原创翻译| 麻醉后母乳喂养综述：麻醉药物的母乳转运

2015-10-24 09:47| 发布者: xyz-cn99| 查看: 12204| 评论: 0|原作者: 论坛助手

摘要: 此文出自最近一期的TranslationalPerioperative and Pain Medicine (www.itranspopmed.org，ISSN: 2330-4871, 主编：刘仁玉，陶元祥)杂志，有较强的指导意义，经该杂志独家授权，由湖北省襄阳市中心医院丁汉琳医生 ...

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此文出自最近一期的TranslationalPerioperative and Pain Medicine (www.itranspopmed.org，ISSN: 2330-4871, 主编：刘仁玉，陶元祥)杂志，有较强的指导意义，经该杂志独家授权，由湖北省襄阳市中心医院丁汉琳医生以及中国医科大学附属盛京医院杜英杰医生翻译，中国医科大学航空总医院蔡贞玉产科主任以及美国无痛分娩中国行发起人西北大学芬堡医学院胡灵群教授校对，并得到无痛分娩中国行的大力支持，通过新青年麻醉论坛分享给中国的麻醉同行。

通讯作者：Onyi Onuoha, MD MPH; Assistant Professor, Department of Anesthesiology and Critical Care, Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania.

Email: [email protected] 　　

原文英文版可到杂志网站免费直接下载：http://itranspopmed.org/wp-conte ... ing-review-Cobb.pdf

这是该文的pubmed连接：http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26413558

摘要：

为了避免麻醉药物进入婴儿体内，医生、护士和助产士通常告诉产妇在麻醉后24小时内将母乳吸出-丢弃。

这个建议与其说是谨慎，倒不如说是过时了。

这篇综述将着重归纳介绍关于常用麻醉药物、这些药物进入母乳途径及对乳婴作用的最新文献。

我们建议只要母亲在麻醉后清醒、警觉、并能抱住自己孩子，就可以继续不间断地母乳喂养。我们也推荐几种药物镇痛以减少其镇静作用。

并阐述极少数几个对乳婴产生镇静作用的麻醉药物。

安全起见，麻醉人员及哺乳期病人可以通过（美国）国家卫生研究所LactMed数据库进行药物查询。

概述：

母乳喂养对母亲和婴儿积极的影响已经被很好地诠释了1,2。然而，由于母乳喂养母婴随机临床试验的困难性，麻醉、镇痛药物在人类母乳转运的数据馈乏。

现有的资料依旧仅限于个案、小样本观察和动物实验，是否准确地反映了哺乳期妇女的状况还没有完全确定3,4。

这些知识的缺乏导致了需要麻醉药物治疗的母亲不自主地接受那些担心这些药物对婴儿有不利影响的医护人员的保守建议，放弃母乳喂养5。

此外，医生、医院、甚至病人自己一直依赖于药物制造

商提供的关于母乳喂养期间药物使用说明书上的信息，而这些信息通常是简单地让她们慎用或禁用4。

由于医生、美国食品药品监督局和医院细则之间缺乏共识，出现了对下面各方面的指南/细则的非常令人非议的推荐：

1）给予药物与母乳喂养的时间间隔；2）什么时候泵弃母乳；最重要是3）哪些药物是安全的。

本文将回顾在术中、术后、产时、产后麻醉人员常用的麻醉药物在母乳喂养有关问题的最新医学文献6。

鉴于没有太多慢性使用阿片类药物哺乳妇女的研究文献，本文只适合期前没有阿片类药物使用的母乳喂养病人。

这篇综述建筑在研究数据有限而且美国食品药物管理局还没有对大多数这类药物在这一患者人群严格地进行安全性和实效性筛选的前提下的。

证据：

药物转运到母乳中是依赖于药理学特性，包括蛋白结合率、脂溶性、分子量、pKa、母体的血浆药物浓度7。

一般来说，脂溶性高、蛋白结合少、分子量低且pKa高的药物比较容易进入母乳。

药物进入母乳的通道绝大多数是因母体血浆药物浓度高低被动扩散实现，极少类药物通过主动转运进入母乳。

2.1 产时或术中药物的作用
A 椎管内麻醉

没有禁忌情况下，椎管内麻醉至今是分娩镇痛和剖宫产的金标准8。局部麻醉药和阿片类药物通常是联合使用，因为它们的协同作用可以起到既减少麻醉药物用量也增强镇痛效果的作用。因此了解每种药物对母乳喂养的影响至关重要。

• 局部麻醉药物（局麻药）：局麻药由于分子量大、极化等理化特性不易进入泌乳导管，母乳喂养妇女使用椎管内麻醉是再理想不过了3。

尤其是哺乳期母亲硬膜外腔使用利多卡因和布比卡因，已经通过测定它们2小时、6小时和12小时的代谢产物N-(2, 6-二甲苯基)-2-哌啶酰胺（PPX）在母乳和母体血浆中的浓度，证实了它们的安全性。

研究者得出结论，它们在母乳与血浆中的浓度比值与以往的研究数据一致，局麻药及其代谢产物进入母乳非常少，可以安全地用于哺乳期母亲。局麻药可以透过胎盘，但在研究人群中，它们在新生儿血浆的浓度低到测不出来， Apgar评分和24小时临床观察也是正常的9。

• 阿片类药物: 脊髓或硬膜外镇痛剂量决定阿片类药物在产妇的血浆浓度，它通常是微不足道的。Madej等研究发现，母亲在第一次需要术后镇痛时，硬膜外择期剖宫产给的100微克芬太尼负荷量，已经不能在母乳中检测出来了10。

　　芬太尼是亲脂性的，在硬膜外腔长时间给药，可潜在地贮存在乳腺脂肪组织中，并缓慢地释放到母乳中。

吗啡（如亲水性阿片类药物）口服生物利用度为30%，其代谢产物吗啡-6-葡萄糖苷有药理活性，生物利用度为4% 6。

这些信息是相对而言的，因为吗啡能出现在母乳中。研究报道过，婴儿吗啡血浆浓度125纳克/mL时，足以让50%的新生儿（AS50）产生镇静作用11。

Feilberg等人报道，在硬膜外给予4mg吗啡负荷量后30分钟，在母乳中能测到的吗啡峰值浓度为82纳克/mL。他们也发现吗啡在母乳中的半衰期为180分钟12。

基于这些考虑，就母乳喂养产妇而言，鞘内或硬膜外腔芬太尼或吗啡是安全有效的分娩或剖宫产手术镇痛方法。

然而，在了解了这些药物的药代动力学后，应极力提倡限制药量或重复给药次数，并经常监测药物对母体和新生儿产生的镇静和呼吸抑制征象。

最保守的方法是，一旦母亲的术后清醒度达到能足以抱起婴儿后，再母乳喂养，此时母乳与血浆浓度比（M:P）应该非常低6。

B 全身麻醉
产后母乳喂养的妇女接受择期或急诊外科手术是很常见的。问题经常出现在个别典型全麻药物对母乳喂养的影响上面。
• 诱导药物
1.丙泊酚对产科病人是一种理想的诱导药物，缘于它的作用时间短、快速代谢成没有活性的代谢产物及其所具有的可能止吐的药效。在一项研究中，21位择期剖宫产病人，均给予2.5毫克/Kg丙泊酚全麻诱导，分娩2小时后，母乳中丙泊酚浓度可以忽略不计。丙泊酚具有口服生物利用度低和在婴儿中快速代谢的特性，术后立即母乳喂养是安全的13。
2.给择期剖宫产病人0.3毫克/Kg依托咪酯诱导后的评估中发现，在诱导后30分钟，该药平均母乳与血浆浓度比为1.2；2小时后母乳浓度则下降了75%； 4小时后即不能检测。依托咪酯的快速消除提示依托咪酯能安全地用于母乳喂养病人14。目前还没有有关氯.胺.酮对母乳影响的人类研究。
3. 在苯二氮卓类药物中，咪达唑仑在麻醉中最为常用。这归结于它的以下药理学特性：母乳/血浆比例低、口服生物利用度低、调整剂量容易、亲水性、快速起效和作用时间短15。在一项研究中，5位母乳喂养母亲全麻时给予2毫克咪达唑仑，收集24小时母乳样本分析咪达唑仑的浓度16。 24小时母乳内包含咪达唑仑的浓度为0.004%（0.08微克），因此作者认为母乳喂养不应该因为使用了咪达唑仑而中断。
• 吸入麻醉药：
目前没有发现使用挥发性麻醉药后测定它们母乳中水平的研究。尽管如此，证据表明吸入性麻醉气体很快在体内排除，生物利用度低。一旦气体从血液中游离开，就可以说病人已经清除了挥发性麻醉药，这也提示母亲在接受吸入麻醉药后能继续母乳喂养，不会对婴儿产生任何有害影响6, 17。
• 阿片类药物：
全身麻醉中经常使用的静脉阿片类药物有芬太尼、吗啡和二氢吗啡酮等。芬太尼的作用强度大约是吗啡的100倍，亲脂性高，能储存在乳腺组织中。一项通过5位妇女全麻诱导给予100微克芬太尼研究证明其安全性，收集了受试者在24小时内五个均匀分布的时间段的母乳样本。结果只有少于0.1%的给药剂量出现在被测的各个时间收集的母乳样本或最终混合母乳样本中。鉴于芬太尼生物利用度低和作用时间短，作者建议术中没有过度使用芬太尼母亲术后可以继续母乳喂养16，18。目前没有关于剖宫产分娩时把吗啡和二氢吗啡酮作为“平衡麻醉”中使用药物的文献。有关它们的数据和建议将在随后的产后镇痛部分提供。瑞芬太尼在母乳中浓度的研究也同样缺乏。一项对接受瑞芬太尼自控镇痛的分娩期产妇的小样本研究表明，瑞芬太尼在新生儿阿氏评分和呼吸方面的数据无明显性差异19。Stocki等人报道了一个非常小样本的研究，4个产妇术中接受静脉输注瑞芬太尼，血浆靶控浓度为1.5微克/L，然后气管拔管后1.5小时、2.8小时、4.6小时和5小时母乳喂养，婴儿没有出现呼吸抑制20。尽管研究样本小，这些研究提示瑞芬太尼半衰期超短、被血浆胆碱酯酶快速代谢、高蛋白结合率和低游离药物分数等特性，使得它成为母乳喂养期间理想的术中麻醉药物，特别是那些术后疼痛不明显的手术20。
• 神经肌肉阻滞药：
目前还没有发现有关神经肌肉阻滞药转运入母乳方面的研究。估计它们的分子较大、脂溶性低和极化等特性，推测和它们不易透过血泌乳导管屏障有关。另外，这些药物口服生物利用度低的特点也支持它们对乳婴安全。
• 肌松拮抗药：
神经肌肉麻痹拮抗药的标准组合包括抗胆碱酯酶药（新斯的明）和抗胆碱能药（胃长宁）的组合，以及较少应用的伊酚氯和阿托品组合。新斯的明和胃长宁是季铵盐化合物，不能透过血脑屏障，当然也不期望进入乳腺导管6，21。值得注意的是，有报道显示服用胆碱酯酶抑制剂重症肌无力病人哺乳后出现新生儿腹部绞痛，但其母乳胆碱酯酶并没有达到能够检测得到的水平21。

C 区域麻醉

对于母亲担心含阿片类药物的硬膜外麻醉对分娩和随后的母乳喂养产生影响，区域麻醉可作为一种替代或辅助的镇痛方法。尽管宫颈旁或阴部阻滞及会阴局部麻醉不是最好的分娩镇痛方法，但是能避免婴儿接触阿片类药物。

然而，区域麻醉的局限性在于缺乏实效性、操作难度大、无法满足转换成产科手术麻醉的需要、并发症率高（宫颈旁阻滞尤其明显）。不过，鉴于进入全身循环的药量有限和大分子进不了乳腺导管，这种镇痛方法对顾虑重重的母亲来说，不乏吸引力22。

局麻药注射部位是其血浓度水平的主要决定因素。

血管丰富部位（例如：肋间或硬膜外腔）的局麻药吸收明显比血管少的部位（大腿或髋部的区域和臂丛区域）快，皮下注射局麻药吸收最少。

现在还没有母乳喂养病人各种区域神经阻滞局麻药吸收率的研究。

然而，有个案报道，母乳喂养母亲胆囊切除术后使用胸膜内导管0.25%布比卡因镇痛，5天内平均输注速率为10毫升/小时。术后镇痛的开始时，婴儿血浆和母乳中的药物浓度最高，但5个小时后，在婴儿血液中已经低到检测不到的水平23。

由于局麻药理化特性和口服生物利用度低，使用区域麻醉术后停止母乳喂养是没有必要的。

2.2 产后及术后用药的影响

“镇痛药”是术后及产后常用药物。因母亲和婴儿都不需要镇静，哺乳期产后患者，应首选非阿片类镇痛药，包括对乙酰氨基酚、布洛芬、酮咯酸，尤其是剖宫产术后患者。

布洛芬的半衰期大约是1.8小时，它因此成为理想的药物。如果母亲在哺乳开始服用药物，在间隔2-3小时之后再次哺乳时，其乳汁中的浓度可忽略不计6,24。

理论上，母乳喂养母亲应该避免哌替啶（杜冷丁），因为它对新生儿有呼吸抑制潜在危险。还有病例报告，母亲使用该药后，新生儿出现紫绀、心动过缓及呼吸暂停25。

这可能是由于哌替啶(杜冷丁)及其代谢产物去甲哌替啶的半衰期分别是13小时和65小时的缘故。其半衰期的个体差异也导致了其乳汁中的浓度范围比较大26。

可待因是一类常用的、效力温和的阿片类镇痛药，与血浆蛋白结合率低，脂溶性高。这些药代动力学特性决定了它可分泌到乳汁中。

可待因需在肝脏中通过CYP450系统代谢成吗啡后，才能具有药理学活性。

有些母亲可出现超快代谢速度，导致了吗啡血药浓度超过治疗剂量，婴儿也可能是这种快速代谢人群。这一现象会引起乳汁中吗啡浓度达到足以使婴儿镇静的水平。个别病例还会引起婴儿呼吸抑制甚至死亡27。因此，有其他药物选择时，不推荐使用可待因。

二氢吗啡酮：其效能约为吗啡的7倍，可用于急性、极度疼痛。可肌注、静注或者口服。有病例报告指出二氢吗啡酮可进入乳汁。经鼻吸入2毫克负荷剂量后，乳汁中浓度就体重调整后的药物剂量而言其实是也很低的。与这个剂量对应的乳汁含量为2.2微克/天28。

二氢吗啡酮在乳汁中的半衰期是10.5小时，考虑其效能较强，应酌情使用。

吗啡经口或经病人自控镇痛泵给药，因为吗啡及吗啡-6-葡萄糖苷在初乳及母乳中的个体变异很大，其应用需慎重。

有报道指出，母亲口服吗啡，婴儿可能会吸收到0.8-12%的口服剂量；使用PCA镇痛的母亲，其乳汁中的吗啡-6-葡萄糖苷浓度可高达1084纳克/毫升29,30。

这些浓度对于新生儿、婴儿及幼儿都很危险。因此，母亲使用这些药物时，应加强婴儿监护。

不管怎么说，吗啡的乳汁穿透性比其他阿片类药物低，低剂量吗啡还是阿片类药物通常选用的药物。口服吗啡的生物利用度很低，在母亲体内经肝脏代谢后，很少会进入婴儿体内31。

剖宫产后硬膜外镇痛可降低阿片类药物用量32。

在一项对腰麻下择期剖宫产患者比较是否使用连续硬膜外布比卡因输注能影响母乳喂养的随机对照研究发现，连续硬膜外布比卡因用药组母亲的术后疼痛评分低，喂养婴儿的母乳量大32。

作者得出结论：母亲在术后疼痛可以忍受的情况下，会更愿意把婴儿放在自己腹部上喂奶。外科大手术术后硬膜外镇痛的使用（例如，开胸手术或者开腹胆囊切除术），术后可继续母乳喂养。

结论：
总而言之，哺乳期妇女应避免使用可待因和哌替啶（杜冷丁）。

应该谨慎使用二氢化吗啡酮。

小剂量吗啡是安全的，是术后或产后的首选镇痛药。

由于研究数据有限，这类患者应用大多数此类药物的安全性及实效性还缺乏明确的证据，但基本原则是，一旦母亲麻醉后意识清醒、状态稳定、恢复警觉后，即可重新开始母乳喂养16。

母亲神志及体力恢复表明，镇静药物已经从她们的血浆和母乳中再分布到脂肪和肌肉组织中，当然这些药物还会缓慢释放回血浆。

为了安全起见，服药期间母亲应该密切监护婴儿的体征和症状，注意婴儿行为改变。

最后，患者及使用药物的医师可以通过使用NIH LactMed数据库，网站http://toxnet.nlm.nih.gov/newtoxnet/lactmed.htm检索到更多的药物安全知识。

这个由专家评审过的网上资源，提供了药物渗透进入母乳的相关信息和常用药物的安全性及其他实用的信息。

致谢

本篇综述没有受到任何基金资助。

翻译：
湖北省襄阳市中心医院丁汉琳医生
中国医科大学附属盛京医院杜英杰医生
校对：
中国医科大学航空总医院蔡贞玉产科主任
美国无痛分娩中国行发起人西北大学芬堡医学院胡灵群教授

References

1. Kramer, M.S., “Breast is best”: The evidence. Early Human Development, 2010.86(11): p. 729-732.

2. Section on, B., et al., Breastfeeding and the use of human milk. Pediatrics, 2012.129(3): p. e827-41.

3. Chu, T.C., J. McCallum, and M.F. Yii, Breastfeeding after anaesthesia: a review of the pharmacological impact on children. Anaesth Intensive Care, 2013. 41(1): p. 35-40.

4. Nassen, C.A., et al., [Anesthesia and analgesia in the lactation period. Criteria for drug selection]. Anaesthesist, 2014. 63(5): p. 415-21.

5. Ito, N., et al., Contribution of Protein Binding, Lipid Partitioning, and Asymmetrical Transport to Drug Transfer into Milk in Mouse Versus Human. Pharmaceutical Research, 2013. 30(9): p. 2410-2422.

6. Dalal, P.G., J. Bosak, and C. Berlin, Safety of the breast-feeding infant after maternal anesthesia. Paediatr Anaesth, 2014. 24(4): p. 359-71.

7. Hale, T.W., Maternal medications during breastfeeding. Clin Obstet Gynecol, 2004.47(3): p. 696-711.

8. Braveman FR, S.B., Wong CA, Santos AC, Obstetrical Anesthesia, in Clinical Anesthesia,

C.B. Barash PG, Stoelting RK, Cahalan MK, Stock MC, Editor. 2009, Lippincott Williams &

Wilkins: Philadelphia. p. 1137-1170.

9. Ortega, D., et al., Excretion of lidocaine and bupivacaine in breast milk following epidural

anesthesia for cesarean delivery. Acta anaesthesiologica Scandinavica, 1999. 43(4): p. 394-7.

10. Madej, T.H. and L. Strunin, Comparison of epidural fentanyl with sufentanil. Analgesia and side effects after a single bolus dose during elective caesarean section. Anaesthesia, 1987. 42(11): p. 1156-61.

11. Chay, P.C., B.J. Duffy, and J.S. Walker, Pharmacokinetic-pharmacodynamic relationships of morphine in neonates. Clin Pharmacol Ther, 1992. 51(3): p. 334-42.

12. Feilberg, V.L., et al., Excretion of morphine in human breast milk. Acta Anaesthesiol Scand, 1989. 33(5): p. 426-8.

13. Dailland, P., et al., Intravenous propofol duringconcentrations in breast milk, and neonatal effects. A preliminary study. Anesthesiology, 1989. 71(6): p.827-34.

14. Esener, Z., et al., Thiopentone and etomidate concentrations in maternal and umbilical plasma, and in colostrum. Br J Anaesth, 1992. 69(6): p. 586-8.

15. Dalal, P.G. and C. Berlin, Response to Silvani and Camporesi, regarding their comment on our paper Safety of the breast-feeding infant after maternal anesthesia. Paediatr Anaesth, 2014. 24(4): p. 453-4.

16. Nitsun, M., et al., Pharmacokinetics of midazolam, propofol, and fentanyl transfer to human breast milk. Clin Pharmacol Ther, 2006. 79(6): p. 549-57.

17. Montgomery, A., T.W. Hale, and M. Academy Of Breastfeeding, ABM clinical protocol #15: analgesia and anesthesia for the breastfeeding mother, revised 2012. Breastfeed Med, 2012. 7(6): p. 547-53.

18. Steer, P.L., et al., Concentration of fentanyl in colostrum after an analgesic dose. Canadian journal of anaesthesia = Journal canadien d’anesthesie, 1992. 39(3): p. 231-5.

19. Stocki, D., et al., A randomized controlled trial of the efficacy and respiratory effects of patient-controlled intravenous remifentanil analgesia and patient-controlled epidural analgesia in laboring women. Anesthesia and analgesia, 2014. 118(3): p.589-97.

20. Stuttmann, R., et al., The breast feeding mother and xenon anaesthesia: four case reports. Breast feeding and xenon anaesthesia. BMC anesthesiology, 2010. 10: p. 1.

21. Klehmet, J., J. Dudenhausen, and A. Meisel, [Course and treatment of myasthenia gravis during pregnancy]. Verlauf und Behandlung der Myasthenia gravis in der Schwangerschaft. Der Nervenarzt, 2010. 81(8): p. 956-62.

22. Davis, J.E., Paracervical block in obstetrics and gynecology. Calif Med, 1966.105(6): p. 421-3.

23. Baker, P.A. and D. Schroeder, Interpleural bupivacaine for postoperative pain during lactation. Anesthesia and analgesia, 1989. 69(3): p. 400-2.

24. Needs, C.J. and P.M. Brooks, Antirheumatic medication during lactation. Br J Rheumatol, 1985. 24(3): p. 291-7.

25. Wittels, B., D.T. Scott, and R.S. Sinatra, Exogenous opioids in human breast milk and acute neonatal neurobehavior: a preliminary study. Anesthesiology, 1990. 73(5): p. 864-9.

26. Kuhnert, B.R., et al., Disposition of meperidine and normeperidine following multiple doses during labor. II. Fetus and neonate. Am J Obstet Gynecol, 1985. 151(3): p. 410-5.

27. Koren, G., et al., Pharmacogenetics of morphine poisoning in a breastfed neonate of a codeine-prescribed mother. Lancet, 2006. 368(9536): p. 704.

28. Edwards, J.E., et al., Hydromorphone transfer into breast milk after intranasal administration. Pharmacotherapy,2003. 23(2): p. 153-8.

29. Robieux, I., et al., Morphine excretion in breast milk and resultant exposure of a nursing infant. J Toxicol Clin Toxicol, 1990. 28(3): p. 365-70.

30. Baka, N.E., et al., Colostrum morphine concentrations during postcesarean intravenous patient-controlled analgesia. Anesth Analg, 2002. 94(1): p.184-7, table of contents.

31. Gadsden, J., S. Hart, and A.C. Santos, Post-cesarean delivery analgesia. Anesth Analg, 2005. 101(5Suppl): p. S62-9.

32. Hirose, M., et al., The effect of postoperative analgesia with continuous epidural bupivacaine after cesarean section on the amount of breast feeding and infant weight gain. Anesth Analg, 1996. 82(6): p. 1166