最新综述！全面了解局麻药的急、慢性毒性及处理 - 新青年麻醉论坛

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2017-8-3 10:31 上传

一、局麻药的急性毒性
1局麻药毒性机制

局麻药具有酯或胺的结构，对脂质和水环境有亲和力。这使它能穿过细胞质和细胞内膜。局麻药与有极性的靶目标相作用，包括结构蛋白和信号系统。由于其化学特性，局麻药在许多组织可产生毒性，尤其是心脏和脑。所有局麻药在一定程度上都有相似的毒性。但毒性的强度不同。

虽然局麻药的药理和毒性作用于电压门控性钠通道位置，但其它位置被认为也有作用（见图1）。在麻醉临床实践中，布比卡因有很强的毒性，它中断代谢型和离子型信号转导，在高需氧和低耐缺氧组织中的毒性更明显。

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2 局麻药毒性的临床症状

局麻药毒性的临床症状有惊厥、心律失常和低血压（表1）。根据这些临床特征，毒性是因线粒体功能障碍而产生的。

3 流行病学与危险因素

据多数资料报道，严重毒性（惊厥伴或不伴心脏事件）在硬膜外镇痛发生率约为1:10000，

外周神经阻滞约1:1000。尽管资料提示了风险，但其中有许多混淆因素，需要进行仔细评估，例如，脊麻后血管舒张反应和严重低血压可致心搏骤停。硬膜外麻醉后即刻出现心脏骤停，也可能因颈和或胸自主神经信号被阻断造成严重交感神经阻滞导致。

然而，多数的惊厥后心搏骤停被认为是由于局麻药直接注入血管或从周围组织吸收所致的全身毒性引起的。当药物直接注入血管时，症状会在几分钟内出现；而当从周围组织中吸收时，症状可能会延迟至数分钟甚至数小时出现。

大多数研究是在大型医院，但许多局麻药毒性病例出现在诊所或门诊手术中心，且局麻药的注射常由非麻醉医生实施。这会造成局麻药相关并发症误诊或漏报。抽脂术的肿胀麻醉中利多卡因的毒性曾造成数例致命。近来，含局麻药乳膏的风险也有报道，这是因为局麻药被应用在大面积的皮肤，尤其是皮肤又被封闭的敷料（如玻璃纸）包裹时，可被全身吸收导致血药浓度达到中毒水平。

由于一些特殊患者局麻药毒性的风险高，使用剂量应相应减少，如虚弱或重病患者、小儿、老年人、肝脏疾患和/或心血管病患者。

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4 急性局麻药中毒的治疗与处理

当怀疑局麻药中毒时，首先应稳定生命体征，立即停止注射局麻药，准备治疗不良反应。

（1）请求帮助：

召集有经验的人员，快速反应小组适合处理治疗。

（2）保证气道：

可通过面罩通气或其它气道措施如气管插管或置入喉罩，以保证足够的氧供。

（3）控制惊厥：

苯二氮卓类或巴比妥类药物已成功用于许多病例。1mg/kg丙泊酚也可有效中止局麻药引起的惊厥和肌肉痉挛。苯二氮卓类被美国区域麻醉学会（ASRA）推荐为一线药物，其心脏抑制作用很小。如果使用了苯二氮卓类，仍持续惊厥，可使用小剂量肌松药，以减轻因大量的肌肉收缩而致的酸中毒和低氧血症。使用肌松药时须气管插管通气。当使用丙泊酚或硫喷妥钠时，应使用最低有效剂量，因为它们可能加重低血压或心脏抑制。另外，丙泊酚可引起心动过缓。对于心血管不稳定患者应首选苯二氮卓类。

（4）稳定循环：

局麻药所诱发心律失常的特点是PR、QRS和QT间期延长和增加折返。异常心脏传导可能导致心搏停止（图2A）。此类心律失常后的心脏复苏可能更困难并需更长时间。一些局麻药是高度亲脂的，需要长时间重新分布。虽然这种心脏毒性很严重，但正确地进行心肺复苏可以成功地挽救这些患者。ASRA推荐高级生命支持（ACLS）（表3）。美国心脏协会的2015版ACLS指南将其作为"特殊情况下的复苏"进行介绍。

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尽管未被广泛接受，葡萄糖、胰岛素和钾的联合应用被推荐为逆转布比卡因诱发心血管事件的成功治疗方法。一项对大鼠的研究显示，中药"参附"可减少布比卡因的中枢神经系统和心脏毒性。

严重毒性反应时，监测心血管状况和静脉补液循环支持及升压药是必不可少的。由于低氧血症和酸中毒可能加剧局麻药的心血管毒性，早期控制惊厥和干预气道以治疗低氧和酸中毒可以预防心搏骤停并加速康复。碳酸氢钠可以用来治疗严重的酸中毒。

如果循环能及时有效的恢复，患者的预后是良好的。认真努力复苏很重要。在局麻药中毒病例中，抢救工作极为重要。经皮心肺支持已被有效地应用于局麻药毒性引起的顽固性心脏停搏。留意附近可用的体外循环是合理的。

（5）应用脂肪乳剂降低血浆局麻药浓度

静脉注射脂肪乳剂已经成为治疗局麻药全身毒性的一部分，尤其是难治性心脏停搏。ASRA指南推荐在局麻药全身毒性首个征象出现时，处理气道后即开始脂肪乳剂治疗（图2B）。有人提出脂肪乳剂产生的脂质相能抽取出血浆水相中疏水的局麻药分子。Mazoit等人的体外研究报道了局麻药在脂肪乳剂中的高溶解度和这些乳剂的高结合力。

Weinberg等的动物实验表明，脂肪乳剂输注在布比卡因心搏骤停复苏中的应用是有效的。Rosenblatt等首先报道应用脂肪乳剂复苏因布比卡因和甲哌卡因肌间沟阻滞引起的长时间心脏骤停的患者。随后的几个病例报告进一步证明了脂质乳剂在治疗局麻药神经和心脏毒性方面的成功应用。报道中的局麻药有：罗哌卡因、甲哌卡因、丙胺卡因和左旋布比卡因。Marwick报道脂肪乳剂40分钟复苏成功的病例。

脂肪乳剂的推荐用法：

（i）使用20%脂肪乳剂；

（ii）静注1.5ml/kg，超过1分钟；

（iii）随后输注速率0.25ml/kg 20分钟，30-60分钟，或直到血流动力学恢复稳定；

（iv）不能有效复苏时，可重复首剂最多两次，间隔5分钟，直到恢复稳定的循环。也可以增加输注速率（例如，0.5ml/kg持续10分钟）。推荐的极量为首个30分钟脂乳剂约10ml/kg。

Weinberg等研究表明，与肾上腺素、血管加压素相比，脂肪乳剂治疗布比卡因引起的心搏骤停可以更好的恢复血流动力学和代谢。然而，Mayr等报道：在猪布比卡因毒性模型中，血管加压素联合肾上腺素导致的短期存活率优于脂肪乳剂。Harvey等研究表明在兔子窒息模型使用脂肪乳剂联合ACLS时，与单独ACLS相比恢复自主循环率的几率低。

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此外，脂肪乳剂输注后有报道出现一些不良事件（表4）

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5 过敏和高铁血红蛋白血症的治疗

过敏反应较少见，可以用苯海拉明、糖皮质激素、肾上腺素治疗。高铁血红蛋白血症应先对症处理，严重时可使用亚甲蓝和高压氧治疗。

6 预防

应严格遵守局麻药剂量指南或最小化使用局麻药。识别高危患者，正确方法使用局麻药并监测生命体征，可以有效避免局麻药毒性的灾难性后果。表2列出了危险因素，表5列出了避免局麻药毒性的要点。给药时需谨慎，大剂量时应缓慢逐渐加量。间断回抽观察注射器内是否有血液，这样可减少大量局麻药进入血管内的可能性。

操作过程中保持与患者语言交流有助于早期发现局麻药毒性。这有助于发现细微的症状，如构音障碍及精神状态和意识的变化。苯二氮卓类药可提高惊厥阈，但这可能出现越过中枢神经系统毒性的迹象而直接导致心血管性虚脱。

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二、局麻药的慢性神经毒性
1对神经轴突和生长中的神经边缘的影响

局部麻醉药在临床和实验室研究中都显示出潜在的神经毒性。对于应用利多卡因的神经，给药部位附近的神经纤维周围可见到炎症反应性纤维化，浸润细胞主要为巨噬细胞、巨细胞型巨细胞、淋巴细胞和浆细胞。虽然大多数实验性神经损伤和临床神经障碍可在几个月内恢复，但仍有多个病例报告注射局麻药后出现长期、严重神经障碍的病例。实验室研究提出了局麻药介导神经损伤的多种机制（表6）。

2 对生长中的或再生神经元的影响

生长中的或再生神经元可能容易受到局麻药毒性影响。研究了几种局麻药对鸡胚分离的三种生长中的神经元的影响：交感神经、外周感觉（背根神经节神经）和视网膜（中央神经元的一部分）。发现丁卡因介导生长锥（神经突伸展的前沿）塌陷和神经突的破坏。三种神经元组织表现出显著不同的剂量反应。生长锥塌陷影响部分可逆。丁卡因同时使生长锥内的钙离子浓度增加，钙离子从外周扩展到神经突和胞体。利多卡因、布比卡因、甲哌卡因、罗哌卡因均可观察到生长锥塌陷和神经突变性。暴露局麻药15分钟利多卡因的半数最大抑制浓度（IC50）大约是10exp(－2.8) mol/L，布比卡因是10exp(－2.6) mol/L，甲哌卡因是10exp(－1.6) mol/L，罗哌卡因是10exp(_2.5) mol/L。更换介质后可观察到部分可逆性。在20小时后冲洗，布比卡因和罗哌卡因与对照组相比显示出微小比例的生长锥塌陷，而利多卡因、甲哌卡因生长锥塌陷的比例则显著高于对照组。

3 神经营养因子的支持作用

研究显示一些支持神经生长的神经营养因子（NTFS）在生长中的神经暴露于局麻药时起着有益的作用。例如，在接触利多卡因60分钟后，冲洗并更换培养基，当三种NTFS：脑源性神经营养因子、胶质细胞源性神经营养因子，或神经营养因子-3中的任一种以最低浓度10ng/mL加入置换的培养基，可显著逆转利多卡因介导的生长锥塌陷，尤其是冲洗48小时后，此时与对照组（未接触利多卡因）相比没有显著性差异。布比卡因和甲哌卡因也显示出类似的研究结果。

4 低浓度局麻药对神经的影响

在最近的一项长时间神经暴露于低浓度局麻药的研究中，神经突生长显著延迟。生长锥丝状伪足回缩，数量显著减少。细胞内肌动蛋白数量增加，提示肌动蛋白轴突运输中断。

局麻药作用于生长中或再生的神经元时，会延迟或中断神经突延伸。这种影响对于神经组织正常的建立和维护是有害的。然而，局麻药对于异常的神经生长的抑制是有益的，有助于维持正常的神经回路。在考虑局麻药的临床应用时，毒理学知识是重要的。

5 预防和治疗

为预防局麻药对神经纤维的慢性毒性，应谨慎使用局麻药，尤其在神经纤维附近注药时（图3）。要点是：谨慎使用低浓度（不应使用高浓度的利多卡因，尤其是神经纤维旁）；谨慎使用鞘内持续输注局麻药。

局麻药慢性神经损伤的治疗方法与神经性疼痛的治疗方法基本相同。通常非甾体类抗炎药是无效的，可以根据症状和严重程度使用三环类抗抑郁药、抗惊厥药、5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂、阿片类药物。脊髓电刺激和认知行为疗法也可采用。许多研究正在进行，可持续关注研究进展。