重症视角 | 脓毒性休克中的血管加压药：使用哪种、何时使用以及使用多少？

糖糖不次糖 · 发表于 2023-3-1 20:18:52

本帖最后由糖糖不次糖于 2023-3-1 20:20 编辑

以下文章来源于斌哥话重症，作者Bingo

介绍

脓毒性休克的特点是严重的血流动力学衰竭，尽管在过去几十年中取得了重要的治疗进展，但它仍然是一个重大挑战，与30%至40%的医院死亡率有关（1）。输液是一线治疗，目的是纠正相对和绝对低血容量相关的低血压和低血流量（2）。然而，由于低血压也是由脓毒症相关的系统性血管扩张引起的，因此血管收缩剂治疗是脓毒性休克的基础，目的是纠正血管张力抑制，然后改善器官灌注压力。
尽管最近发表了关于在脓毒症休克中使用血管抑制剂的专家共识声明，但在一些问题上仍然存在争议，如非常早期使用去甲肾上腺素（NE）是否可以改善结果，是否应该采用平均动脉压（MAP）的个体化目标，在顽固性休克的情况下是否应该在NE的基础上添加血管加压素，以及血管紧张素II（AT-II）等新制剂是否会成为关注的焦点。本综述的目的是通过参考最近的文献来解决这些问题。

脓毒症休克时应考虑使用哪种血管加压药？

临床有多种作用于不同血管受体的血管加压药（表 1）。其中，NE仍然是最常用的血管加压药，被拯救脓毒症运动（SSC）专家推荐为一线药物。作为一种强α肾上腺素能激动剂，NE主要通过其血管收缩特性增加血压，对心率几乎没有影响。

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SSC 推荐将加压素作为二线血管加压药，尽管在比较加压素与 NE 的大型随机对照试验（RCT）中未证实结局获益。对 VASST 试验的事后分析发现，加压素对不太严重的休克更有效，在NE中添加加压素可能有助于更快地达到初始MAP目标。SSC建议在NE中添加加压素（推荐性弱，证据质量低），目的是将MAP提高到目标或减少NE剂量。这可以防止肾上腺素能负荷过高的有害后果。一项针对分布性休克患者的研究的荟萃分析显示，与单独使用NE相比，在NE中加入加压素时，心房颤动的发生率较低。然而，这一结果是由一项在心脏手术后进行的研究推动的。当仅分析脓毒症研究时，未发现心房颤动发生率的差异。然而，一项纳入1，453例脓毒性休克患者的四项RCT的个体患者数据荟萃分析显示，与单独使用NE相比，在NE中添加加压素时，心房颤动发作较少，但手指缺血更多。这项meta分析也显示对肾脏替代治疗的需求较少，证实了在死亡率方面没有益处。最近，一项在脓毒性休克癌症患者中进行的RCT比较了加压素与NE作为一线血管加压药治疗，结果显示心律失常和死亡率没有差异。由于添加加压素的反应在潜在益处和毒性方面难以预测，因此已经评估了对血管受体具有选择性作用的药物，例如特利加压素和硒加压素。Liu等人进行的一项大型RCT将特利加压素与NE进行比较，显示死亡率没有差异，但特利加压素的不良事件更多。值得注意的是，这种药物的半衰期长使其难以在实践中使用。硒加压素是一种高选择性的加压素V1a受体激动剂。使用脓毒性休克实验模型的动物研究表明，硒加压素可以改善几种血流动力学变量，如MAP，心输出量，血乳酸水平，液体量和体液平衡，甚至可能降低死亡率。然而，在最近的一项大型随机，双盲，安慰剂对照，多中心临床试验（SEPSIS-ACT）中，在接受NE的脓毒性休克患者中进行，与安慰剂相比，给予硒加压素在30天内没有增加无血管加压药天数和无呼吸机天数。

肾上腺素是另一种二线血管加压药。SSC专家建议在NE中添加肾上腺素（推荐性弱，证据质量低），旨在靶向MAP并降低NE需求。Annane等人在脓毒性休克患者中比较了两种血管加压药策略（NE +多巴酚丁胺与肾上腺素），报告在疗效和安全性方面没有差异。最近对12项RCT的荟萃分析证实了肾上腺素与NE +多巴酚丁胺之间的等效效应。由于其强大的β1-肾上腺素作用，肾上腺素在有心功能障碍的情况下比在没有心功能障碍的情况下更适用。然而，肾上腺素可能有严重的副作用，如心动过速，快速性心律失常和血乳酸水平升高（，这可能是将乳酸解释为组织缺氧标志物时的混杂因素。必须指出的是，在心源性休克的情况下，肾上腺素被证明与死亡率增加有关。

AT-II是一种非肾上腺素能血管收缩剂，是肾素-血管紧张素-醛固酮系统的产物。最近的一项RCT（ATHOS-3试验）显示，AT-II（与安慰剂相比）有效增加了对高剂量常规血管加压药无反应的血管舒张性休克患者的血压。此外，与安慰剂相比，观察到AT-II的NE保留效应。值得注意的是，在ATHOS-3试验中，需要小于5ng / kg / min才能达到MAP目标的患者的内源性基线AT-II水平低于>5 ng / kg / min AT-II亚组中的患者。据推测，对低水平AT-II（≤5ng/kg/min）敏感的患者更有可能出现AT-II功能不全。此外，与需要>5ng/kg/min AT-II的患者相比，需要≤5ng/kg/min AT-II的患者休克程度较低（基线MAP）和基线NE当量剂量较低。因此，在这些患者中观察到的有益效果可能支持在病程早期使用AT-II的概念。最近的一篇文献综述包括24项研究，证实了AT-II在所有类型的休克中增加血压的有效性。然而，ATHOS-3试验并非旨在检测AT-II的生存获益，并且存在对其安全性的担忧。因此，仍然需要进一步的大型研究来澄清这些问题。多巴胺过去被用作脓毒性休克的一线血管加压药。然而，观察性研究显示快速性心律失常的风险和死亡率增加。一项大型RCT证实，与NE相比，多巴胺与更频繁的不良事件（尤其是快速性心律失常）相关，尽管没有观察到死亡率的显著差异。此外，一项包括随机和观察性试验的荟萃分析得出结论，与NE相比，多巴胺与死亡风险增加有关。最新的SSC指南建议仅在心动过缓的情况下使用多巴胺。根据随机对照试验（NE vs. 多巴胺、NE + 多巴酚丁胺与肾上腺素、NE 与早期加压素）获取所有这些证据，NE 仍然是脓毒性休克患者的首选血管加压药。加压素和肾上腺素是二线血管加压药治疗，应避免使用多巴胺。AT-II可能是难治性休克患者的替代方法，但是，安全性问题仍需要在未来澄清。

何时使用血管加压药？越早越好

在最近的一小时bundle 中，SSC建议在液体给药不足以达到血流动力学复苏目标的第一个小时内使用血管加压药。最近，来自欧洲重症监护医学学会（ESICM）的34位专家建议在完全完成液体复苏之前尽早开始使用血管加压药。这种做法仍在难以实施，因为大多数重症监护医生仅在完全液体复苏或检查已达到前负荷独立性后才开始使用血管加压药。

至少有五个主要论据支持早期使用NE。

首先，早期使用NE可以更快地纠正低血压，然后防止长时间的严重低血压。回顾性数据显示，在脓毒症休克的初始阶段，不仅低血压的程度，而且低血压的持续时间都是决定患者结局的关键因素。最近的一项回顾性研究表明，当NE在复苏的前6小时内启动时，达到MAP 65 mmHg的时间要比延迟启动的时间短。最近一项针对脓毒症休克的单中心RCT研究显示，与仅在30ml/kg晶体液不能达到目标MAP的情况下启动NE相比，在启动NE的同时输液，达到MAP 65mmHg的时间明显缩短。

其次，早期NE输注可以通过多种机制增加心输出量。其中之一是NE可以通过增加平均体循环充盈压，并通过α肾上腺素能介导的静脉容量降低将血液从异常增加的非张力重新分配到张力容量.重要的是，NE可用于与液体输注一起发挥协同作用，从而提高复苏的有效性。此外，NE可以通过增加心脏收缩力来增加心输出量。在已经接受充分补液的脓毒性休克患者中，Hamzaoui等人发现早期NE给药可以增加左心室射血分数和其他左右心收缩功能指标。两种机制可以导致这种效果：（I）通过增加舒张压（DAP）改善冠状动脉灌注压，以及（II）β1-肾上腺素能刺激心肌细胞，因为在脓毒性休克的早期阶段，β1-肾上腺素能受体尚未下调。

第三，早期NE给药可能募集微血管，并通过增加器官灌注压来改善严重低血压情况下的微循环。因此，Georger等人发现，在脓毒症休克患者中，随着NE使MAP从54mmHg增加到77mmHg，组织肌肉的氧饱和度也得到明显改善。第四，早期NE给药可以防止有害的液体超负荷。众所周知，体液平衡正与脓毒性休克的不良结局独立相关。在这方面，临床研究报告的早期NE给药可能导致输液量减少，从而降低液体超负荷的风险。

最后，早期NE给药可以改善患者的预后。两项回顾性研究发现，开始NE的时间是与死亡率相关的独立因素：越早越好。最近一项纳入 101 例急诊科脓毒性休克患者的单中心 RCT 比较了早期 NE 起始（以及补液：早期 NE 组）与晚期 NE 启动（在 30 mL/kg 晶体液未能达到 MAP 目标后）对生存的影响。NE输注分别在NE早期和晚期NE组的25 [20-30]和120 [120–180] min后开始。据报道，早期NE组的院内生存率存在显著差异。然而，这项研究的诸多局限性使无法得出明确的结论。另一项单中心RCT（CENSER研究）比较了两组脓毒性休克患者：在一组（n=155）中，NE在复苏开始后的前2小时内给药{93 [72–114] min}，而在另一组（n=155）中，只有在液体复苏（至少30mL/kg）失败时才开始NE。在延迟NE组中，NE在复苏开始后192 [150–298] min开始。主要终点是发病后6小时的休克对照，定义为MAP≥65mmHg，连续2小时尿量≥0.5mL/kg/小时或血清乳酸从基线降低≥41%（76）。主要结果是，早期NE起始组48%的患者与延迟NE启动组41%的患者达到主要终点。死亡率（次要终点）没有差异，但在NE早期组中发现心源性肺水肿和新发心律失常的发生率较低，缺血事件没有差异。综上所述，这些结果表明早期NE启动是有效和安全的。一项正在进行的更大规模的RCT测试脓毒性休克早期血管加压药（CLOVERS）（https://clinicaltrials.gov/ct03434028/show/NCT90）的结果预计将得出更明确的结论.

尽管有一些证据表明，早期开始NE应该优于延迟开始（即，在液体复苏完全完成后），但关于NE应该在开始输液的同时还是稍晚一点给予仍然存在一些争议。一项针对2，849例脓毒性休克患者的回顾性分析表明，在开始输液后至少1小时开始NE，这与最近报告的单中心RCT结果不一致（见上文）。

我们应该给多少NE

是否有最佳血压目标？

器官血流与MAP之间存在生理关系，MAP通常被认为是大多数重要器官的灌注压（图1）。MAP的变化将导致MAP的生理“自动调节”范围内的器官血流没有变化。然而，低于MAP的某个临界值，器官血流量将随着MAP的减少而减少。在脓毒性休克中，自动调节机制应该受损，使重要器官在低血压的情况下更加脆弱。

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图1器官血流与MAP的关系。靶向高于65 mmHg的MAP可以到达重要器官的自动调节区（蓝线）。在慢性高血压病史（红线）的情况下，由于曲线向右移动，可能需要更高的MAP目标。MAP，平均动脉压。

根据先前的数据，对于脓毒性休克复苏期间最初达到的最小 MAP 目标（约 65 mmHg）已达成普遍共识。相比之下，关于MAP值没有达成共识，超过该值，NE诱导的MAP进一步增加将是有害的。可以担心，高剂量的NE以获得更高的MAP（例如，85mmHg）会导致过度的血管收缩，从而导致微循环受损，最终导致器官功能障碍。然而，没有强有力的证据支持这种有害影响。回顾性数据表明，复苏后MAP接近甚至高于入院前MAP导致急性肾损伤（AKI）的发生率较低。此外，一些研究强烈表明，就微循环而言，增加NE剂量以达到MAP 85 mmHg优于65 mmHg。

一项大型多中心随机对照试验（SEPSISPAM）比较了脓毒性休克患者（n=65）的两个MAP目标范围（70-80与85-776mmHg），结果显示28天时的死亡率没有任何差异。两组之间严重不良事件的发生没有显著差异。然而，高目标组新诊断的心房颤动的发生率（7%）高于低目标组（3%）。值得注意的是，SEPSISPAM试验的进一步分析显示，与MAP目标值在65至70mmHg之间相比，MAP目标值在80至85mmHg之间的复苏与更高的唤醒水平有关。。另一项RCT显示，在未经选择的脓毒性休克患者中，将60-65mmHg与75-80mmHg作为MAP目标范围时，死亡率和心律失常风险没有差异（n=118）。

然而，更高的MAP目标可能适用于某些患者亚组。在脓毒症试验中，当目标较高的MAP范围时，慢性高血压患者亚组报告了肾功能方面的益处（包括肾脏替代治疗的要求）。值得注意的是，在该亚组患者中，两个MAP目标组之间的心房颤动发生率没有差异、。对肾功能的益处与以下事实一致：在慢性高血压的情况下，器官血流/压力关系可能向右移动，因此65-70 mmHg的MAP值不能处于“自动调节”平台期（图1）。在这方面，ESICM的一个工作组建议既往慢性高血压患者的发病率高于65 mmHg。

另外，器官灌注压力由上游压力和下游压力之差表示。MAP最常反映上游压力。在绝大多数情况下，与MAP相比，下游压力较低，因此MAP反映了灌注压力。然而，在静脉压高的情况下（例如，充血性心力衰竭或液体负荷过多），仅 MAP 不能反映实际的器官灌注压，应考虑 MAP 和中心静脉压（CVP）之间的差异。在这方面，Ostermann等人表明，MAP-CVP差异而不是单独的MAP与AKI风险增加有关。发现MAP-CVP差异的临界值为60 mmHg，这表明在CVP高的情况下，MAP目标必须高于65 mmHg。一些研究人员表明，CVP越高，危重患者AKI新发或持续发作的风险就越高。以此类推，在腹内压（IAP）升高的患者中，应考虑MAP和IAP之间的差异，以便在等待任何腹部减压决定时，可能需要更高的MAP目标以确保足够的腹部器官灌注。

总之，建议对MAP目标进行个体化处理。对于无慢性高血压的患者，应以 65-70 mmHg 的初始 MAP 值为目标。对于慢性高血压患者以及CVP或IAP升高的病例，靶向更高的MAP是合理的。在怀疑或不确定的情况下，“NE挑战”可以计算出复张微血管的最佳灌注压力。皮肤灌注标志物，如毛细血管再充盈时间，可用于评估血管加压药激发试验的效果，就像在ANDROMEDA-SHOCK试验中所做的那样。

NE有最大可耐受剂量吗？

实现MAP目标的最大可耐受NE剂量的问题仍未阐明。高剂量NE，通常但不经同意定义为≥1μg/kg/min，有时用作重度低血压患者的挽救治疗。然而，专家们有一个“良好”的共识，即在难治性低血压的情况下开始使用第二种血管加压药以防止NE负荷过高的影响（“儿茶酚层最小化”策略）。事实上，高剂量的NE可能会损害宿主免疫系统并促进细菌生长，并可能诱发心肌细胞损伤和氧化应激。在回顾性研究中，接受高于1μg/kg/min NE的患者死亡率很高[90%（69）和80%]。显然，这不能仅仅归因于药物的毒性，也可以用败血症引起的血管损伤的严重程度来解释。尽管如此，另一项回顾性研究显示，接受超过1μg/kg/min NE超过1小时的脓毒症休克患者的28天存活率为40%，存活者中严重手指或肢体坏死的发生率约为12% 。此外，对一个大型患者队列的回顾性分析表明，短期内应用非常高剂量的儿茶酚胺（NE或肾上腺素）并不影响结果。后面两项研究的结果表明，如果尚未达到MAP，则选择在高于1μg/kg/min的剂量下增加NE的检测可能是可以接受的，特别是在没有血管加压素的情况下，因为在一些国家仍是如此。添加小剂量皮质类固醇（氢化可的松）的问题仍然是一个争论的问题，因为它对死亡率的影响是有争议的。然而，专家们已达成共识，建议在顽固性休克病例中使用小剂量皮质类固醇治疗，因为有证据表明，在对液体和血管收缩剂治疗无反应的脓毒症休克患者中，使用小剂量皮质类固醇可使休克提前缓解。

最后，尽管这似乎自相矛盾，但早期NE给药可能是儿茶酚最小化策略的一部分。在这方面，Bai等人表明，与延迟NE给药（复苏开始后超过2小时）相比，早期NE给药与前24小时内NE总剂量的减少和NE给药的缩短有关。然而，未来添加加压素和可能AT II的策略是诱人的，因为它可以最大限度地减少每种血管加压药的副作用。可以预期，在未来，临床医生将根据相关生物标志物单独选择适当的血管加压药组合，指示哪种内源性“药物”和/或哪种受体最缺乏。

结论

如今，NE是脓毒性休克的一线血管加压药，肾上腺素和加压素仍然是顽固性休克病例的二线治疗。建议早期NE给药，以便更快地实现65mmHg的初始MAP目标，并降低液体超负荷的风险。DAP可用于识别急需NE的患者。最佳MAP目标应该是个体化的，因为它取决于几个因素，如慢性高血压病史，CVP和IAP的值。在顽固性低血压病例中，在NE高剂量（≥1μg/kg/min）下继续增加NE可能是一种选择，但目前已达成共识，支持加注其他血管加压药，如加压素。

来源：Shi. Vasopressors in septic shock: which, when, and how much? Ann Transl Med 2020;8(12):794

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