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第六讲： 局麻药毒性反应的救治(徐旭仲教授)
引 语脂肪乳用于局麻药毒性尤其是心血管系统急性毒性具有明确的治疗效果，国外多个专业学术组织先后在指南中明确规定脂肪乳救治使用的方法。然而，关于该治疗方法的有效机制尚不明确，推测多与脂质池效应、能量平衡理论、强心作用等有关。 近年来，温州医科大学附属第一医院麻醉科徐旭仲教授在本领域做了较多前瞻性的研究，多篇文章发表在Anesthesiology、AA等期刊，其在2014年全国麻醉学术年会上的专题报告也引起了大家的广泛关注,让我们一同学习这个专题。
温州医科大学附属第一医院 徐旭仲教授 近年来，手术接台加快，硬膜外试验剂量未被严格执行，导致后续局麻药中毒增加。超声引导区域阻滞在我国开展已经满10年，是较早开展的国家之一，但广泛开展还是最近3年，所以培训和操作指南仍跟不上临床发展，区域阻滞也是是导致局麻药中毒的原因。针对目前临床现状，重视规范操作，强调预防局麻药全身毒性的前提下，学习局麻药中毒相关进展和演习局麻药全身中毒的抢救（培训）非常重要。特别提醒麻醉科主任，必须组织你科医师学习长效酰胺类局麻药解毒剂-脂肪乳剂的相关知识，更重要的是在你的科室里区域阻滞操作场所时刻有足够的脂肪乳剂备用。
长效酰胺类局麻药布比卡因、左布比卡因和罗哌卡因的中枢中毒浓度与心脏中毒浓度较为接近，惊厥和心律失常、低血压常常伴随出现。临床上夸张的惊厥会掩盖心脏毒性症状。临床上，麻醉医师面对突然发生的局麻药全身中毒，基于复杂的心理，常常会第一时间不知所措或否认是操作并发症，譬如认为是癫痫发作，与家属沟通是否有癫痫病史等，从而延误局麻药中毒的处理。要知道局麻药导致的惊厥与癫痫发作最初的治疗是一样的，无需浪费最初宝贵的时间。
二、脂肪乳剂治疗局麻药心脏毒性的历史 1998年Weinberg GL在Anesthesiology上发表了脂肪乳剂-布比卡因的第一个大鼠在体研究：脂肪乳剂预处理和复苏能预防恶治疗布比卡因诱导的大鼠心脏停搏。
直到2006年Rosenblall MA等在Anesthesiology上报道了脂肪乳剂复苏布比卡因-甲哌卡因中毒的临床个案。这个个案非常重要，开始了脂肪乳剂治疗局麻药全身毒性的临床新篇章神经刺激器引导肌间沟臂丛阻滞，用40ml混合局麻药（0.5%布比卡因20ml+1.5%甲哌卡因20ml），拔针后30s，病人语无轮次、惊厥。给氧和丙泊酚50mg，抽搐停止。90s后再次惊厥，丙泊酚100mg，之后ECG示心跳停止，大动脉搏动消失。立即开始高级心脏生命支持和气管插管。在最初的20min，使用肾上腺素3mg、阿托品2mg、胺碘酮300mg和加压素40U，单相除颤200-360J，共4次。20min后有人提出用脂肪乳剂的建议。20%英特利匹特（一种长链脂肪乳剂）100ml iv，心脏按压和360J除颤。数秒后ECG上出现一个窦性搏动，再用阿托品1mg和肾上腺素1mg，15s窦性心率恢复至90bpm、恢复脉搏和血压。脂肪乳剂继续0.5ml/kg输入2h。2.5h清醒和拔管。
2007年，英国及爱尔兰发布了严重局麻药毒性处理指南。这是世界上第一个把脂肪乳剂用于局麻药中毒治疗的指南。主要亮点是当局麻药严重毒性，心脏停跳状态而抢救困难，复苏时间较长时考虑体外循环及脂肪乳剂治疗。对于非停跳状态，未考虑脂肪乳剂。 该指南2010年做了更新，主要点是局麻药导致的心搏停止，在气管插管后常规脂肪乳剂，非停搏状态，也可以考虑应用脂肪乳剂。
美国在2010年推出包含脂肪乳剂治疗的局麻药严重全身毒性反应的治疗指南。该指南在2012年更新，现在对该指南简单介绍。 1、立即处理 请求帮助 初始重点： 气道处理：100%通气 控制抽搐发作：首先考虑苯二氮卓类，有不稳定征象的病人避免使用异丙酚 就近准备CPB设备
2、心律失常的处理 必需进行初步和进一步心脏生命支持（ACLS） 调整药物、或许需要长时间的复苏 避免血管加压素、钙通道阻滞剂、β受体阻滞剂和局麻药 减少肾上腺素的剂量，<1ug/kg （70ug，0.07mg）
3、20%脂肪乳剂治疗 (70kg为例) Bolus 1.5 ml/kg iv，>1min （～100ml） 维持0.25 ml/kg.min，大约18 ml/minl 重复1到2次，如果持续心血管抑制 如果血压仍然低，用双倍输入率0.5 ml/kg.minl 如果达到循环稳定，连续输入仍需至少10minl 脂肪乳剂推荐上限大约10ml/kg，输入时间>30min LAST事件后在网址登记
Lipid Sink仍然是主要机制：脂肪乳剂能将脂溶性局麻药布比卡因包裹，从而降低血浆游离浓度和心肌组织含量，达到心脏复苏的目的。
四、临床关注的问题 问题一: 哪种脂肪乳剂更为有效？ 长链脂肪乳剂
中长链脂肪乳剂 脂肪乳剂是以植物油（主要成分为脂肪酸甘油三脂）、磷脂乳化剂、等渗剂和注射用水制成稳定水包油型乳剂。按油相中脂肪酸甘油脂的脂肪酸化学结构分类：长链脂肪乳剂（14-24碳，LCT）、中链脂肪乳剂（6-12碳，MCT）、中长链脂肪乳剂(6-24碳，L/MCT)、结构型脂肪乳剂。在脂肪乳剂复苏的局麻药毒性研究中，长链脂肪乳剂和中长链脂肪乳剂被研究，未见其它脂肪乳剂的研究。临床上长链脂肪乳剂的代表药为英特利匹特（20%，250ml），中长链脂肪乳剂的代表药为力能（20%，250ml/500ml）。
2009年Anesthesiology，Mazoit等人在缓冲液摇瓶实验中发现，长链脂肪乳剂结合局麻药的能力是中长链脂肪乳剂的 2.5倍。
2012年Anesthesiology，Ruan等人的血浆摇瓶实验中发现， 中长链脂肪乳剂结合布比卡因的能力比长链脂肪乳剂强。
2012年由我们团队董慧敏等完成的实验 缓冲液摇瓶实验l 采用微透析方法 结合布比卡因的能力 中长链脂肪乳剂>长链脂肪乳剂强 l试管的Lipid Sink 支持中长链更好 理论上中长链比长链提供更好的供能 那么，在体动物研究结果如何？
2011年我们团队李正迁等发表在Anesthesiology论文：长链、中长链脂肪乳剂对布比卡因导致大鼠心脏停搏的复苏效果比较。主要结果两组复苏率无区别，但复苏后再次心脏停搏长链脂肪乳剂显著少于中长链脂肪乳剂。
长链 VS 中长链脂肪乳剂，有更好的复苏后血流动力学
长链 VS 中长链脂肪乳剂，在一些时间点有更低的血浆布比卡因浓度
The Effect of Lipid Emulsion on Pharmacokinetics of Bupivacaine in Rats: Long-chain Triglyceride VS Long- and Medium-chain Triglyceride 这篇是由我们团队唐婉等完成的未发表论文，采用布比卡因心脏毒性非停搏模型，公布下主要结果，与大家分享。我们的实验提示长链脂肪乳剂比中长链脂肪乳剂有更好的药代动力学支持 长链 VS 中长链脂肪乳剂，有更大的Vd和CL，而AUC更小。
中长链脂肪乳剂给于后5min，血浆布比卡因浓度反而升高，这可能是个坏的信号。
问题2：布比卡因心脏毒性复苏中肾上腺素的地位 新的心肺脑复苏指南中认为持续有效的CPR是复苏有效措施，而肾上腺素并非必须，特别是大剂量肾上腺素反而有害。
那么布比卡因导致的心脏停搏肾上腺素是否有利复苏？
Epinephrine Administration in Lipid-Based Resuscitation in a Rat Model of Bupivacaine-Induced Cardiac Arrest: The Optimal Timing 这篇是由我们团队金周晟等完成的未发表论文，采用布比卡因诱导心搏停止模型，主要结果提示先用脂肪乳剂Bolus再加小剂量肾上腺素比先用肾上腺素再用脂肪乳剂更好。
实验结果：先用长链脂肪乳剂再加小剂量肾上腺素组复苏率和20min存活率均为100%，而先用小剂量肾上腺素再用脂肪乳剂组复苏率为50%、存活率为30%；脂肪乳剂后延长使用小剂量肾上腺素复苏率50%、存活率40% 病理变化：先用脂肪乳剂再加小剂量肾上腺素组肺组织病理改变最轻、肺损伤指数和湿/干重比均最低。
总结： l脂肪乳剂是治疗局麻药全身毒性的特效药 长链脂肪乳剂可能更为优先 肾上腺素小剂量是正确选择 脂肪乳剂Bolus后肾上腺素0.1mg是合适的 (徐旭仲教授原创供稿 新青年麻醉论坛专用)
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发表于 2014-10-8 22:05:02
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