使用的抗生素为新霉素、万古霉素和甲硝唑，其剂量比上述研究增加了10倍。抗生素已被证明可以直接影响神经系统的结构和功能。然而，作用机制尚不清楚。

7.3益生菌和益生元疗法

益生菌是一种非致病性的活性微生物，可以改善微生物平衡，特别是在胃肠道中。在吗啡给药期间应考虑使用益生菌治疗。对抗阿片类药物诱导的肠道通透性增加和神经炎症可能提供了一种延长吗啡疗效的方法，同时减少副作用。下面的表1中列出了一些例子。

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益生元是由肠道细菌选择性代谢的非活性食物成分。对肠道菌群的益生元饮食调节旨在通过增加双歧杆菌和乳酸杆菌的数量和/或活性来改善健康。低聚果糖被认为是益生元，通过调节肠道微生物群来影响ENS功能。喂食高脂肪饮食（45%）的糖尿病小鼠进行慢性低聚果糖益生元治疗可导致体重下降，并与空腹高血糖降低相关。

7.4肌球蛋白轻链激酶（MLCK）抑制剂ML-7

早期的研究显示，抑制剂ML-7的影响也值得注意，因为它保护了几种内皮细胞和上皮细胞的屏障功能。先前的研究观察到，吗啡颗粒化小鼠的肠道上皮屏障受到保护，并抑制吗啡诱导的细菌易位。ML-7可能参与了肠道通透性调节以外的机制，因此需要进一步的研究。

7.5阿片类药物诱发便秘（OIC）

阿片类药物使用最常见和最广泛报道的不良反应是OIC，它影响了40-80%的阿片类药物使用者。诊断OIC后，医生可以使用肠功能指数（BFI）来评估患者的症状和要求患者从0（无）到100（非常严重）排名在过去的七天以下症状：感觉排便不完全、易于排便和便秘患者的判断。

虽然通便剂被推荐作为OIC治疗的一线药物，但它们并不能缓解所有患者的OIC症状，并且会引起副作用，如胀气、腹胀和突然的排便冲动，干扰日常活动。因此，一些新型和更具体的药理学方法正在出现。

一些治疗指南建议，在开始阿片类药物治疗或对通便剂无反应的OIC患者应考虑外周作用的μ阿片类受体拮抗剂（PAMORAs）。口服纳洛赛醇是最适合每日给药的药物之一。在两项随机、安慰剂对照的3期试验中，纳洛赛醇在整个患者群体中比安慰剂更有效。在这两项研究中，被归类为通便剂反应不足患者被给予25 mg，在一项研究中，给予8.5 mg 。

在急性和慢性疼痛中，对阿片类药物引起的生态失调依赖一种治疗方法是不够的。阿片类药物在外周免疫细胞中有免疫抑制作用，但在中枢神经系统中有促炎作用。因此，疫苗已成为对抗阿片类药物使用障碍（OUD）最有前途的预防/治疗替代之一。疫苗将产生与阿片类药物靶向结合的阿片类药物特异性抗体，限制药物诱导的行为和药理作用，并降低药物在大脑中的分布。抗阿片类疫苗由于其选择性，可与FDA批准的药物联合使用。然而，目前的研究有一些局限性，如仅限于雄性小鼠和大鼠，而无特异性病原体（SPF）条件并不能准确地捕捉到慢性阿片类药物使用者中所见的微生物组变化。因此，需要更多的研究来检验微生物群和OUD疫苗接种之间的关系。

另一种对抗OUD的方法是定量系统药理学（QSP）。QSP技术定量地研究药物和生物系统之间的动态相互作用，更好地理解系统行为，而不是单个成分。了解生物系统的不同组成部分如何相互作用，可以帮助研究人员找到来预测疾病严重程度和治疗结果的生物标志物。

慢性阿片类药物治疗会导致肠道屏障完整性的大量损失和细菌迁移。肠道屏障完整性的丧失会加剧病毒感染和脓毒症，这在紧急情况下使用阿片类药物时具有严重的临床意义。在慢性阿片类药物治疗后，已证实革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌侵入肝脏、脾脏和淋巴结。恢复肠道菌群是提高阿片类药物疗效和减少戒断症状的明确目标。

8 未来的发展方向和结论

目前的研究表明，阿片类药物对肠道微生物群变化的影响及其在炎症、免疫调节和上皮屏障损伤中的作用。许多研究通过促炎信号通路证明了生态失调和镇痛耐受性之间的联系。最近的研究表明疼痛通路在有助于耐受方面的意义，有证据表明初级传入神经元也参与其中。对与OID相关微生物具体作用的进一步研究将有助于对这些过程与镇痛耐受相关性的理解，并有助于开发新的治疗方法。

OIH是另一个令人感兴趣的领域，有研究表明，痛觉过敏会降低阿片类药物的效力。因此，阿片类药物剂量的增加带来了诸如成瘾、依赖和戒断等问题。OID和OIH之间是否存在关系还有待评估。

肠-脑轴的参与似乎在诱导抗伤害感受耐受性方面越来越重要。生态失调和相关的免疫失调指向神经问题和OUDs的进展，因此胃肠道运动和OIC的降低似乎使这些影响恶化。

需要更多的研究来确定微生物生态失调与阿片类药物副作用之间的相关性。进一步的研究应探索阿片类药物如何积极地改变肠道微生物的组成以及这如何导致阿片类药物使用中的副作用。

与阿片类药物使用相关的症状，如除OIH和OUDs外的OIBD和心理健康问题，表明需要新的治疗方法以尽量减少阿片类药物治疗的剂量和持续时间。FMT是一种潜在的抗阿片类疫苗、益生元和益生菌，未来的研究需要证明其在减轻和预防阿片类药物副作用方面的有效性，同时降低耐受风险。我们还需要更多涉及人类的研究，因为很多工作都只集中在动物身上。

现在有许多关于OID的研究，但很少有人考虑到OID在急性疼痛与慢性疼痛中的效果和管理方面的差异。需要进一步的研究来区分急性和慢性阿片类药物的使用如何影响微生物群和肠-脑轴以及这是否会影响推荐的治疗方法。

（Thomas KR, Watt J, Wu CMJ, Akinrinoye A, Amjad S, Colvin L, Cowe R, Duncan SH, Russell WR, Forget P. Pain and Opioid-Induced Gut Microbial Dysbiosis. Biomedicines. 2022 Jul 28;10（8）:1815. doi: 10.3390/biomedicines10081815.）

嘉兴市第二医院麻醉科简介

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