肌肉松弛药的新进展

book100 · 发表于 2009-8-1 00:07:02

一、神经肌肉的传导
　　正常的神经肌肉传导为神经兴奋产生的动作电位沿运动神经到达运动神经末梢，使得Ca2+经离子通道进入运动神经，并使储备型乙酰胆碱囊泡成为可移动型囊泡，并使可移动型囊泡移行到运动神经末梢的活动带与突触前膜迅速融合完成胞吐，将囊泡中乙酰胆碱释放到突触裂隙，与突触后膜上乙酰胆碱受体结合，使离子通道开放，Na+进入突触后膜，引起突触后膜去极化，促使整个肌细胞膜去极化，导致Ca2+通道开放，肌细胞内Ca2+浓度增加，肌细胞收缩。
　　近几年对神经肌肉传导研究的主要进展是涉及乙酰胆碱囊泡的转运，突触囊泡胞吐以及结合部受体的分型和功能的确定。
　　1、囊泡每个神经末梢含有约50万个囊泡，每个囊泡直径60-100nm，含12 000个乙酰胆碱分子，浓度高达0．4M。囊泡内偏酸，pH5．2～5．5，轴浆内pH为7．0。神经轴轴浆中乙酰胆碱分子和转运蛋白结合，依赖囊泡膜上Mg2+依赖质子泵并消耗能量，将乙酰胆碱逆浓度差转运至囊泡中，同时将H+置换到囊泡外，每个乙酰胆碱分子和一个H+交换。
　　2、胞吐神经冲动到达运动神经末梢，触发神经末梢的P-型Ca2+开放，Ca2+进入神经末梢。储备型囊泡借助囊泡蛋白(synapsin)与胞浆骨架结合，使得它不能够在轴浆中自由移动。当Ca2+进入神经末梢激活蛋白激酶Ⅱ，蛋白激酶Ⅱ使囊泡蛋白磷酸化，从而使囊泡蛋白与胞浆骨架解离，储备型囊泡成为可移动型囊泡。进入神经末梢的Ca2+能够促使可移动型囊泡移行到突触前膜，并与突触前膜融合，引起50～100个囊泡同步释放。释放乙酰胆碱后的囊泡立即再充满乙酰胆碱。突触裂隙为50nm。一个囊泡释放的乙酰胆碱能够激活2000个乙酰胆碱受体。一个神经冲动能够激活40万～80万个乙酰胆碱受体。运动神经终板20～40μm，肌细胞直径为20～75μm，长1～30cm。乙酰胆碱受体突出到裂隙中11nm，其间形成8．5 nm通道。突触后膜10 000～20 000个／μm2，每个运动神经终板含有5百万～2千万个乙酰胆碱受体，一个受体被激活，产生0.2μV电压，一个囊泡放的乙酰胆碱同时激活2000个乙酰胆碱受体，产生0．4mV电压。
3、受体　　乙酰胆碱受体由α、β、δ和ε亚单位组成，α单位有9个不同的亚型(α1～α9)，β亚单位有4个不同亚型(β1～β4)，ν、δ、ε各为一个亚单位。所有16个亚单位的基因已经克隆出来。骨胳肌中含有α、β、Y、δ和ε亚单位(α1－ν－α1-δ-β1)，成人ε亚单位替代Y亚单位。脑中乙酰胆碱受体含有其他所有的亚单位，最常见的是α4和β2。近来证实有第二类突触后乙酰胆碱受体，它们由α8和β2组成，这些受体并不直接涉及神经冲动的传导。高浓度乙酰胆碱使之激活，使离子通道开放，选择性地使Ca2+进入细胞内，Ca2+激活蛋白激酶C，继而使第一类乙酰胆碱受体蛋白磷酸化，使其脱敏感，这是一种保护机制，防止肌肉过度兴奋。
　　运动神经末梢上存在有乙酰胆碱受体，这类受体含有α3，亚单位，起正反馈作用，这些受体兴奋时，使乙酰胆碱囊泡成为可释放型囊泡，从而加速乙酰胆碱的释放。运动神经末梢还有易化型M1受体和抑制型M2受体。还有抑制型腺苷A1受体和易化型腺苷A2受体，易化型腺苷A2受体的功能在于清除和乙酰胆碱同时释放的ATP或肌肉收缩释放的ATP。作用于抑制型腺苷A1受体将抑制乙酰胆碱的释放。运动神经末梢释放降钙素基因相关肽(CGRP)可以通过cAMP调节机制使突触后乙酰胆碱受体磷酸化和脱敏感，CGRP的慢性作用能使使突触后乙酰胆碱受体数目上调。
　　近年来对于使乙酰胆碱受体在突触后膜的嵴部丛状排列的机制了解更加深入，神经冲动和神经营养因子调控着乙酰胆碱受体集中在运动神经终板，一些蛋白和神经肽(agrin，rapsyn，luminin，dystroglycan，adhalin，utrophin， sytrophin， spectrin) 涉及乙酰胆碱受体集中在神经肌肉结合部，并固定于细胞骨架上。出生以前每个肌细胞和几个神经接触，形成几个神经肌肉结合部。生后大约两周仅一个运动神经末梢滞留于一个肌细胞上，形成单个运动神经终板。运动神经通过释放特定信使蛋白、突触的特异转录及活动依赖性抑制等三种机制调节乙酰胆碱受体选择性地在突触部位合成并成丛状排列。随着年龄的增长，神经肌肉结合部乙酰胆碱受体逐渐减少，出现空泡样结构，神经肌肉结合部外受体明显增加。制动能加速这种退行性的改变。现在已经确定引起突触外受体数目增加的转录因子是myoD、myogenin和myf4。高龄、制动、失去神经支配和败血症都将改变乙酰胆碱受体的数量和质量。给予琥珀胆碱后血清钾水平的增加直接与乙酰胆碱受体增加相关。
二、理想的肌松药
　　1、理想肌松药的条件非去极化、起效迅速、作用可靠、个体变异小、作用可逆转、恢复迅速、无心血管作用、不通过胎盘、无蓄积、无组胺释放、代谢产物无活性。现在使用的苄异喹啉类肌松药多原型经肾脏排除，但能引起组胺释放，其肌松作用有时难于拮抗。氨基甾类肌松药肌松作用可靠，无组胺释放，多无心血管作用，但其代谢和排除明显依赖于肝肾功能。
　　2、新的肌松药　琥珀胆碱虽然起效最快，作用时间短，但属去极化肌松药，具有较多缺点，有的甚至能够引起严重的不良反应。目前临床使用的肌松药虽属非去极化肌松药，但起效时间都较慢，作用时间除米库氯铵外，亦嫌过长。因此，始终在积极地研制新的理想的肌松药。
1989年欧家农制药有限公司研制出了起效最快的非去极化肌松药罗库溴铵。罗库溴铵属氨基甾类肌松药，分子结构与维库溴铵相似，ED95为0．3mg／kg，插管剂量0．6～1．0mg／kg，起效时间50-90s，临床作用时间45-60min，维持剂量0．1～0．15mg／kg，稳态分布容积235～320ml／kg，清除率2．4～3．0ml?;kg-1?;min-1，消除半衰期100～170min。25％罗库溴铵与白蛋白结合。罗库溴铵主要经肝脏代谢(主要代谢产物是17羟罗库溴铵)，胆道排除。部分原型经胆道排除，仅9％罗库溴铵原型经肾脏排除。临床剂量的罗库溴铵不引起组胺释放，对心率和血压无明显影响。
罗库溴铵虽然起效时间短，但作用时间仍嫌过长，难于替代琥珀胆碱，用于困难插管病人。随后欧家农制药有限公司研制出了氨基甾类非去极化肌松药蜡哌溴铵(rapacurorlium)。蜡哌溴铵ED95为0．75mg/kg，插管剂量为1．5mg／kg，其起效时间80～90s，作用时间10min。蜡哌溴铵的起效时间和作用时间都与琥珀胆碱极为相似，在紧急插管和困难插管时应用。但是，蜡哌溴铵在临床麻醉中应用后不久，就报道了给予蜡哌溴铵后出现严重支气管痉挛的21个病例，并引起了其中8例死亡。欧家农制药有限公司在2001年3月19日正式决定将蜡哌溴铵撤除美国的市场。
三、肌松药的中枢神经系统作用
　　肌松药直接注入中枢神经系统能够引起显著的神经毒性，包括植物神经功能紊乱、抽搐或神经细胞死亡。
　　小鼠鞘内注射泮库溴铵、维库溴铵和阿曲库铵引起剂量依赖的中枢神经系统兴奋，即抽搐，这三种药物鞘内注射引起抽搐的平均剂量显著小于静脉给予引起肌肉麻痹的剂量(2×ED95)。Chiodindi等人报道苄异喹啉类肌松药对中枢神经系统产生与氨基甾类肌松药不同的影响，阿曲库铵和代谢产物四氢罂粟碱能够增强中枢兴奋性传递，可能影响动作电位在神经轴的传播，从而改变许多神经递质的释放，同时它们能够阻断抑制性传导机制。阿曲库铵和代谢产物四氢罂粟碱对中枢神经原烟碱样受体α4β2和α3β4受体亚型的作用是双重的，在毫摩尔(mmol)范围是拮抗作用，在钠摩尔(nmol)范围是协同作用，在临床条件下脑脊液中能够测定到钠摩尔水平的阿曲库铵和它的代谢产物。氨基甾类肌松药不产生上述作用。
　　几乎所有的肌松药静脉注射后都能够通过血脑屏障进入脑脊液，静脉注射右旋筒箭毒碱0．2mg／kg 5min后脑脊液中出现该种药物，30min后脑脊液中测到它的浓度为2.5μg／ml。在脑血管瘤手术和ICU接受阿曲库铵病人的脑脊液中都测定到阿曲库铵和它的代谢产物四氢罂粟碱。ICU中长期给予维库溴铵病人的脑脊液中同样测定到维库溴铵的代谢产物3-羟维库溴铵。临床上曾报道了两例病人意外地将加拉碘铵40mg和15mg分别注入蛛网膜下腔引起抽搐。箭毒也有类似的报道。肌松药对中枢神经系统的影响，特别是术后早期更容易显现。
四、拮抗神经肌肉传导阻滞
　　l、TOF≥0．9
　　30年前A1i等人证实TOF小于0．6将伴随有肌肉无力，一旦大于0．7时，就能够睁眼、抬头并具有适当的呼吸能力，从而确定了无残留肌松作用的标准必须是TOF≥0．7。这个标准被沿用了30年。但是近年来的临床观察证实TOF为0．7时仍有残留肌松作用。同时还观察到肌松药对颈动脉体可能具有一定的抑制作用，只有TOF≥0．9时，对缺氧的通气反应才能够完全恢复正常。
　　2、早期拮抗的危险性
　　给予非去极化肌松药后5min或T1达10％或TOF出现1个反应时使用胆碱酯酶抑制剂，不仅不能够拮抗肌松药的作用，而且能够使泮库溴铵、阿曲库铵以及维库溴铵的作用时间延长。因此，应该在TOF出现三个以上反应、TOF为0．7或T1大于25％时给予拮抗药，才能够有效拮抗残留肌松作用。
　　3、新型拮抗剂
　　如上所述，在神经肌肉传导深度阻滞时，使用胆碱酯酶抑制剂并不能够有效拮抗肌松作用，反而会延长某些肌松药的肌松作用。胆碱酯酶抑制剂的另一个缺点是对胆碱酯酶的抑制作用过长，多在60min以上。另外，给予胆碱酯酶抑制剂后乙酰胆碱浓度增加对毒蕈碱样受体的兴奋作用可能产生严重的不良影响，这就是为什么临床麻醉中给予胆碱酯酶抑制剂拮抗残留肌松作用时，必须同时使用毒蕈碱样受体阻断剂。
　　最近欧家农制药有限公司研制出了一种全新的肌松药拮抗药，它是环糊精(cyclodextrin)的衍生物，为晶状结构复合物，现定名Org25969。这种新型肌松药的拮抗药并不作用于胆碱酯酶，对毒蕈碱样受体和烟碱样受体无作用，能够直接和氨基甾类肌松药以l：1比例形成化学螯合，使得肌松药分子离开乙酰胆碱受体，从而迅速逆转深度神经肌肉传导阻滞作用，不引起血流动力学的显著改变。0rg25969的高水溶性使得其制剂静脉注射时能够很好被耐受。给予荷兰猪不同肌松药后静脉注射Org259691mg/kg神经肌肉传导恢复情况见表。可以看出Org25969能够有效地逆转氨基甾类肌松药的神经肌肉传导阻滞作用，但对苄异喹啉类肌松药和去极化肌松药无效。现在Org25969已完成临床前的研究，我们期待着一类安全有效的神经肌肉传导阻滞拮抗药问世，使得肌松药的临床应用更加广泛和安全。

xyz-cn99 · 发表于 2009-8-1 18:32:16

　　转载请标明文献作者和单位

小麻将123 · 发表于 2017-8-18 19:20:01

挺好的新手的我可以试试总结经验好文章。

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