谈谈肝素

呆子

谈谈肝素在dic病人的应用时机,参考指标

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感染与弥散性血管内凝血


陈方平

　　弥散性血管内凝血(DIC)是一种由多种原因导致机体小血管内广泛血栓形成并伴以继发性纤维蛋白(原)溶解(纤溶)为特征的全身性血栓-出血综合征。DIC不是一种独立的疾病, 而是继发于多种原发病的综合征, 在诸多原发病中, 感染、 特别是严重的感染是引起DIC最常见的原因。

1　感染所致DIC病理特点

　　引起DIC的原因很多, 其病理过程包括激活凝血系统, 抗凝中和机制受抑制和产生继发性纤溶, 感染性DIC除了上述共性过程外, 其发病机制有自身特点。感染性DIC的病理机制, 研究得较多的是革兰阴性细菌感染, 其中内毒素是关键因素, 机理包括以下几个方面。
1.1　激活凝血过程　内毒素能直接损伤血管内皮, 激活凝血系统。用抗体选择性阻断内源凝血途径(抗Ⅷ或抗Ⅻa), 不能阻断DIC的发生, 而阻断Ⅶa可减少DIC发生, 表明内毒素主要通过激活组织因子(TF)途径凝血过程。内毒素还能使血液中单核细胞和组织中巨噬细胞合成肿瘤坏死因子(TNF)和白细胞介素-1(IL-1), TNF和IL-1对血管内皮细胞和单核细胞合成和活性表达TF具强烈的刺激作用, TNF还能刺激IL-6和IL-8的释放, IL-6和IL-8可加速凝血过程的活化。内源凝血途径在启动凝血过程中并不重要, 阻断Ⅻa虽不能防止DIC发生, 但不能阻止致命的低血压, 提示Ⅻa通过激活激肽系统加重感染性DIC临床表现具重要作用。
1.2　刺激细胞因子释放　内毒素刺激细胞因子特别是TNF释放在DIC发生中具重要作用, TNF促使DIC发生的机理包括: 刺激组织因子表达; 下调血栓调节蛋白(TM)的活性; 促进白介素IL-1、 IL-6、 IL-8的产生; 刺激血管内皮细胞表达细胞间粘附分子和白细胞表达整合素CD11/CD18, 这二种粘附蛋白互为配基相互作用后可产生自由基和释放蛋白酶, 损伤内皮细胞。
1.3　活化血小板　内毒素可促进血小板聚集和表达血小板膜表面的促凝(PF3)活性。PF3可加速因子Ⅹ和凝血酶原的活化, 内毒素还可促使血小板激活因子Ⅺ的活性, 还有人报道血小板能使内毒素引起白细胞促凝活性增加。但动物实验中, 抗血小板或耗竭血小板预处理后, 注入内毒素仍可引起DIC, 表明就内毒素引起DIC而言, 不依赖血小板的途径可能更重要。
　　此外, 内毒素还能激活补体系统, 激活的补体系统可活化血小板、 激活白细胞, 后者释放活性氧和溶解酶损伤细胞; 内毒素还能抑制内皮细胞释放纤溶酶原活化物抑制剂(PAI), 抑制纤溶, 促进DIC发展。

2　不同感染与DIC

2.1　细菌感染　在细菌感染所致DIC病例中, 主要为革兰阴性细菌感染, 约占65%。常见的细菌有脑膜炎球菌、 大肠杆菌、 沙门菌属、 变形杆菌、 痢疾杆菌等。革兰阴性杆菌产生内毒素在DIC发病中发挥主要作用。
　　革兰阳性细菌感染败血症所致DIC, 约占30%～40%。 常见的细菌有金黄色葡萄球菌、 溶血性链球菌和肺炎球菌等。金黄色葡萄球菌进入血液后, 很快粘附于血管内皮细胞表面, 继而侵入细胞内繁殖, 导致内皮层破裂, 细菌进入组织, 形成迁徙感染。金黄色葡萄球菌一旦引起DIC, 常常很严重, 预后差, 这是由于这些细菌不但分泌凝固酶(coagulase)直接引起凝血反应, 而且还与细菌较广泛引起血管内皮细胞受损有关。
2.2　病毒感染　主要有: 流行性出血热、 登革热、 重症流感、 重症病毒性肝炎、 风疹、 淋病、 单核细胞增多症、 艾滋病病毒(HIV)感染等。严重病毒感染直接损伤细胞诱发DIC是其病理特点之一, 病毒感染可损伤内皮细胞激活凝血过程, 部分病毒如HIV、 巨细胞病毒(CMV)等在病毒表面可组装凝血活酶, 放大凝血过程。病毒感染还可通过直接引起血小板减少, 加重DIC出血症状。病毒性肝炎在我国常见, 有资料表明, 病毒性肝炎合并DIC约为7%, 因为重症病毒性肝炎, 肝功能严重受损, 抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)含量和活性明显降低, 合并DIC时肝素治疗效果不好, 预后极差。
2.3　立克次体感染　如斑疹伤寒、 恙虫病等。立克次体是严格的细胞寄生的原核细胞型微生物, 感染人体后, 主要侵入血管内皮细胞繁殖, 大量繁殖导致细胞破裂和病原体逸出, 引起弥漫性血管炎、 血管内血栓形成和渗出反应, 此外, 立克次体抗原和毒素可能导致机体变态反应。
2.4　原虫感染　如恶性疟疾、 黑热病等。疟原虫感染主要是进入血液红细胞中逐渐发育成滋养体和裂殖体, 成熟裂殖体含多个裂殖子引起红细胞大量破坏, 破碎红细胞膜磷脂成分和ADP具促凝活性。同时机体变态反应导致血管通透性增加, 血浆外渗,有效循环量减少,血流缓慢,感染的红细胞易于粘附于血管壁形成血栓, 促进DIC的产生和发展。
2.5　真菌感染　如白色念珠菌、 组织胞浆菌病等。大部分真菌感染为条件致病, 在机体免疫功能下降特别是细胞免疫功能下降的情况下而发生真菌感染。有资料表明: 血培养中真菌分离率高达10%, 提示真菌感染不容忽视, 因为深部真菌感染特别是真菌败血症, 常常在机体抵抗力低、 身体衰弱时发生或是并发于其它感染的二重感染, 一旦合并DIC, 预后很差。
2.6　螺旋体感染　如钩端螺旋体、 回归热等。钩体感染首先进入人体血液中繁殖, 发生钩体血症, 继而引起各个脏器广泛病变。肝、 肾、 肺、 脾等是常累及的器官。钩体借助机械力穿过组织, 钩体毒素致人体变态反应引起脏器毛细血管损伤。病变广泛时, 诱发DIC。
2.7　支原体感染　支原体通过表面的蛋白抗原直接粘附于上皮细胞, 产生过氧化氢酶, 加上菌膜毒性成分(非内毒素)引起细胞膜损伤。严重感染, 病变广泛时, 可诱发DIC。

3　感染性DIC的临床特点

3.1　原发病的临床表现　不同感染有相应的病史、 临床症状和体征以及实验室检查特点。因为引起DIC的感染常常是比较严重的感染, 感染本身引起的出血、 休克、 多器官功能衰竭等可能掩盖DIC临床表现, 而忽略DIC的存在, 这是值得临床上引起注意的。
3.2　出血　出血是DIC常见的临床表现, 急性DIC出血发生率为80%～100%, 而严重感染所致DIC通常表现为急性和暴发性DIC。出血可表现为皮肤紫癜、 牙龈或鼻出血、 伤口与注射部位出血以及胃肠道、 呼吸道、 泌尿道出血, 女性患者可有阴道出血, 颅内出血常常是致死的主要原因之一。出血机理主要是凝血因子和血小板消耗、 继发纤溶亢进。各种感染直接损伤血管也是出血原因之一。在临床上严重感染患者出现不能用原发病解释的出血, 应高度警惕合并DIC的存在。
3.3　休克　急性DIC时休克发生率为42%～83%。表现为血压下降, 尿量减少。感染所致DIC中革兰阴性败血症易引起休克, 可能与内毒素通过激活Ⅻa, 诱导缓激肽产生有关, 缓激肽本身扩张血管, 还能促使内皮细胞产生舒张因子(EDRF)和前列环素(PGI2), 从而降低外周血管阻力, 血压下降。这些物质还能增加血管通透性, 血浆外渗, 有效循环血量减少。
3.4　多器官功能衰竭(MOF)　DIC时广泛的微小血管栓塞通常是引起MOF的原因。微血管栓塞可发生在全身各脏器, 较常见的有肾、 肺、 肾上腺和皮肤, 其次是胃、 肠道、 肝、 脑、 胰和心等。栓塞症状取决于受累的脏器和受累程度。如肾受累可发生蛋白尿、 少尿、 尿闭; 肺受累表现为呼吸困难; 肝受累表现为黄疸和肝功能损害; 肾上腺受累可致休克; 皮肤粘膜微血栓表现为血栓性坏死; 消化道受累发生恶心、 呕吐或消化道出血; 脑组织受累可发生神志模糊、 嗜睡、 昏迷等症状。

4　感染性DIC的诊断和治疗

　　感染合并DIC多呈急性或暴发性经过。但不同病例不同感染, DIC的发生发展仍有差别。在临床实际工作中, 不应在出现DIC典型临床表现时才作出诊断, 而应在熟悉感染病例合并DIC条件的基础上, 密切观察, 争取早期诊断和早期治疗。
4.1　感染性DIC诊断　感染合并DIC的诊断依据: ①原发性感染及相应临床特点; ②DIC的临床表现; ③DIC实验室诊断依据(见DIC诊断和鉴别诊断)。需要强调的是: DIC是一个不断发展的动态病理过程, 各不同阶段实验室所得结果有所不同, 同时某些化验指标特异性不强(如病毒感染本身可引起血小板减少)。因而切不可单凭实验室检查的某项结果阳性或阴性即肯定或否定DIC的诊断, 必须结合临床全面加以分析, 必要时对这些指标的变化进行动态观察, 然后作出较客观的判断。
4.2　感染性DIC的治疗　①原发感染的治疗: 寻找原发感染病灶, 根据不同感染病原选择不同的治疗, 是最根本的措施。临床上感染合并DIC以革兰阴性细菌为多见。在找到确切病原菌依据前, 应首先选择强有力的广谱抗生素。同时积极寻找和清除感染灶。②抗凝治疗: 肝素是强有力的抗凝剂, 是防治DIC的首选药物。肝素的应用宜早不宜晚, 因为感染合并DIC常呈急性经过, 所以一旦确定DIC诊断, 应立即给予普通肝素(UFH), 以阻断血管内的凝血过程, 首次成人剂量常为5 000U, 以后根据实验监测结果调整肝素剂量。低分子量肝素(LMWH)抑制Ⅹa大于抑制凝血酶, 在预防DIC和治疗慢性或亚急性DIC时优于普通肝素, 而且安全, 一般不需实验监测。③抗休克: 目前临床上对内毒素引起的休克还没有很理想的对抗措施, 除了治疗原发感染消除内毒素来源外, 要积极扩充有效循环血量, 改善微循环, 保护重要脏器功能, 纠正酸中毒和电解质紊乱。常用的药物是低分子右旋糖酐。 低分子右旋糖酐具有较大血浆容量扩张作用又能使红细胞解聚, 还能抑制血小板活化与促进纤溶, 因而也具抗血栓效应。另外要积极补充丢失和消耗的血浆、 凝血因子、 血小板等。可输入新鲜血浆、 血小板。应注意的是在DIC病因去除前, 单独输血或血浆制品可能加重DIC, 因此常合并使用小剂量肝素, 一般在200ml血浆或血小板中加入10mg肝素抗凝。④酶类和其它活性阻断剂: 甲黄酸胍己苯脂(加贝脂, 商品名FOY)是人工合成的酶类活性抑制剂, 能全面拮抗凝血、 纤溶、 激肽酶和活化补体过程中的活性产物, 可阻断内毒素休克和DIC形成中的恶性循环。FOY半衰期很短, 只有2分钟, 因此应持续静脉滴注, 成人剂量是20～30mg/kg, 有资料表明FOY能提高感染合并休克的DIC病人存活率。
　　研究发现, 用单克隆抗体特异性阻断细胞因子如TNF、 IL-1、 IL-6、 IL-8，能有效降低内毒素休克发生率，但临床应用和疗效仍待进一步评估。

作者单位: 陈方平(湖南医科大学湘雅医院 长沙，410008)

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