转摘--心脏手术围术期血液保护研究进展

柳叶刀刀

心脏手术围术期血液保护研究进展

              熊际月  谭赵霞 杜磊△（四川大学 华西医院 麻醉科，四川 成都）

   摘要： 心脏外科出血量多、用血量大，其客观原因是手术创面较大，加之血液肝素化、凝血因子、血小板破坏导致凝血功能异常，而患者对贫血耐受能力差，从而使血液需要量增加。对于此类手术，应当针对这些导致血液需要量增加的原因，实施系统的血液保护计划，以尽可能减少异体血需要量。

Abstract

Amountof banked blood is required because of massive blood loss during cardiacsurgery, which may due to major surgery wounds, blood heparinization andcoagulation dysfunction caused by platelet consumption and coagulation factorsdestruction. Because the poor tolerance of patients to anemia after cardiacsurgery, the requirement of allogeneic blood may increase. For these patients, therefore,a series of measures for blood conservation aimed to increase requirement ofbanked blood according to the reasons for bleeding should be taken to reducethe requirement of banked blood.

关键词： 心脏手术；血液保护

超过50%的心脏手术患者需要输血[1, 2]。因此尽管心脏手术量占全部手术量的10%－15%，但用血量为全部手术用血的80%[3]。我们的资料显示，华西医院平均每例成人心脏手术患者红细胞需要量为 2－3 U，血浆需要量约150－250 mL/例，远高于其他类型的手术[4]。输血对患者的危害不仅是带来传染性疾病，而且会导致输血反应、急性肺损伤、免疫抑制等[5]，因此输血量成为预测患者死亡和并发症发生的独立因素[6-9]，每增加1 U的红细胞输入，则患者术后30 d的死亡率增加1－2倍[10]。如患者输血量超过3 U，将会导致住院期间死亡率显著增加。如输血量超过5 U，则死亡风险增加6倍[5]！甚至术中仅输入1－2 U的红细胞悬液，依然能够增加手术后患者的长期并发症发生率和死亡率[10]。

﹡国家自然科学基金资助项目：(81270324) ；△通信作者：杜磊副教授，主要从事体外循环血液保护研究工作职电话:18980601926. Email: [email protected]

导致患者围术期血液需要量增加的因素很多。最常见的是术前贫血、术中、术后丢失过多，不合理的输血指征也是输血量增加的原因之一。因此需要从多方面入手解决这一问题，从而使围术期血液保护成为一个系统工程。

1  术前贫血、抗凝药的使用与对策

术前贫血是指血红蛋白（Hb）或红细胞压积（Hct）降低。多个临床研究显示，如患者术前Hb<14 g/dL，则血液需要量显著增加，死亡率和并发症发生率也显著升高[9, 11, 12]。一个纳入12 388名患者的回顾性、队列研究也显示[13]，术前Hb<12.5 g/dL的患者，4.1%出现急性肾损伤（AKI）（n=94/2 287），而Hb>12.5 g/dL的患者，AKI发生率为1.6%（n=162/10 101）。进一步配对（2 113对）分析显示，贫血患者的AKI发生率（3.8%）高于非贫血患者（2.0%）。如贫血患者输血>3 U，则AKI的发生率将升高到6.6%，远高于输入同等血量的非贫血患者（3.2%）。

术前给予促红细胞生成素（Erythropoietin，EPO）和/或铁剂能提高术前Hb、改善贫血。目前的研究证实，成人和小儿心脏手术，术前短时间给予重组人EPO能显著升高患者术前、术后Hb水平，降低输血率。此方法对于低Hb患者尤为适用[14-19]，例如当Hb<13 g/dL，术前给予EPO和口服铁剂能显著减少化疗或HIV患者的手术输血率，因此美国麻醉学会的最新指南将其为IA级推荐[20]。然而关于EPO在心脏手术中应用的证据多来自于小样本、单中心的研究，样本量不足以观察EPO的治疗作用和其可能产生的副作用，因此EPO在心血管手术中的应用目前仍以IIA级证据推荐[21, 22]。

EPO的主要并发症为高血压，偶发深静脉血栓（特别对于使用时间较长的患者更易发生），这对于合并高血压的冠心病患者是一个不利因素。然而对于在发展中国家常见瓣膜疾病，此类患者术前合并贫血较多，而合并高血压较少，EPO对此类患者可能利大于弊。因此在以后EPO是否改善患者预后的研究中，建议将瓣膜病和冠心病患者分开进行研究。

另外，导致患者血液需要量增加的术前因素还包括：低体重、低血小板、CABG手术、急诊手术等。尤其需要注意的是，心血管病患者术前常使用抗凝药[23]，包括抗血小板药物（阿司匹林、替卡格雷、普拉格雷等）和抗凝药物（达比加群，利伐沙班，阿哌沙班等）。这些药物可能会增加术中患者的出血风险。这些药物需要在术前至少停药5 d[24,25]。

2 掌握合理的围术期输血指征

降低输血指征会直接减少红细胞（RBC）需要量。因此合适的输血指征一直是目前研究的热点之一。事实上，研究输血指征就是在输血风险和贫血风险之间寻找最佳平衡点：随着Hb的升高，贫血风险下降，但此时可能需要的RBC增加，因此随之而来的输血风险增加；反之，随着输血指征的下降，RBC需要量减少，输血风险减少，而贫血引起的风险增加。

当机体Hb<7 g/dL，则缺氧诱导因子（HIF）的分泌增加，提示机体因Hb的下降而启动了抵御缺氧的策略；当Hb<5－6 g/dL后，则患者死亡率会随着Hb的下降而直线升高[26]，提示Hb的下降对患者已经产生了严重不良影响。因此目前多个国家制定的输血指征为7 g/dL。这对于心脏功能和呼吸功能正常的患者可以耐受。

然而对于心脏病患者却是另一种情况。当患者处于低Hb时，机体将通过心脏、呼吸的代偿作用而保障全身氧供：如心率加快、每搏量增加，心脏每分钟排血量增加（血流加速）；而呼吸加深加快使肺内静脉血的氧合加快。然而这种代偿作用却带来一个副作用：由于心脏的做功增加，氧耗量增加，这对于储备较小的心脏来说是十分不利。更不利的是，心脏手术患者术前均有不同程度的心肌损伤（多由于心肌缺血、心肌炎症损伤、血流动力学紊乱等导致），而术中心肌的缺血再灌注损伤、手术操作引起的损伤等，更是雪上加霜。另外，部分患者术前存在肺功能异常，而体外循环引起的炎症进一步导致肺损伤，使呼吸系统的代偿功能显著下降。因此对于心血管手术患者如输血指征为7 g/dL可能并不合适。目前对于此类患者输血指征的制定极为困难，输血或者不输血，临床医生常难以抉择[27－29]。

至今仅有2个多中心研究[5, 30]观察了心脏手术患者输血指征。这2个研究将输血指征定为7.5 g/dL－8 g/dL。按照此指征输血，称限制性输血；如将输血指征放宽到9－10 g/dL，称为开放性输血。结果显示，与限制性输血比较，开放性输血组尽管RBC输入量增加2-2.9倍，但预期输血相关并发症，如严重感染、缺血性疾病（ALI、AKI、心脏梗塞等）发生率等并没有增加，甚至此组患者死亡率和并发症发生率有减少趋势。另一个关于术前合并心肺功能异常的高危患者行髋关节置换术的大样本、多中心研究也显示[31]，开放性输血组患者输血量较高，但其生存时间、术后并发症发生率并未升高。这些结果提示我们：当患者存在心肺功能异常时，特别对于心脏手术患者，提高Hb的优点大于输血带来的不良反应。因此我们建议将心脏病患者输血指征指制定为Hb>8.0 g/L，当心肺功能更差时，需要进一步提高Hb值。

为贯彻输血指征，提高心脏手术围术期血液保护效果，2007年美国胸外科医师学会和心血管麻醉医师会联合发布了血液保护的指南[21]后，2011年又进行了更新[22]。然而日前美国麻醉学会、美国和加拿大灌注学会的调查显示，心脏术中输血指征的实施差异极大，甚至在同一家单位的灌注和麻醉医师，其实施的标准也不相同[32, 33]，这导致心脏手术的输血率依然较高[34]。调查显示，仅78%的麻醉医师，67%的灌注医师读过部分或指南全文，但仅26%的医师根据指南改变了一些操作；而仅9%的进行了有效改变，从而减少了部分用血量。由此看来，我国对从业人员进行组织学习和培训十分必要。

然而需要说明的是，保护患者自己的血液才是最重要、最好的血液保护措施，即在不输血的情况下，尽可能使用各种手段，提高患者术中Hb。

3 减少血液预充

毫无疑问，体外循环中大量的预充液是造成血液过度稀释、Hb显著下降的重要原因。为避免Hb的过度下降，对于低体重和低Hb患者，部分灌注师选择使用库血预充。对于此类患者，更需要选择合适的体外循环管道和氧合器，以尽可能减少预充量。对于心脏瓣膜病（尤其二尖瓣病变）患者，此类患者心腔增大、肺循环、体循环淤血，血容量显著增加[4]，因此体内Hb总量往往被低估，造成不必要的血液预充。对于这部分患者，超声心动图、心功能分级有助于正确估计患者术前血容量，再根据CPB预充液的量计算出稀释后的血红蛋白值和需要的预充血量。如实际值与估计值有出入，仍可在体外循环中输血。

4  减少手术中失血

4.1外科医师  手术相关出血和失血是造成血液需要量增加的主要因素，因此外科医师处在血液保护的第一线。止血过程从切皮开始，至缝合皮肤结束。切皮时患者没有肝素化，止血较为容易。如止血不彻底，则一旦全身肝素化，术野血液不断渗出，经吸引器回收将会导致红细胞破坏[35-37]。更严重的是，如等手术操作基本结束时再止血，则会由于患者凝血功能的损伤而造成止血困难。

手术过程中，外科医师仍需要重视减少其他因素导致的失血。例如，减少使用纱布引起的血液丢失；尽量使用心内吸引器或血液回收，避免使用外吸引导致的血液丢失；另外在瓣膜成型手术时，外科医师需要使用大量生理盐水观察瓣膜成型效果，此时生理盐水中混有大量血液，如将这部分液体使用外吸引清除，则会造成大量的血液丢失。笔者建议将这部分液体使用心内吸引器回收至体外循环，然后使用超滤去除多余的水分，以避免血液丢失。

关胸时仍需要切实的止血。心脏、大血管吻合口、胸壁、胸骨等组织容易发生活动性出血，在关胸时需要仔细认真的检查、止血。如术后出现胸腔引流量异常增多，则需积极再次开胸止血，必要时应尽早使用血液回收。

4.2 术中自体血液回收  预计出血量大的手术，如大血管手术、2次手术等，我们建议手术全程使用血液回收装置，甚至在术后仍可以使用。血液回收装置能将输血风险减少至0.60%－0.77%，平均减少0.68 U RBCs，而且无严重不良反应[38-40]。然而使用血液回收需要注意的是，经过洗涤的血液内没有血小板和血浆，甚至含有没有去除干净的肝素，因此对凝血功能有一定影响。另外，洗涤时剧烈的机械运动可能造成红细胞破坏，生存时间缩短[41]。鉴于以上原因，决不能因为术中血液回收而忽视术中止血。

重视术后氧合器和管道内剩余血液的回收。有人认为，氧合器和循环管路内的血液富含炎症因子，血液破坏也较严重，因此将这部分血液进行白细胞过滤、洗涤后进行回收[42]，甚至有人将这部分血液直接丢弃。但到目前为止，无可信证据证明经过白细胞过滤、洗涤后的机血能够改善患者预后。事实上，体外循环与机体刚脱离时，体外的血液质量与体内相差无几，因此这部分血液可以不需要特殊处理而直接回收，也可以使用超滤将其浓缩[43]，然后再回输给患者。

将机器血回收后，我们发现，氧合器和管道内仍存在大量未回收完的RBC。如患者同时安装了血液回收装置，则可以使用液体洗涤氧合器和管道，将洗涤液经血液回收装置浓缩后，仍可得到约0.5 U的红细胞。

4.3 减少检测引起的血液丢失  心脏手术的重要特点是，需要多次检测血气、ACT，以维持机体内环境稳定和正常的凝血功能。对于这部分血液的丢失，血标本需要根据测定需要的血量抽取，并避免不必要的、过勤的指标测定。

5 改善凝血功能，减少手术后失血  即使外科止血较为细致，仍有部分患者术后出血量较多，这可能与血液稀释、血小板数量功能异常、肝素/鱼精蛋白中和异常、纤溶亢进引起的凝血功能障碍有关。对于此类患者，可通过以下几个方面解决。

5.1 使用生物相容性较高的管道  由于血管内皮细胞表面布满肝素，因此早在20年前，有人致力于使用肝素涂覆管道，以改善体外循环材料的生物相容量，减少肝素和鱼精蛋白的用量。经过数十年的不懈努力，目前的证据显示，这种管道能减轻全身炎症反应，并能部分的改善体外循环后器官功能[44－47]，然而，它并不能改善患者的凝血功能，也不减少术后引流量、血液需要量[48]。加之这类生物涂覆管道价格昂贵，因此其性价比不高，临床使用不多。

5.2 合理使用超滤  体外循环预充液、冲洗液引起的严重而急剧的血液稀释是心脏手术的一个典型特点。血液稀释不仅造成Hb的下降，而且造成凝血因子和血小板浓度的显著下降，引起凝血功能异常。因此术中使用血液浓缩器（超滤）对凝血功能的改善起到至关重要的作用。超滤的滤膜仅允许水、电解质和小分子物质（如乳酸、肌酐、尿素氮等）通过，因此当血液经过时，它能够迅速去除血液中的水分，使红细胞、血小板、凝血因子同时浓缩，从而改善凝血功能。这对于改善心脏等重要脏器功能、减少术后引流和血液需要量起极为重要的作用[49]。

但在具体实施超滤过程中依然会遇到一些问题。例如，患者术前Hb较高，常见于紫绀性心脏病如法乐四联症患者，这类患者经血液浓缩后可导致红细胞浓度过高，这将加速体外循环对红细胞破坏。然而此类患者由于血浆量相对较少，更需要凝血因子和血小板的浓缩，以改善凝血功能。对于此类患者，可以在复温时或接近停体外循环时，迅速使用超滤去除多余水分，然后停体外循环，这样既避免了对红细胞的严重破坏，又可将凝血因子和血小板浓缩。

5.3 合理使用抗纤溶药物  体外循环能引起纤溶系统的过度激活，氨甲环酸、6-氨基己酸、止血芳酸等药物能作用于纤溶酶原抑制剂而抑制纤维蛋白的分解，从而改善凝血功能。研究发现，这些药物均能够减少术后出血量和输血量，其效果与抑肽酶相似，然而副作用却低于抑肽酶[50-52]。因此目前这些药物广泛用于心脏手术。

然而，抗纤溶药的副作用却不容忽视。例如多个大样本的回顾性分析[53-56]发现，氨甲环酸在体外循环中使用能够增加患者神经并发症发生率（多表现为无意识的扭动），甚至增加患者死亡率。其可能原因是：在体外循环过程中可形成无数的小栓子[57]，而此时机体启动纤溶系统清除这些栓子，避免其阻塞微循环。如此时使用抗纤溶药，则这些栓子不能及时被机体清除，导致微循环功能障碍。神经系统血流丰富，局灶微循环障碍造成的缺血将会表现为神经功能异常。我们在临床中也发现了这一问题。随后我院将抗纤溶药物的使用时间改为停体外循环后，患者神经并发症发生率显著下降，止血作用也较好。

5.4 肝素-鱼精蛋白的中和 肝素和鱼精蛋白仍普遍用于心脏手术中的抗凝和拮抗。然而这2种药物均有抗凝功能，因此2者的不匹配将严重影响着患者术后的凝血功能，导致术后出血量增加。为最大限度的避免2者不匹配，我们使用滴定法，在体外测定出鱼精蛋白的精确用量后，再体内给予鱼精蛋白[4,58,59]。当鱼精蛋白中和肝素后，ACT仍较长，此时如怀疑鱼精蛋白不足，或“肝素反跳”，宜从小剂量追加鱼精蛋白，再根据测定的ACT决定是否需要进行第2次追加。

    总之，心脏手术中的血液保护是一项系统工程，贯穿围术期全过程，它需要所有手术相关的医护人员做好每个细节，以减少心脏手术出血量和血液需要量，从而促进患者的恢复，改善其预后。

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（2015-07-31收稿，2016-01-05修回）本文编辑：刘晓明