Nature：氯.胺.酮抗抑郁的“幕后英雄”

静默

一项新研究表明，我们距一种新型抗抑郁药仅一步之遥；这种药能够提供氯.胺.酮的快速抗抑郁作用，却没有其潜在危害。

研究人员发现，氯.胺.酮通过其代谢产物快速改善抑郁，而非通过其自身。这一代谢产物可显著逆转小鼠的抑郁样行为，而不诱发任何氯.胺.酮相关的麻醉、分离性或成瘾副作用。

“这一发现改变了我们对快速抗抑郁机制的理解，使得开发更强大及安全的治疗手段成为可能。”美国国家精神卫生研究所（NIMH）的Carlos Zarate博士称。

该研究由美国马里兰大学医学院的Panos Zanos博士领导，研究5月4日在线发表于《Nature》。无副作用长期以来，人们一直认为氯.胺.酮是通过直接抑制NMDAR发挥抗抑郁作用的。然而在临床试验中，选择性NMDAR抑制剂却并未表现出与氯.胺.酮相似的稳健、快速、持久的抗抑郁活性。在这一背景下，本项研究采用逆向工程技术探讨了NMDAR阻断的精确抗抑郁活性。

针对抑郁小鼠模型，研究人员对氯.胺.酮分子形式及其两种代谢产物进行了逐一探究，以确定究竟是谁导致了氯.胺.酮积极或消极的药理效应。

此前研究已证实，雌性小鼠对氯.胺.酮产生应答时的剂量比雄性小鼠低得多；这种以性别为基础的治疗应答差异并不能用大脑中的氯.胺.酮水平来解释。研究人员发现，氯.胺.酮的关键代谢产物，(2S,6S;2R,6R)-去甲基氯.胺.酮（HNK）在雌性小鼠大脑中的水平比雄性小鼠高3倍，“表明(2S,6S;2R,6R)-NHK在氯.胺.酮的抗抑郁疗效中起主导作用。”

为了证实这一发现，研究团队采取化学手段阻断氯.胺.酮的代谢，以阻止该关键代谢产物的形成。研究者发现，化学阻止后的氯.胺.酮未产生任何抗抑郁作用，这一结果明确证实，关键代谢产物介导了氯.胺.酮的抗抑郁活性。

研究重点在于，关键代谢产物有两种形式，研究人员最终把注意力集中于其中之一——(2R,6R)-NHK上，将其作为负责提供氯.胺.酮抗抑郁作用的关键角色。研究人员还发现，与氯.胺.酮相似，单剂量(2R,6R)-HNK在治疗小鼠身上的抗抑郁作用可维持至少3天。

进一步研究发现，(2R,6R)-HNK可激活另一种类型的谷氨酸受体AMPA；当抑郁小鼠的AMPA被阻断时，(2R,6R)-HNK的抗抑郁作用也被中和。更重要的是，小鼠模型显示，这一特异代谢产物(2R,6R)-HNK并不会引起通常的运动及协调功能改变，而这些正是氯.胺.酮的常见副作用。即使给予高剂量，小鼠也未显示出任何常见于氯.胺.酮的感觉处理方面变化。

在另一项允许小鼠自我投药（self-administer medication）的试验中，研究者发现小鼠会自我给予氯.胺.酮，却未发生于(2R,6R)-HNK，说明这种可产生抗抑郁效果的代谢产物无成瘾性。

“因此，氯.胺.酮的这一代谢产物可激动AMPA，从而提供了抗抑郁效果，并且无氯.胺.酮的副作用，因为它对NMDA无任何作用，而氯.胺.酮的副作用主要是通过NMDA抑制介导的。”Zarate博士称。专家述评：“重大突破”“氯.胺.酮的抗抑郁效果并非通过其针对NMDAR的活性介导，这是相关领域的一大发现，”加利福尼亚大学的Roberto Malinow博士在一篇相关评论中表示，“Zanos等证明，HNK不会引起氯.胺.酮相关的认知及运动方面的副作用；因此，该研究是一重大突破。”

NIMH研究者计划明年启动人类试验，在人类身上验证这一结论。目前为止，多家制药公司已对该研究产生极大的兴趣，因为其中蕴含着新型药物研发的巨大潜力。Zarate博士称，“我接到了许多电话。”

“目前我们已经知道，氯.胺.酮在小鼠体内发挥的抗抑郁作用是通过一种代谢产物而非氯.胺.酮本身所介导，下一步就要证实，这一结论是否也适用于人类，以及它是否可改进人类患者的治疗。”美国马里兰大学医学院的Todd Gould博士在通讯中称。

信源：Pam Harrison. 'Major' Ketamine Discovery May Lead to New Antidepressants. Medscape Medical News；文献索引：Panos Zanos, et al. NMDAR inhibition-independent antidepressant actions of ketamine metabolites. Nature. Published online May 4, 2016.

（医脉通精神科授权转载）