内脏痛镇痛：为何离不开阿片受体的引领

糖糖不次糖 · 发表于 2024-9-28 18:17:42

本帖最后由糖糖不次糖于 2024-9-28 18:19 编辑

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邓硕曾1 张彦丽 2 赵薇 2 夏涵1

1.北京中医药大学东方医院麻醉科，北京市 100078 2.北京中医药大学东方医院药学部，北京市 100078；
通信作者：夏涵，E-mail：[email protected]

摘要

内脏痛已超越躯体痛，成为术后疼痛和癌症相关疼痛的主角。内脏痛离不开阿片类药，而阿片类药的选择也离不开阿片受体的引领。Kappa 受体是内脏痛的重要调控器。Kappa 受体激动药能选择性降低内脏痛而且对胃肠道运动没有不利影响。羟考酮是典型的 Kappa 和 mu 受体激动药。吗啡很少有 Kappa 活性，但它能同时治疗内脏痛和躯体痛，因为内脏躯体痛在中枢会聚难以分开。

关键词

内脏痛；躯体痛；阿片类药；阿片受体；Kappa 受体

由于腔镜手术和机器人等微创手术的大力开展，体表切口小而腔内创伤大，使内脏痛越过了躯体痛上升为术后疼痛之首，而晚期癌症相关的内脏痛也更为痛苦。内脏痛已成为镇痛的一大难题[1]。

内脏痛是疼痛独特的表现形式，其特点是：（1）性质混杂，痛感弥散，且难以定位[2]；（2）对内脏痛的机制了解甚少，内脏痛较躯体痛更难控制[3]；（3）内脏痛可引发恶心呕吐、盗汗和呼吸循环等自主神经反射异常及情绪变化。内脏痛与躯体痛在治疗上会有所区别。尽管如此，内脏痛镇仍离不开阿片类药物，阿片类的选择也离不开阿片受体的引领。受体学说仍是阿片类用药最好的临床依据[4]。

内脏痛是疼痛独特的表现形式，其特点是：（1）性质混杂，痛感弥散，且难以定位[2]；（2）对内脏痛的机制了解甚少，内脏痛较躯体痛更难控制[3]；（3）内脏痛可引发恶心呕吐、盗汗和呼吸循环等自主神经反射异常及情绪变化。内脏痛与躯体痛在治疗上会有所区别。尽管如此，内脏痛镇仍离不开阿片类药物，阿片类的选择也离不开阿片受体的引领。受体学说仍是阿片类用药最好的临床依据[4]。

一、阿片受体与内脏痛

阿片类药作用的受体类型有 mu （μ）、 Kappa （κ）和 Delta （δ）三种，详见表1。阿片受体以μ和κ更为重作用，μ受体与躯体痛关系密切，κ受体主要负责内脏痛的调控。μ受体激动药的镇痛作用主要在中枢，在镇痛同时会诱呼吸抑制、恶心呕吐、平滑肌痉挛、皮肤搔痒及产生耐受性不良反应。κ受体的主要作用在外周，其优点是对平滑肌和胃肠活动没有影响，也没有皮肤搔痒和躯体耐受等不良反应，但κ受体激动药过量，会产生中枢不良作用如头晕、恶心呕吐和过度镇静等中枢不良作用[5]。

羟考酮具有μ和 κ 受体双重作用，能显著降低内脏痛，可使NRS评分（0-10分）从7分降至2~4分，从而显著减轻癌症相关性内脏痛。但羟考酮并非强效κ 受体激动药，有＜5％的患者仍有严重疼痛，需更换或加用其他阿片类药解除。

表1阿片类药作用的受体类型

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二、Kappa 受体激动药

为了解决通过一般病史获得代谢当量的局限性，我们开发了一种结构化的、自我管理的问卷，称为杜克活动状态指数（DASI）。DASI问卷由12项活动组成，从日常生活任务到体育活动，每项活动根据其已知的能量消耗分配一个权重（表3）。这些权重的总和提供了一个DASI分数，其范围为0（相当于2.74代谢当量，表示所有“否”答案）到58.2（约为9.89METs，表示所有“是”的答案）。DASI评分低于34分与非心脏手术后发生心肌梗死、中度至重度并发症和新发功能障碍的风险增加相关。

为了应对内脏痛镇痛，近年来出现了一些κ受体激动药或称κ 阿片类药如地佐辛（dozocine）[6]、纳布啡(nalbuphine)[7]、布托啡诺(butorphanol)[8]、喷他佐年和丙烯吗啡等。地佐辛和纳布啡的作用与吗啡相当，布托啡诺比吗啡强5-8倍。他们对急性内脏痛效果显著，很少引起平滑肌痉挛、胃肠活动和腹胀等并发症，有轻度镇静作用。由于他们能部分拮抗κ 受体，可减少μ竞体激动的不良反应。κ受体激动药可以加强羟考酮的内脏镇痛作用，为开发内脏痛镇痛新药提供新思路。目前地佐辛的市场份额超过40%，在无痛胃肠镜和腔镜手术中发挥了积极作用。

由于内脏痛常件有躯体痛,反之亦然。一个重要的原因是内脏与躯体的传入在中枢有交汇点或趋同现象（Viscerosomatic convergence）[9]，从而导致内外痛觉的错乱。羟考酮具有μ和κ受体的双重激动作，目前认为是较好的阿片类药物，但它对内脏痛（κ受体）作用不够强，以致临床反映羟考酮对少数胰腺癌、胆管癌镇痛效果较差，换用吗啡后反而改善了症状，其原因尚需进一步探讨。不过鞘内输注吗啡能使此类内脏痛得到缓解，不仅可以减少羟考酮期口服剂量80%，而且已成为难治性癌痛有效的镇痛模式[10]。

三、内脏痛镇痛的多模式

内脏痛不能单靠阿片类一种药物，也需要多模式解决方案[10]。非甾体抗炎药药（NSAID）和对乙酰氨基酚（acetaminophen）合用对内脏痛有效。如氟比洛芬酯是COX1和COX2抑制剂对急性疼痛有效，是术后常用的镇痛药。NSAID 能减轻癌痛，对胆绞痛和肾绞痛作用优于双氯芬酸钠（diclofanae），有利于减少阿片类用量及其不良反应。

内脏痛早期加用辅助镇痛药，加巴喷丁（gabapentin）是抗惊厥药，也是 NMDA 受体拮抗剂，对抑断吗啡痛觉过敏，治疗神经痛和降低吗啡用量是很好的辅助药，抗抑郁药与吗啡合用，可改善内脏痛和神经病理性疼痛。普瑞巴林(pregabalin)属于钙通道调节剂，能抑制钙内流，减少谷氨酸释放和痛觉过敏。

对严重内脏痛药物治疗不能缓解者，可采用腹腔、腹下和内脏神经阻滞[12]、对难活性癌痛患者还可采用手术治疗包括射频消触术、脊髓刺激器和中线脊髓切开术(midline myelotomy)等。

结语

内脏痛是镇痛的一道难题，用阿片受体指导阿片类用药仍是目前临床上切实可行的方法，κ受体是内脏痛的开关，开发κ受体激动药应以的外周κ受体为靶点，不在中枢、联合应用κ和μ受体激动药比单用一种好。吗啡仍然是内脏痛不可缺少的药物，鞘内应用可起到药少功倍的效果。内脏镇痛前仍需要多模式。开展内脏神经阻滞是防治内脏痛的重要手段，有于术后急性和癌性相关内脏痛的优化管理。

参考文献

[1] 史琪清，李成，陈国忠．急性术后内脏痛的防治进展[J]．国际麻醉学与复苏杂志2023,44(6):657-661.DOI:10.3760/cma.j.cn321761-20221119-00827

[2] Kuhlmann L , Olesen SS , Drewes AM . Assessment of visceral pain with special reference to chronic pancreatitis . Frontiers Pain Res ,2022,20(3):1-7.DOI:10.3389/fpain.2022.10671033.

[3] Sangupts JN . Visceral pain : the neurophysiological mechenism [J]. Handb Exp Pharmaco1,2009,194:31-74.DOI:10.1007/978-3-540-79090-7-2.

[4] 邓硕曾，张琰，周英杰，等．受体学说引领临床镇静／镇痛术的优化[J]．中华疼痛学杂志，2021,17(4):357-359.DOI:10.3760/cma.j.cn101658-20200612-00164

[5] Davis MP . Drug management of Visceral pain : Concepts from bsic research [J]. Pain Res Treat ,2012,2012:265605.D01:10.1155/2012/265605.

[6] 张利东，徐建国，王国林，等．地佐辛临床镇痛专家共识[J]．中华麻醉学志，2020,40(6):641-645.D0I:10.3760/Cma.j.cn131073.20200320.00601.

[7] 王明强，杨圣洁，刘志武.纳布啡的国内外临床应用现状[J]，实用医学杂志，2019,36(9):825-835.

[8] 吕顺，孙德峰．布托啡诺临床应用的研究进展[J]．中华麻醉学杂志，2020,40(4):509-512.DOI:10.3760/cma.j.cn131073.20191222.004319.

[9] Sikandar S , Dickenson AH . Visceral pain - the Ins and Outs , the Ups and Downs [J]. Curr Opin Support Palliant Care,2012,6C17:17-26. DOI :10.1097/SPC.0b013e32834f6ec9

[10] 易晓彬．癌痛的鞘内疗法[J]．中华疼痛学杂志，2022,18(5):606-611.DOI :10.3760/ama.j.cn101658-20221018-00185.

[11] Kim K-H,Seo H-J,Abdi S,etal.All about pain pharmacology : what pain physicians should Know [J].Korean J Pain ,2020,33(2):108-120.DOI: org /10.3344/kjp.2020.33.2.108

[12] 邓硕曾，尹雁，赵薇．区域阻滞将是麻醉／镇痛绿色发展的主要趋势［J］．中华疼痛学杂志，2022,18(4):463-465.DOI:10.3760/cma. j .cn101658-20220507-00100.

编辑：黄丽

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