咪达唑仑很常用，矛盾反应需关注！

静默 · 发表于 2016-6-9 21:49:59

咪达唑仑的矛盾反应

【摘  要】背景　咪达唑仑作为一种苯二氮卓类镇静药物已广泛应用于临床。然而，咪达唑仑引起的矛盾反应却没有得到临床医生的足够重视。目的　提高对咪达唑仑引起的矛盾反应的认识，从而不断提升咪达唑仑镇静的质量。内容　介绍咪达唑仑矛盾反应的概念、发生机制，并且分析了各种相关因素以及干预措施的利弊情况。趋向　矛盾反应的发生机制仍不明确。随着对矛盾反应发生机制的进一步研究，将能够有更好的方法应对矛盾反应的发生。

咪达唑仑为苯二氮卓类药物，具有抗焦虑、镇静、催眠、中枢性肌肉松弛及顺行性遗忘作用。与传统苯二氮卓类药物相比，由于其具有水溶性以及消除半衰期短、起效迅速的特点，在临床麻醉及各种镇静操作中应用广泛。大多数患者使用咪达唑仑后可平稳达到镇静状态，但部分患者会表现出与镇静作用截然相反的行为，这种现象被称为矛盾反应（paradoxicalreaction）[1,2,3]。虽然咪达唑仑的药理作用、临床应用已为临床麻醉医生熟知，但其引起的矛盾反应却很少得到人们的认识和重视。因此，本文将综述矛盾反应的概念及发生率、发生机制、相关因素和干预措施。

1. 矛盾反应的概念及其发生率
1.1矛盾反应概念  常用以描述部分患者接受咪达唑仑后所产生的一种不良反应，但事实上，除咪达唑仑以外，临床上其他苯二氮卓类药物也会产生这种不良反应[4]。据美国FDA报道，部分患者使用苯二氮卓类药物后会出现躁动、不自主运动、多动、好斗等行为[5]。但患者发生这种不良反应时，其表现不一，总的来说可概括为两方面：①行为方面的表现：如烦躁不安，大哭且难以安抚，甚至是具攻击性的行为、自残倾向等；②精神心理方面的表现：包括恐惧、沮丧、愤怒、产生幻觉、定向力障碍等[6]。这些表现与此类药物预期的镇静催眠作用截然相反，所以被称为矛盾反应。矛盾反应并非新话题。早在1960年，Ingram等[7]即首先报道了患者使用利眠宁（chlordiazepoxide）后出现矛盾反应。Hall等[8]认为矛盾反应具有罕见、无法预测其发生以及异质性等特点，并将其表现概括为三种类型：抑郁、行为障碍和敌意[8]。当然，在判别患者是否真正发生苯二氮卓类药物矛盾反应的时候必须排除其他药物作用的干扰因素，以及其他一些混杂因素，如患者是否处于缺氧、低血压状态，既往有无精神病史、是否已经存在行为障碍等[9]。此外值得一提的是，Golparvar等[6]注意到在一些静脉注射咪达唑仑作为术前用药的小儿，静脉注射5分钟内，起先表现为短暂而明显的镇静状态，而后会突然大哭，并处于极度惊恐状态且伴有定向力障碍。这种现象与笔者在日常临床麻醉工作中观察到的情况十分相似，但现在还不能肯定这种反应是否与上文提及的咪达唑仑矛盾反应为同一种反应，这有待进一步研究证明。

1.2发生率  咪达唑仑矛盾反应发生率1~15%，临床报道不一。这可能与研究设计的差异，剂量和给药途径不同，用药目的不同，对矛盾反应症状表述的区别，研究人群年龄的差异，监护条件的差异以及选择性偏倚等有关[6]。一般而言，多数文献提示苯二氮卓类药物矛盾反应的发生率低于1%[4,5,10]。

2. 矛盾反应的发生机制
咪达唑仑引起矛盾反应的机制目前尚未完全阐明。苯二氮卓类药物主要通过激动脑内上行网状系统的g-氨基丁酸A型-苯二氮卓（gamma-aminobutyric acid typeA-benzodiazepine，GABAA-BZ）受体而产生药理效应。其他作用于该受体的麻醉药如巴比妥类药物、吸入麻醉药物以及依托咪酯也会发生类似的矛盾反应现象[11]，猜测矛盾反应的发生可能与g-氨基丁酸A型-苯二氮卓受体有关。也有报道提示矛盾反应与中枢性胆碱能作用有关[12]。上世纪七十年代，毒扁豆碱被推荐用于拮抗矛盾反应，这一理论得以流行。但是毒扁豆碱拮抗矛盾反应并不完全，因此受到怀疑[11]。另外，也有认为矛盾反应与5-羟色胺的失衡有关[13]。总之，矛盾反应发生机制理论很多，但其明确机制仍有待进一步研究。

3. 矛盾反应的相关因素
3.1咪达唑仑用量  Roelofse等[14]研究发现，咪达唑仑的矛盾反应与其使用剂量密切相关。刘存明等[15]的研究也得出同样的结论。但也有研究[2]认为矛盾反应的发生与咪达唑仑的使用剂量无关。

3.2年龄因素  年龄可能与矛盾反应的发生密切相关。使用苯二氮卓类药物后，小儿和老人更容易发生矛盾反应[2,4,5,6,16]。

3.3性格及精神因素  较多文献[2,5,6]认为具有冲动易怒性格的人或曾有过暴力行为的人，以及患有精神疾患的患者是发生矛盾反应的高危人群。

3.4遗传易感性  Short等[17]报道了一对同卵双生的双胞胎发生矛盾反应的病例，提示矛盾反应的发生可能具遗传易感性。此外，一些文献[4,5,6]也提及矛盾反应的发生可能跟遗传背景相关。

3.5酗酒  有文献[4]指出酒精不仅能减少g-氨基丁酸的合成，而且能降低其作用，最终导致脑部神经调控机制的改变。所以长期酗酒的人容易发生矛盾反应。

4. 矛盾反应的干预措施
咪达唑仑引起的矛盾反应不仅会引起患者自身不适，还可能给患者和医护人员带来身体上的伤害。此外，在没有干预措施的情况下，矛盾反应的症状持续可长达4小时，且很难自动消除[6,16]。所以，当患者用药后出现矛盾反应时麻醉医生应积极干预。以往麻醉医生通常会加大咪达唑仑剂量以减轻矛盾反应，但研究提示这种做法不仅无效，还会导致患者苏醒时间延长[18]。患者发生矛盾反应时，除采取必要的支持手段保证呼吸循环稳定外，还可使用以下药物干预治疗。

4.1毒扁豆碱  是第一个用于解救矛盾反应的药物。毒扁豆碱是一种易于透过血脑屏障的可逆性胆碱酯酶抑制剂。在中枢神经系统，毒扁豆碱能增强胆碱能作用并进而解除抗胆碱能药物的神经毒性。由于其恶心呕吐、上腹部疼痛、瞳孔缩小、心动过缓、流涎、呼吸困难等副作用，且作用不稳，现已不推荐使用[4]。

4.2氟马西尼  合成于1979年，氟马西尼是苯二氮卓类受体拮抗剂，因为特殊的构效关系，可竞争性阻断苯二氮卓类药物与GABA受体结合的部位，是目前FDA唯一批准用于临床拮抗苯二氮卓类作用的药物[18,19]。有多篇文献认为该药也可用来解救咪达唑仑的矛盾反应[1,5,9,10]。氟马西尼静脉注射后起效迅速（约1~3分钟），但维持时间较短（约2~3小时）。成人静脉注射0.3~0.5mg氟马西尼可成功解除矛盾反应，同时维持咪达唑仑的镇静和遗忘作用。一岁以上小儿推荐剂量为首剂0.01mg/kg（极量0.2mg），大于15秒缓慢静脉推注。如效果不佳可再次推注同样剂量，但总剂量不应超过0.05mg/kg或1.0mg[4]。氟马西尼主要副作用包括对心血管系统的影响以及可能诱发癫痫发作。有研究[20]认为，氟马西尼静脉滴注后心率、血压、肺动脉压一过性升高，左室射血分数、心率血压乘积明显升高。此系交感神经活动增强或咪达唑仑的心血管抑制作用被拮抗所致，最终导致心肌氧耗增加，因此氟马西尼不推荐用于冠脉病变患者。此外，长期使用苯二氮卓类药物或使用过量三环类抗抑郁药的患者，氟马西尼可能诱发癫痫发作[21]。

4.3氟哌啶醇  氟哌啶醇为丁酰苯类抗精神病药物，主要通过中枢性多巴胺受体产生镇静作用。Lubna等[22]报道，一例冠脉病变患者发生矛盾反应后，考虑到氟马西尼可能导致患者心肌缺血加重，选择氟哌啶醇成功拮抗矛盾反应。其主要副作用是可引起锥体外系症状。

4.4其他  Golparvar等[6]报道小儿静脉注射小剂量（0.5mg/kg）氯.胺.酮能有效解除静脉注射咪达唑仑引起的矛盾反应。此外，也有认为[16,18]阿片类药物可有效干预咪达唑仑矛盾反应。

虽然咪达唑仑引起的矛盾反应并不常见，但其对患者及家属、医务人员带来的困扰显而易见。因此，使用咪达唑仑后须加强监测患者的反应，发生矛盾反应时应积极使用药物干预。希望随着对矛盾反应发生机制的进一步研究，能够有更好的方法应对矛盾反应的发生。（参考文献略。原文见《国际麻醉学与复苏杂志》, 2013, 34(11):1013-1015。）

作者：胡洁  张马忠
上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心麻醉科

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