ASA 2016 知识更新（八）：红细胞输注疗法新概念

静默 · 发表于 2017-1-11 23:28:58

本帖最后由静默于 2017-1-11 23:30 编辑

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ASA 2016 知识更新（八）

红细胞输注疗法新概念

加拿大重症监护输血需求临床研究知识更新

前言

心脏手术围术期出血的处理是一项重要的临床挑战。体外循环（CPB）引发的围术期出血和输血，其原因可能是血小板减少、功能性血小板缺乏、纤溶激活、血液稀释和凝血因子耗竭。近30%的患者在心脏手术后可因之发生显著的毛细血管出血，由此产生的红细胞输注可占使用总量的10%。尽管输血实践有了很大的变化，但年龄、贫血、女性、体型、术前抗栓治疗的应用、严重的全身性疾病、体外循环时间以及手术的类型和紧急程度1-6仍是输血风险增高的独立相关因素。

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2017-1-11 23:20 上传

血液保护的背景

异体输血的相关成本和风险很高7。有研究表明出血、贫血和输注异体血是不良预后的重要预测因素8,9。已证明多学科联合参与的血液保护策略能减少红细胞输注和不良预后，其包括感染和冠状动脉旁路搭桥术（CABG，Coronary Artery Bypass Grafting）手术患者住院时间10-12。Moskowitz等使用倾向匹配的方法比较了来自实施血液保护策略的单中心和其他实施常规输血策略的中心12的586例患者的预后, 他们发现血液保护策略的运用使红细胞输注比例（10.6% vs. 42.5%；p＜0.0001）和死亡率（0.8% vs. 2.5%；p=0.02）均显著降低。因此，血液保护能降低输血相关风险。“血液保护”仅仅是整个血液管理计划中的一部分，其目标是通过合理应用血液制品改善患者的预后13,14。大多数血液管理策略的焦点是优化红细胞质量和避免或减少异体红细胞输注，类似的做法也应该适用于其它血液成分。血液管理贯穿于整个围手术期，目的在于优化术前血红蛋白水平和造血机能，纠正潜在的凝血病，使术中和术后的失血最少，使组织氧供最优。所有医疗机构，甚至那些输血比例低于平均水平的都将从中获益。

贫血的适应生理学

随着贫血程度的增加，正常的生理反应是增加心输出量（CO）和重要器官的血流量（脑，心脏），以及增加氧的释放。在某个时刻，这些代偿机制会耗竭，出现氧供不能满足组织需要的状态15。过去的研究提示大脑和心脏在血红蛋白（Hb）水平极低以后才出现组织缺氧，但新的研究利用无创性氧监测技术发现，Hb值低于9 g/dL脑微血管氧分压即逐渐降低。而且，有确切证据表明肾脏和肝脏的组织缺氧可早于大脑和心脏。实验模型中的研究也观察到血红蛋白阈值高限在9 g/dL时即可出现缺氧机制的激活16,17。

贫血风险

对贫血生理和临床预后的研究表明血红蛋白浓度的降低与不良预后有关。对接受非心脏手术和心脏手术的患者研究已证实术前贫血是预测不良预后和死亡率的一项重要风险因素4,6,8,18,19。一项荟萃分析表明，贫血与死亡率升高（OR .90，P ＜0.001）、急性肾损伤（OR 3.75，P＜0⋅001）和感染（OR 1.93，P=0⋅01）相关19。最近更多的研究还表明即使是轻度到中度的贫血也与围手术期相关并发症和死亡率增加有关9,20。

体外循环中的低红细胞压积也被证明与严重的不良预后事件（包括急性肾损伤、卒中、和死亡）相关5,21。尽管术前贫血能识别有风险的患者，但是否应该术前纠正贫血以及用输血还是生血治疗来改善预后仍有待研究。

输血风险

过去的60多年里，已发现多种细菌、病毒和寄生虫可通过输血导致肝炎、艾滋病、疟疾、梅毒、西尼罗河热以及其他传染病22-25。尽管感染的传播被公认为是输血的常见风险，但现代临床筛查和化验手段作用显著，如病毒相关风险已降低到1/200万-1000万（参见表一）。目前的文献表明，最常见的输血相关副作用包括输血相关肺损伤（TRALI，Transfusion Associated Lung Injury）、输血相关循环超负荷（TACO，Transfusion Associated Circulatory Overload），发热性非溶血性输血反应和其他免疫反应。过去，TRALI（占30%）掩盖了ABO血型不合和输血相关脓毒血症，被认为是异体输血相关死亡的主要原因。有研究认为使用经产妇献血者的血浆是TRALI的重要风险因素，而使用男性献血者血浆，TRALI的发生率显著下降。但也有相反的观点，Welsby等人的研究认为，与接受男性献血者血浆相比，接受女性献血者血浆的受者肺功能障碍发生率更低，住院时间更短26，提示可能有其它机制。

输血风险
感染性		非感染性
种类	发生率	种类	发生率
HIV	1: 200万-1000万	发热反应	1 -10 : 1000
乙型肝炎	1: 15.5- 170万	TRALI	1- 20 : 10万
丙型肝炎	1: 200万- 700万	TACO	1.9 : 10万
人T细胞白血病病毒	1: 300万- 430万	急性溶血反应	1- 7.9 : 10万
细菌污染	0.03- 3.3 : 10万	过敏反应	8 : 10万
其他（如耶尔森鼠疫、西尼罗河热、疟疾等）	1: 100万	死亡	1: 20万- 560万

表一，资料来源：SHOT，NHLBI，O’Brien 等23，Vamvakas等22，Delaney等24

输血成本

输血相关成本包括献血者的招募、血液的收集、传染性病原检测、包装、运输、管理、标注、输血前检测、输血操作的成本、输血后遗症的处置、监管和法律相关成本。

医院对患者接受1单位血液输注进行管理，其整体成本可能是其实际收费的3倍以上。有研究运用作业成本模型分析了来自美国2家和欧洲2家医院的外科手术患者的数据，结果发现每单位的红细胞相关成本可达760.82美元（+ / - 293.74美元）7。而每年每家医院用于外科手术患者的血液和输血相关医疗行为的总支出可从1618780美元高达6030589美元。

虽然患者血液管理策略的具体方法各医院大同小异，但应有自己的最佳组合。请注意，不同方法并不互斥：某个方法可能使每个患者节约1-2个单位血液的效果，而其他方法也能做到。实际上，联合方案效果更优。医院提升获益的策略可以本地化。虽然专家意见和院外的建议可能有所助益，但院内和本地化的血液管理策略最贴近实际。为获得本单位的准确基准数据，有必要建立数据库或者数据管理系统。各医院还可针对不同类型手术的可预估用血需求进行本地化评估，或参考已发表的预测原则进行修订27,28。

让医院行政领导参与血液管理过程是非常有益的。除了减少输血和改善患者预后，血液保护的其他正面效应还包括：减少运营成本、降低手术取消率、提升质量和服务更多的患者。这些好处对医院的首席执行官（CEO）、首席财政官（CFO）、董事会以及医护负责人都是充满吸引力的。血液管理也可被看作是一项具有改善患者预后和相关医疗责任潜力的主动性措施。将开展患者血液管理策略的和未开展该策略的医疗中心进行对比，结果发现血液保护能减少RBC输注、不良临床预后和患者死亡率11, 12。

储存对红细胞的影响

红细胞保存期决定于红细胞输注24小时后其75%存活的最小保存时间。额外的标准包括游离血红蛋白浓度（＜1.0 %）和白细胞水平（＜100万/U 去白血）。存储技术的完善已使血液保质期从21天延长到现在的42天。据估计，所有储存红细胞单位中20-40%的存储期限在输血时> 28天，且随供给波动，可能有高达40%的血液在3天内到期。

存储期间红细胞会经历许多复杂的生物化学、环境、结构和生物力学变化。期间红细胞会发生形变，由双凹圆盘状先变为布满毛刺和锯齿，然后变成肿胀的球状。并伴有红细胞携带的2种有生物活性的氮氧化物（Hb结合NO和S-亚硝基血红蛋白）的快速和显著的降低，以及相应的效应反馈：红细胞介导的缺氧性血管舒张反应29。

红细胞存储时间延长被认为与多种临床情况包括创伤、脓毒症和危重病患者的发病率和死亡率增加相关。对于心脏手术，已发现红细胞的存储时长与死亡、肾功能不全和ICU停留时间相关。一项纳入了超过6000例心脏手术患者，评估红细胞储存相关影响的大规模临床研究报告，输注了旧血（保存时间＞14天）的患者存在明显更差的复合和单项临床结果，包括肾衰、气管插管带管时间、脓毒症、住院和术后一年死亡率等指标30,31。但最近的2个大型随机对照试验并没有证实这一点。红细胞保存期研究（RECESS， The Red Cell Storage Duration Study）将纳入的1481例心脏手术患者随机分组，分别接受存储时间≤10天的与存储≥21天的去白细胞红细胞。尽管输注的血液在存储时间上有显著差异7.8±4.8天 vs 28.3±6.7 天，但主要终点临床结果（术后7天多器官功能障碍评分（MODS，Multi-organ dysfunction score））、死亡率或次要终点均无显著差异32。同样，在ABLE研究中，将ICU的2430例患者随机分组，分别接受标准参考红细胞（存储时间为22±8.4天）或新鲜红细胞（存储时间为6.1±4.9天）的输注33。结果发现，主要终点临床结果九十天死亡率组间近似（35.3% Vs. 37%），各项次要临床结果也无显著组间差异，包括主要疾病、呼吸支持时间、血流动力学、肾脏支持、住院时长和输血反应。虽然这些RCT研究清楚显示；与输注常规发出的红细胞相比，接受新鲜/新血没有优势，但是遗憾的是他们仍没有回答输注旧血是否可能导致更糟的预后这一问题。

术前贫血的治疗

贫血是术前患者中常见的血液学异常。在非心脏手术中，两个大型数据库的研究发现中度贫血相关的死亡率优势比（OR 1.44 – 1.99）显著增高20,34。由于术前贫血与增加异体输血、术后并发症、死亡等风险相关，故应得到充分评估、确认原因并尽快治疗。术前贫血的常见病因是缺铁性贫血，既可能是营养性缺铁也可能是功能性的。维生素B12或叶酸缺乏也可导致术前贫血。功能性贫血的原因可能是一种炎症反应生成的蛋白（铁调素，Hepcidin）干扰了铁的吸收、铁的代谢和骨髓造血机能。静脉补铁比口服补铁能更有效的治疗功能性缺铁，有几个产品和短期静脉补铁的方案（200 – 1000mg）已应用于临床35-37。荟萃分析显示静脉补铁可有效提升血红蛋白水平、增加机体铁水平和减少输血；但在输液反应和感染并发症发生几率方面仍存疑问38,39。同样，几项研究证明红细胞生成刺激剂（ESAs），合并或不合并静脉补铁，能提升血红蛋白水平，减少心脏和非心脏手术术后的异体血输注40-42。然而，潜在的血栓并发症和其他严重不良事件加剧了对该疗法应用安全性的担心。几个进行中的和即将开始的大型RCTs正招募患者，以评估非心脏手术/心血管手术后静脉补铁和静脉补铁联合促红素对红细胞输注及其他重要临床结果的影响。

输血指征

鉴于贫血和输血存在竞争性风险，何时输注红细胞应基于评估判断何时贫血风险大于输血风险。评估指标主要为血红蛋白水平或临床/生理参数，如血流动力学、胸痛、乳酸或静脉血氧饱和度。尽管这个概念在个体化医疗的时代显得非常直观且有吸引力，但该方法的优越性和相关参数的价值并没有在严谨的临床研究中得到证实。临床输血指南通常基于RCTs的结果，参考血红蛋白水平的限制性或非限制性输血指征。例如，ASA和STS/SCA的指南推荐的红细胞输注指征是血红蛋白水平低于7g/dL，而高于10g/dL一般无需输血2,43。几个大型RCTs研究发现，在无心脏疾病的非心脏手术患者中遵循限制性输血策略减少了异体血输注，且无不良预后。最近的一项基于RCTs的荟萃分析结果突显了推行血红蛋白水平导向性输血指征在临床上的潜在重要性。他们根据手术分类和患者特征对比了RCTs中限制性和非限制性输血相关的术后感染和缺血事件44，发现在接受心血管手术和老年骨科手术中接受限制性输血策略的患者有较高的发生术后缺血事件的趋势，但术后感染发生率较低。在ICU的患者中未见差异。另一方面，最近一项荟萃分析比较了限制性（Hb＜8g/dl）/非限制性(Hb＞8g/dl）输血策略在接受非心脏手术心脏病患者中的影响，提示各种临床结果和死亡率没有差异，非限制性输血缺血事件更少，限制性输血易致肺水肿45。一项纳入了502例心脏手术患者的单中心RCT发现，与非限制性输血相比，限制性输血显著减少了输血频率，且各项临床结果并无差异46。近期刚公布的输血指征控制研究（TITRe2，Transfusion indication threshhold reduction），对2007例心脏手术后的ICU患者随机化应用限制性（Hb＜7.5g/dl）或非限制性输血(Hb＜9g/dl）策略，评估了对术后严重感染和缺血事件的影响47。在限制性和非限制性两个分组间未见主要或多数次要临床结果存在差异。但是，术后90天死亡率存在显著差异，显示非限制性输血更优（4.2% vs. 2.6%；风险比，1.64；95% CI， 1.00 vs. 2.67；p = 0.045）。尽管这项研究受限于术中随机化的欠缺，死亡率增加的原因仍未明确，数据显示仍有必要对心脏手术患者输血的最佳血红蛋白阈值进行更深入的研究48。该问题也至少在一项进行中的大型多中心RCT研究中得到关注。心脏手术输血需求III期研究（TRICS III，Transfusion requirements in cardiac surgery III—NCT02042898）是一项全球性研究，计划纳入4500例接受心脏手术的中/高危患者，随机接受限制性输血（如果Hb＜9.5 g/dL）或非限制性输血（术中和ICU中Hb＜9.5 g/dL；在病房中Hb＜8.5 g/dL），观察时间从手术开始直至出院或术后28天（先到者为准）。主要临床结果包含死亡、心梗、卒中或透析；次要结果包含输血总量和其他重要临床结果。到2016年6月为止已招募了超过3300例患者，预计12 – 18个月后出结果。

结论

围手术期贫血和红细胞输注是心脏和非心脏手术后并发症发病率和死亡率增加的危险因素。决定何时输注红细胞应通过评估判断何时贫血风险大于输血风险。多学科联合的患者血液管理策略在减少失血、优化红细胞生成和减少异体输血方面是非常成功的。最近大量的研究检测发现，与常规储存红细胞相比，储存时间较长的红细胞与新鲜采集的红细胞都有相似的预后。几个观察性研究提示限制性输血策略减少了异体输血并改善了预后。但在随机临床对照实验中未能证实合并心血管疾病或接受心脏手术的患者应用限制性输血策略的安全性。因此，这类的患者首选何种红细胞输注策略仍需探讨。正进行中的TRICS III等研究可能帮助确定最佳的红细胞输注实践。

作者：加拿大C.David Mazer 医生

翻译：第三军医大学大坪医院麻醉科王震

审校：浙江大学医学院附属第二医院张冯江

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